化学药品注册分类及申报资料要求.docx

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化学药品注册分类及申报资料要求

5：

化学药品的注册

5.1化学药品的注册分类

1、未在国内外上市销售的药品：

（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

（5）新的复方制剂；

（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

（1）己在国外上市销售的制剂及其原料药，和／或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂，和／或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；

（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

5.2化学药品注册申报资料表及说明

（一）化学药品申报资料项目表

资料

分类

资料

项目

注册分类及资料项目要求

综述资料

药学研究资料

药理毒理研究资料

*16

*18

—

*16

*18

—

*16

*18

—

*16

*18

—

*19

*13

—

*20

—

临床试验资料

△

注：

1、“＋”：

指必须报送的资料和／或试验资料。

2、“±”：

指可以用文献资料代替试验资料。

3、“－”：

指可以无需提供的资料。

4、“*”：

按照说明的要求报送资料，如*8，指见说明之第8条。

5、“△”：

按照本附件“五、临床试验要求”中第4条执行。

6、文献资料为所申请药物的各项药理毒理（包括药效学、作用机制、一般药理学、毒理学、药代动力学等）研究的文献资料和／或其文献综述资料。

（二）说明

1、注册分类l～5的品种为新药，注册分类6的品种为已有国家标准的药品。

对于注册分类1．6、3．4的新适应症是指已在国内上市销售的制剂增加与原适应症的药物作用机理不同的适应症。

2、申请注册新药，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目l～30（资料项目6除外）；临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料l～6、资料项目12和14、临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。

对于注册分类l的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送要求的全部资料。

同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。

3、申请注册已有国家标准的药品，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目l～16和28～30。

需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。

4、申请注册已有国家标准的药品，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。

无法按照国家标准与己上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和／或修订。

5、单独申请药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入2号申报资料（证明性文件）和13号申报资料（原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书）中。

使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。

使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。

药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

6、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，应当由具备相应剂型生产范围的药品生产企业申报。

7、对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。

8、对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；

对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：

（1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；

（2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；

（3）致突变试验结果为阳性的。

9、作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。

10、属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。

11、属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”，应当报送消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）等反映其立题合理性的研究资料或者相关文献资料。

在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症、以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。

12、属注册分类l中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含本说明8所述物质，可以免报资料项目23～25。

13、属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。

14、属注册分类l中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。

15、属注册分类l中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目23～25。

16、属注册分类2的新药，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。

一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和／或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和／或局部毒性试验）。

17、属注册分类3中“改变给药途径，己在境外上市销售的制剂”，应当重视制剂中的辅料对药物吸收或者局部毒性的影响，必要时提供其药代动力学试验或者相关毒理研究资料。

18、属注册分类4的新药，应当提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料，以反映改变前后的差异，必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。

如果改变己上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。

19、局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目2l，必要时应当进行局部吸收试验。

20、对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。

5.3化学药品临床试验前需要申报的资料

（一）综述资料（1～6号）

资料1、药品名称。

内容包括：

Ø通用名称

Ø汉语拼音

Ø英文名

Ø化学名

Ø化学结构式

Ø分子式

Ø分子量

Ø原料药通用名命名依据

Ø制剂名命名依据

Ø申请商品名的，应提供商标查询单或商标注册证明文件

资料2、证明性文件。

证明性文件包括：

Ø申请人机构合法登记证明文件（营业执照等），《药品生产许可证》及变更记录页，《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品质量管理规范》认证证书复印件。

Ø申请的药物或者使用的处方，工艺，用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。

Ø麻醉药品，精神药品和属于新药的放射性药品需要提供研制立项批复文件复印件。

Ø申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准

Ø申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，《药品生产许可证》，《药品生产质量管理规范》认证证书，销售发票，供货协议等的复印件。

Ø直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

——注：

（1）提供证明性文件的主要目的是证明申请人身份的合法性，具体指药品生产许可证；GMP证明；样品来源的合法性；证明样品是在GMP生产车间生产，所以提供车间的GMP证明；另外，就是申请人申报资料的真实性和合法性。

（2）所提供专利状况一定要完全，应该全部检索国内外所有的材料。

资料3、立题目的与依据。

Ø国内外有关申报品种研发，生产，上市，使用现状的综述。

Ø对申报品种创新性，可行性分析。

Ø相关文献资料。

资料4、对主要研究结果的总结及评价。

内容包括：

Ø对药学研究的总结。

Ø对药理毒理研究的总结。

Ø对临床试验的总结。

Ø从安全，有效，质量可控等方面对所申报品种进行综合评价。

资料5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。

内容包括：

Ø说明书样稿（符合相关规定）。

Ø说明书各项内容起草说明。

Ø相关最新参考文献。

Ø外文文献译文。

Ø原发厂最新版的说明书原文。

Ø原发厂外文说明书译文。

资料6、包装、标签设计样稿。

内容包括：

Ø内包装标签样稿（符合相关规定）

Ø直接接触内包装的外包装标签样稿（符合相关规定）。

Ø大包装标签样稿（符合相关规定）。

（二）药学研究资料（7～15号）

资料7、药学研究资料综述。

内容包括：

Ø原料药生产工艺的综述。

Ø制剂处方及工艺的综述。

Ø确证结构的综述。

Ø质量研究与质量标准的综述。

Ø稳定性试验的综述。

Ø容器选择依据综述。

Ø国内外文献资料综述。

资料8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

●原料药生产工艺的研究包括以下内容：

Ø详述所采用生产工艺路线的理由，说明与文献报道生产工艺路线的区别与改进情况。

Ø表述被比较的化学反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率。

Ø表述采用的化学反应路线，化学反应式（注明反应条件和收率）及工艺流程图。

（1）表述详细的操作步骤。

（2）注明投料量（包括摩尔数），收率，可能杂质或其他中间体，主药理化常数。

（3）各步反应的终点控制方法。

（4）主要中间体和成品的精制及质量控制方法并提供相应的数据或图谱。

Ø化学原料的来源，规格及标准。

Ø抗生素的菌种选育，发酵培养条件，提取工艺及收率。

Ø至少3批样品的中试工艺及数据（包括设备，生产控制参数，投料量，中间体及成品数量及得率）。

Ø三废处理草案或详细的三废处理方案。

Ø参考文献

●制剂处方及生产工艺的研究资料包括以下内容：

Ø完整处方（以1000单位计，包括原辅料名称，用量）

Ø处方分析

Ø处方依据，处方筛选与工艺过程研究

Ø详述制备工艺及工艺流程图

Ø中试工艺及中试数据

Ø参考文献

资料9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

包括以下内容：

Ø原料通用名及结构式

Ø分子式，分子量

Ø化学名（中文名，英文名）

Ø测试样品的来源，批号，精制方法，纯度及纯度测定方法

Ø对照品的来源，批号，精制方法，纯度及纯度测定方法

Ø理化性质（熔点，溶解度，比旋度等）

Ø元素分析：

测试仪器及条件，结果数据表及数据分析

Ø红外吸收光谱：

测试仪器及方法，仪器校正，数据表及解析

Ø紫外吸收光谱：

测试仪器及方法，仪器校正，数据表及解析

Ø核磁共振1H谱：

注明质子顺序编号的结构式，测试仪器及方法，数据表及解析

Ø核磁共振13C谱：

注明质子顺序编号的结构式，测试仪器及方法，数据表及解析

Ø其他元素核磁共振谱（19P，31P等）：

测试仪器及方法，数据表及解析

Ø质谱：

测试仪器及方法，数据表，离解图及解析

Ø单晶X—射线衍射：

测试仪器及方法，结果及解析

Ø粉末X—射线衍射：

测试仪器及方法，结果及解析

Ø旋光光谱：

测试仪器及方法，结果及解析

Ø圆二色谱：

测试仪器及方法，结果及解析

Ø化学基团分析：

测试方法及结果

Ø差热分析：

测试仪器及测试条件，结果及解析

Ø热重分析：

测试仪器及测试条件，结果及解析

Ø测定构型的化学方法：

分析方法及结果

Ø综合解析及结论

Ø附件：

（1）精制品或对照品的纯度测定图谱及其来源合法证明。

（2）元素分析报告。

（3）红外吸收光谱测定仪的校正图谱。

（4）紫外吸收光谱测定仪的校正图谱。

（5）核磁共振图谱。

（6）质谱图谱。

（7）X—射线衍射图谱。

（8）差示扫描量热分析图谱。

（9）热重分析图谱。

Ø参考文献

注——：

⏹原料药结构确证：

对照品来源及合法性和纯度，精制品纯度；采用的结构确证手段；有无立体异构体，结晶溶剂（或结晶水）及多晶现象；有无文献数据及图谱。

重点叙述所做分析是否能够确证本品的结构。

⏹制剂所用原料：

如仅申报制剂，则应说明所用原料的合法来源，提供质量标准，出厂检验报告和购货发票。

资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料。

●原料药质量研究工作的试验资料及文献资料包括：

Ø测试样品的来源，批号。

Ø性状（外观，色泽，晶型，嗅，味等）。

Ø溶解度：

测定方法及结果。

Ø物理常数：

测定仪器，测定方法及结果。

Ø鉴别包括：

（1）化学反应法：

反应原理，专属性研究

（2）色谱法：

专属性研究，相关图谱

（3）光谱法：

专属性研究，相关图谱

（4）其他方法：

反应原理及专属性研究

Ø检查包括：

（1）一般杂质检查

（2）酸碱度

（3）溶液的澄清度与颜色

（4）干燥失重，水分

（5）有机溶剂残留量（方法筛选，仪器，方法，专属性，检测限，耐用性，测定结果，相关图谱）

（6）有关物质（方法筛选，仪器，方法，准确度，重复性，中间精密度，专属性，定量限，线性范围，耐用性，测定结果，相关图谱）

（7）晶型

（8）粒度

（9）异构体

（10）无菌

（11）热源

（12）降压物质

（13）其他

Ø含量测定（方法筛选，仪器，方法，准确度，重复性，中间精密度，专属性，定量限，线性范围，耐用性，测定结果，相关图谱）。

Ø参考文献

●制剂质量研究工作的试验资料及文献资料包括：

Ø测试样品的来源，批号，含量。

Ø性状（外形，颜色，标记等）。

Ø鉴别包括：

（1）化学反应法：

反应原理，专属性研究

（2）色谱法：

专属性研究，相关图谱

（3）光谱法：

专属性研究，相关图谱

（4）其他方法：

反应原理及专属性研究

Ø检查包括：

（1）酸碱度

（2）含量均匀度

（3）溶液的澄清度与颜色

（4）干燥失重，水分

（5）溶出度（溶出条件的选择，测定方法的方法学研究，溶出均一性，溶出曲线及与上市样品的比较）

（6）崩解时限

（7）释放度（释放条件的选择，测定方法的方法学研究，溶出均一性，溶出曲线及与上市样品的比较）

（8）有关物质（方法筛选，仪器，方法，准确度，重复性，中间精密度，专属性，定量限，线性范围，耐用性，测定结果，相关图谱）

（9）异构体

（10）无菌

（12）热源

（13）降压物质

（14）细菌内毒素

（15）注射液不溶性微粒

（16）异常毒性

Ø含量测定（方法筛选，仪器，方法，准确度，重复性，中间精密度，专属性，定量限，线性范围，耐用性，测定结果，相关图谱）。

Ø参考文献

资料1l、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

包括以下内容：

Ø质量标准草案（按现行版中国药典格式书写）

Ø起草说明（说明项目的选定，方法选择，限度或范围的制定依据）

Ø标准品或对照品质量标准

Ø对照品或标准品资料（来源，理化常数，纯度，含量及其测定方法和数据）

Ø参考文献

资料12、样品的检验报告书。

包括以下内容：

Ø申报临床研究用的样品检验报告书原件（含实测数据及相关图谱）

Ø申报生产用的样品检验报告书原件（含实测数据及相关图谱）

注：

——

（1）临床研究前报送资料时至少提供3批样品的自检报告。

（2）完成临床研究后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。

资料13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

包括以下内容：

Ø所用原料，辅料的生产企业

Ø所用原料，辅料的质量标准复印件

Ø所用原料，辅料的检验报告复印件

资料14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

包括以下内容：

Ø考察项目及测定方法

Ø影响因素试验（含数据与图谱）

（1）样品来源，批号

（2）高温试验（10天）（60℃，40℃）

（3）高湿度试验（25℃10天）（RH90%±5%，RH75%±5%）

（4）强光照试验（4500lx±500lx10天）

Ø加速试验（含数据与图谱）

（1）样品来源，批号，具体包装

（2）试验条件：

40℃±2℃，RH75%±5%

试验时间：

0，1，2，3，6月

Ø长期试验（含数据与图谱）

（1）样品来源，批号，具体包装

（2）试验条件：

25℃±2℃，RH60%±10%

试验时间：

0，3，6，9，12，18，24，36月

Ø稳定性考核结论及建议有效期

Ø参考文献

资料15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

包括以下内容：

Ø直接接触药品的包装材料和容器的选择依据

Ø直接接触药品的包装材料和容器的质量标准复印件

（三）药理毒理研究资料（16～27号）

资料16、药理毒理研究资料综述。

包括以下内容：

Ø概况

Ø药理研究综述包括以下内容：

（1）药效作用

（2）作用机制

（3）其他药理作用

（4）药代动力学研究

（5）毒理研究综述

（6）急性毒性

（7）长期毒性

（8）特殊毒性

（9）致突变性

（10）生殖毒性

（11）致癌性

（12）药物依赖性

（13）主要参考文献原文及中文译文

资料17、主要药效学试验资料及文献资料。

包括以下内容：

Ø摘要

Ø试验目的

Ø受试药物

（1）名称

（2）提供单位

（3）编号或批号

（4）含量/效价/规格/制剂标示量

（5）溶剂

（6）配制方法

（7）受试物浓度

Ø动物

（1）来源，种属，品系，合格证

（2）体重，年龄，性别

（3）饲养条件

（4）动物总数

Ø试验方法选择及依据

Ø剂量设置（被试药物设置三种以上剂量组）

Ø试验对照

（1）空白对照

（2）模型对照

（3）已知阳性药对照及其选择依据

Ø给药方法

（1）给药途径

（2）给药体积，给药间隔，给药次数

（3）每组动物数

Ø试验主要步骤

Ø动物给药后反应

（1）定量或半定量观察指标

（2）观察时间

Ø试验结果（观察指标的实测数据，数据处理，统计方法及统计结果）

Ø试验结论

Ø有关试验中特别情况的说明

Ø参考文献

（1）未公开发表的文献资料所有者许可使用证明文件

（2）主要文献原文及中文译文

资料18、一般药理学的试验资料及文献资料。

包括以下内容：

Ø摘要

Ø试验目的

Ø受试药物

（1）名称

（2）提供单位

（3）编号或批号

（4）含量/效价/规格/制剂标示量

（5）溶剂

（6）配制方法

（7）受试物浓度

Ø动物

（1）来源，种属，品系，合格证

（2）体重，性别

（3）饲养条件

（4）动物总数

Ø试验内容

（1）精神神经系统（一般行为变化，对中枢神经系统的影响等）

（2）心血管系统（血压，心电图，心率和心律等的变化）

（3）呼吸系统（呼吸频率和幅度等的变化）

（4）其他系统（根据受试药物特点进行研究）

Ø剂量设置（被试药物设置2～3剂量组）

Ø试验对照

（1）空白对照

（2）溶媒或赋形剂对照

（3）已知阳性药对照

Ø给药方法

（1）给药途径

（2）给药体积，给药间隔，给药次数

（3）每组动物数

Ø试验主要步骤

Ø动物给药后反应

（1）观察指标

（2）观察时间

Ø试验结果（观察指标的实测数据，数据处理，统计方法及统计结果）

Ø试验结论

Ø有关试验中特别情况的说明

Ø参考文献（主要文献原文及中译文）

资料19、急性毒性试验资料及文献资料。

内容包括：

Ø摘要

Ø试验目的

Ø受试药物

（1）名称

（2）提供单位

（3）编号或批号

（4）含量/效价/规格/制剂标示量

（5）溶剂

（6）配制方法

（7）受试物浓度

Ø动物

（1）来源，种属，品系，合格证

（2）体重，性别，年龄

（3）饲养条件

（4）禁食时间

（5）每组动物总数

Ø剂量

（1）剂量设置

（2）动物接受容量

Ø给药途径（静脉注射说明推注速度）

Ø给药次数及时间间隔

Ø观察指标

（1）毒性反应

（2）动物的尸检和必要时组织病理学检查

Ø观察期

Ø结果

（1）剂量——反应数值表

（2）死亡原因分析或毒性反应分析

（3）LD50值及统计方法/最大耐受计量/最大给药剂量/近似致死剂量

Ø结论

Ø有关试验中特别情况的说明

Ø参考文献（主要文献原文及中译文）

资料20、长期毒性试验资料及文献资料。

内容包括：

Ø摘要

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