布洛芬注射液临床试验专项方案V版终稿Word文档下载推荐.docx

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联络地址

海口国家高新区药谷工业园二期内

电话

传真

CRO

王金苓

北京市朝阳区东四环中路82号金长安大厦A1501

统计分析单位

名称

统计责任人

庞丽

北京市朝阳区东四环中路82号

方案签字页

1、申办者

我将依据《药品临床试验质量管理规范》要求，负责提议、申请、组织、资助和监查本项临床试验，尤其对临床试验中发生和试验相关损害或死亡受试者提供诊疗经济赔偿，向研究者提供法律上和经济上担保，同意遵从本方案要求开展临床试验。

项目责任人（署名）___________日期：

年月日

2、统计单位

责任人（署名）___________日期：

3、协议研究组织（CRO）：

我将依据中国GCP要求，认真推行CRO职责。

根据我企业制订标准操作规程（SOP），对本项临床试验进行质量控制和质量确保。

同意根据本方案设计及要求开展此项临床研究。

研究者申明

我已阅读过此方案，研究将依据赫尔辛基宣言和中国GCP要求道德、伦理和科学标准进行。

我同意根据本方案设计及要求开展此项临床研究。

我将负责做出和临床试验相关医疗决定，确保受试者在试验期间出现AE时立即得到诊疗。

我知道正确汇报SAE程序和要求，我将依据要求统计和汇报这些事件。

我确保将数据正确、完整、立即、正当地载入CRF。

我将接收申办者派遣监查员或稽查员监查或稽查及药品监督管理部门稽查和视察，确保临床试验质量。

关键研究者（署名）：

日期：

年月日

方案摘要

研究题目

评价布洛芬注射液诊疗术后中、重度疼痛有效性和安全性随机、双盲、抚慰剂平行对照多中心临床研究

试验批件号

方案号

研究人群

腹部或骨科术后中、重度疼痛患者

试验目标

评价布洛芬注射液辅助诊疗腹部或骨科术后中、重度疼痛有效性和安全性。

试验设计

随机、双盲、抚慰剂对照、多中心临床试验。

样本量

依据相关法规，确定每组各91例，1:

1:

1分配（试验药400mg组91例，试验药800mg组91例，抚慰剂对照组91例），考虑20%脱落率，各组样本量为120例，3组累计360例。

研究分组

试验组：

①布洛芬注射液400mg（400mg，4ml/支）

②布洛芬注射液800mg（400mg，4ml/支）

对照组：

布洛芬注射液模拟剂

用药方法

布洛芬注射液400mg组：

手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200ml0.9%氯化钠注射液中，滴注30min。

以后，每6小时使用一次，直至48h。

（使用前需稀释，最终使用浓度不应超出4mg/ml，滴注时间不少于30min）。

布洛芬注射液800mg组：

手术结束前30min开始首次静脉滴注，试验用注射液2支8ml加入200mll0.9%氯化钠注射液中，滴注30min。

抚慰剂组：

基础诊疗：

全部受试者均为术中全身麻醉患者（麻醉方法及用药需统一），术后受试者均采取自控静脉镇痛泵（PCA）诊疗，泵中药品为阿片类药品吗啡，背景量为0.5mg/小时，患者依据疼痛情况，按压一次1mg,锁定时间5分钟。

维持诊疗最少24h，24h后可遵医嘱停止使用吗啡镇痛泵。

纳入标准

1.择期开腹手术（胆囊、肠道或下腹部通常手术）或骨科（膝关节、髋关节、肩关节置换或重建，和下肢（胫腓骨、股骨）骨折等术后预期需要进行24h以上自控静脉镇痛泵诊疗（中、重度疼痛）患者；

2.全身麻醉；

3.ASA麻醉分级Ⅰ～Ⅱ级；

18kg/㎡＜BMI＜30kg/㎡；

4.≥18岁,＜75周岁住院患者，男女不限；

5.自愿参与临床试验并签署知情同意书。

排除标准

1.术前4周内有头部外伤、颅内手术或脑卒中病史患者，或合并中枢神经系统器质性病变及意识障碍者；

2.需进行胃部手术及腰椎手术患者；

3.术后需进入外科重症监护室（SICU）患者；

4.高出血风险患者，包含先天性出血疾病（如血友病）患者、血小板降低（血小板计数低于30×

109/L）或血小板功效异常患者、凝血功效障碍者（PT/APTT/TT高于正常值上限）；

5.含有显著临床意义贫血患者（Hb＜90g/L）、含有哮喘和心力衰竭病史患者、和接收过器官移植手术患者；

6.未控制2级及以上高血压（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）或长久服用ACEI、ARB和利尿剂等抗高血压者；

7.术前6周内有消化道溃疡或消化道出血史且需要进行诊疗患者；

8.合并严重心脑血管疾病、肝（ALT或AST＞1.5倍正常值上限）、肾（BUN＞1.5倍正常值上限，Cr＞正常值上限）功效异常、内分泌系统等严重原发性疾病者，精神病患者；

9.手术前6h内使用过对乙酰氨基酚，或12h内使用过非甾体抗炎药（NSAIDs）患者；

10.手术前24h内使用过其它镇痛药、肌松药或镇静药患者；

11.正在使用华法林、氯吡格雷等长久抗凝或抗血小板者；

12.正在服用甲氨蝶呤等跟试验药有相互作用而增加毒性者；

13.对布洛芬或精氨酸过敏患者和服用阿司匹林、COX-2抑制剂和其它NSAIDs后出现过哮喘，荨麻疹或变态反应患者；

14.妊娠或哺乳期妇女；

15.入组前存在对麻醉药品依靠或对阿片类药品耐受患者；

16.术前3月内参与其它临床研究患者；

17.研究者认为不适合参与其它情况患者。

疗程

48h

疗效指标

关键疗效指标：

术后24h内吗啡总用量

次要疗效指标：

1.静息、运动状态下疼痛强度（PI）（清醒后30min、1h、3h、6h、9h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h患者疼痛强度）

2.静息、运动状态下，疼痛强度-时间曲线下面积（AUC）（1-24h，6-24h，12-24h）；

3.PCA按压总次数和有效按压次数：

术后二十四小时内PCA按压总次数和有效按压次数。

4.诊疗失败率（定义为在手术结束后24h内使用其它非吗啡药品镇痛比率）。

5.患者对研究药品评价：

统计用药48小时后患者对研究药品评价。

安全性指标

两种诊疗药品诊疗前后体格检验和生命指征改变（心率、血氧饱和度、呼吸、体温和血压）、试验室检验指标改变，两组不良事件（包含瘙痒、呕吐、恶心、呼吸抑制、头昏、排尿困难等）发生率比较。

统计分析

统计分析将采取SAS9.1统计分析软件进行计算。

全部统计检验均采取双侧检验，P≤0.05将被认为所检验差异有统计意义。

不一样诊疗组各次就诊计量资料将采取均数±

标准差进行统计描述。

和基线期值进行比较，采取配对t检验比较组内前后差异。

两组诊疗前后改变采取方差分析/Wilcoxon秩和检验进行比较。

不一样诊疗组各次就诊计数资料采取频数（组成比）进行统计描述。

两组诊疗前后改变采取卡方检验／Fisher确切概率法。

试验进度

开启试验后10个月

研究步骤表

阶段

项目

筛选期

基线期

诊疗期

随访

访视时间

-14~-0天

0天

用药

二十四小时内

24-48小时内

停药后二十四小时内

采集基础情况

签署知情同意书

×

确定入选∕排除标准

填写通常资料

病史

合并用药

生命体征

体格检验（含神经内科）

安全性观察

血常规3

尿常规

肝功效5

肾功效5

凝血功效检验4

心电图

妊娠检验

不良事件

有效性观察

统计吗啡类药品使用量

VAS疼痛评分1

PCA按压总次数和有效按压次数

镇痛药品使用比率

患者对研究药品评价

其它工作

随机分组

使用试验药品

统计药品发放及收回数量

收回剩下试验药品

临床试验总结

备注：

1．患者用药第一天（二十四小时内）于用药后0、30min、1小时、3小时、6小时、9小时、12小时、18小时、二十四小时评价VAS疼痛评分；

患者用药第24-48小时内每6h评价一次静息和运动时VAS评分并统计；

2．停药后二十四小时内随访安全性；

3．血常规检验包含：

红细胞计数，白细胞计数，中性粒细胞百分比，血红蛋白，血小板计数；

4．凝血功效检验包含：

PT、APTT。

5．肝肾功效检验包含：

ALT、AST、TBIL、ALP、GGT、BUN、Cr

缩略语

ALT

谷丙转氨酶

AST

谷草转氨酶

GGT

谷氨酰转肽酶

TBIL

总胆红素

ALP

碱性磷酸酶

BUN

尿素氮

Cr

肌酐

WBC

白细胞

LY

淋巴细胞

NEU

中性粒细胞

RBC

红细胞

HGB

血红蛋白

PLT

血小板

LEU

尿白细胞

ERY

尿红细胞

PRO

尿蛋白

ECG

PT

凝血酶原时间

APTT

活化部分凝血活酶时间

PI

疼痛强度

AUC

疼痛强度-时间曲线下面积

PCA

自控静脉镇痛泵

GCP

药品临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice）

CRF

病例汇报表（CaseReportForm）

AE

不良事件（Adverseevent）

SAE

严重不良事件（SeriousAdverseEvent）

PPS

符合方案集（PerProtocolSet）

SS

安全性分析数据集（SafetyAnalysisSet）

FAS

全分析集（FullAnalysisSet）

GLM

通常线性模型（GeneralLinearModel）

LCLM

置信区间下限

Mean±

STD

均数±

标准差

Median

中位数

Min－Max

最小值－最大值

N（Missing）

总计（缺失）

UCLM

置信区间上限

SAP

统计分析计划书（StatisticalAnalysisPlan）

SAR

统计分析汇报（StatisticalAnalysisReport）

第一部分：

研究设计和实施

1.研究背景

1.1.立题依据

疼痛是世界性难题，也是很多疾病一个常见症状，是身体和内脏受到损害警报信号。

猛烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，还会引发血压降低，呼吸衰竭，甚至造成休克而危及生命。

研究和市场（RM）企业一份最新汇报提到，到世界镇痛药市场规模将靠近翻倍，从380亿美元增加到750亿美元。

因为疼痛常和自主神经活动、心理和情绪反应交织在一起，有极大变异性，所以较其它感觉更难研究。

镇痛药关键指作用于中枢神经系统内不一样类型阿片类受体阿片样镇痛药，大多数镇痛药属于阿片类生物碱，如吗啡及可待因等，也有部分是人工合成品，如哌替啶、美沙酮、喷她佐辛等，它们在镇痛剂量时可选择性减轻或缓解疼痛感觉，但并不影响意识、触觉、听觉等，同时因疼痛引发精神担心、烦躁不安等不愉快情绪也可得到缓解，这就有利于耐受疼痛。

现现在市场上大多数强效镇痛药全部属于“麻醉性镇痛药”，根据国家《麻醉药品管理条例》要求，这些强效镇痛药连续应用可致依靠性（成瘾性），故亦称为成瘾性镇痛药，属于须严格管理药品之一。

布洛芬是经典非甾体类解热镇痛药（NSAIDs）。

和其它NSAIDs一样，布洛芬作用机理现在还不完全清楚，关键可能和对环氧酶抑制而降低前列腺素合成，由此减轻因前列腺素引发组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉敏感性相关。

它经过下丘脑体温调整中心而起解热作用。

布洛芬1969年首次上市后，因疗效显著，不良反应少，快速在世界上广泛应用，市场不停扩大，20世纪80年代后期，欧美很多国家将其转为非处方药，使其销售增加加速，现已成为全球最畅销OTC药品之一。

中国现有布洛芬口服剂型上市。

为给临床提供更安全有效诊疗药品，我们立项开发了布洛芬注射液，可替换其它不良反应较多镇痛药品。

1.2.药效学

1.2.1布洛芬注射液对热板法小鼠镇痛作用

取昆明种雌性小鼠50只，随机分成5组，每组10只，分为模型组（0.9%氯化钠注射液）；

精氨酸助溶剂组；

低剂量布洛芬注射液组（12.5mg/kg）；

高剂量布洛芬注射液组（25mg/kg）；

阳性对照组（安乃近注射液，25mg/kg）。

将小鼠放置在恒温水浴热板（55±

0.5°

C）上，以小鼠舔后足为痛反应指标，测试正常痛阈值。

各组小鼠按以上剂量尾静脉给药，注射给药量均为0.2ml/10g，于给药后0.5、1、2、3、4h再测痛阈值。

和模型组比较，高、低剂量组布洛芬注射液对热刺激所致小鼠脚掌疼痛全部有显著抑制作用。

给药后0.5-3h，等剂量布洛芬注射液镇痛作用显著强于安乃近注射液组。

精氨酸助溶剂组无显著抑制作用。

1.2.2布洛芬口服滴剂对醋酸所致小鼠疼痛镇痛作用

取昆明小鼠72只，随机分为6组，每组12只，分为生理盐水组（10ml/kg）；

空白组（10ml/kg）；

高剂量布洛芬滴剂组（250mg/kg）；

中剂量布洛芬滴剂组（125mg/kg）；

低剂量布洛芬滴剂组（62.5mg/kg）；

阳性对照组（布洛芬片剂，125mg/kg）。

各组药品灌胃1h后，于小鼠腹腔注射0.7%醋酸溶液（10ml/kg）。

统计给药后5-15min内小鼠扭体次数。

以扭体次数为评价指标，评价其镇痛作用。

布洛芬口服滴剂低、中、高剂量组和对照组比较，小鼠扭体次数显著降低；

低、中、高剂量之间全部有显著性差异。

中剂量滴剂和片剂作用相近。

空白组和生理盐水组无显著性差异。

1.3.毒理学

1.3.1急性毒性

对布洛芬急性毒性进行试验研究，考察了小鼠、大鼠、犬，单剂量口服或注射给药。

研究结果提醒，布洛芬达致死剂量时，对啮齿类动物中枢神经系统造成抑制，对啮齿类和非啮齿类动物均可造成溃疡。

进行了布洛芬静脉及口服给药比格犬试验研究，静脉给药45mg/kg/day剂量，从第2天开始出现流涎和黑便，静脉给药15和30mg/kg/day及口服给药45mg/kg/day出现水样便。

对照组和诊疗组动物静脉给药处出现局部红肿。

胃肠道组织病理学改变仅在静脉给药45mg/kg/day剂量时出现。

最大耐受剂量为45mg/kg/day。

研究发觉，小鼠口服给药毒性大于静脉给药，小鼠静脉给药剂量≥100mg/kg时，出现困倦、共济失调、呼吸困难，连续约10分钟，在剂量达成150mg/kg以上时，上述症状加重，且连续20分钟左右。

1.3.2长久毒性

对大鼠进行了26周试验研究，给药剂量包含7.5mg/kg/day、20mg/kg/day、60mg/kg/day和180mg/kg/day。

结果显示，布洛芬关键毒性作用为肠道损伤，改变器官重量/体重比率，如肝、肾、生殖腺和第二性器官，但无组织学异常，且损伤可逆。

肝、肾肿大可能是其代谢产物引发劳力性心肌肥厚表现，其它器官尚不确定。

当给致死剂量时布洛芬可造成轻度肾损害。

犬试验结果显示，当剂量为16mg/kg时，口服30天后未见毒性反应，但尸体解剖发觉胃溃疡或腐蚀，通常在胃窦或幽门部，其次为胃底、贲门部及肠炎。

给药剂量为8mg/kg/day犬只出现了类似损伤，但4mg/kg/day剂量未见损伤。

在26周研究期间，两只给药剂量为16mg/kg/day母犬在服药8周时出现显著胃肠道症状，频繁呕吐，腹泻并偶然伴有新鲜血液，体重减轻。

食欲下降约2周，出现倦怠，虚弱，最终恢复。

两只给药剂量相同公犬在用药期间未出现显著反应，生长正常。

2.试验目标

3.研究期限和研究提前中止

本项临床试验计划于8月开始，至4月完成受试者入组。

对于连续违反临床研究方案要求、入组不妥或依据管理机构或其它有效和伦理相关原因，本临床研究申办者将保留提前终止研究权利。

当发生这种情况时，经研究双方审议和磋商以后，将采取必需方法以确保受试对象权益受到保护。

在这种情况下，将对全部取得研究数据进行分析并完成最终书面研究汇报。

4.试验设计

4.1.总体设计

本试验总体采取随机、双盲、抚慰剂对照、多中心平行临床试验设计方法。

4.2.样本量选择

本研究拟采取优效性设计（0.8g布洛芬组诊疗术后疼痛效果优于抚慰剂），受试者随机分为800mg布洛芬组、400mg布洛芬组和抚慰剂组三组，各组百分比为1：

1：

1。

依据本研究关键疗效指标手术后24h内吗啡总用量估量样本量。

本试验假设检验：

设定0.8g布洛芬组诊疗术后疼痛效果24h内吗啡总用量为μ1，抚慰组诊疗术后疼痛效果24h内吗啡总用量为μ2；

H0：

μ1>

=μ2；

H1：

μ1<

μ2；

若假设检验P值小于0.05，则试验拒绝H0假设，接收H1假设；

反之则不能拒绝H0假设。

试验参数设定：

α＝0.05，1-β=80%。

依据文件资料0.8g布洛芬组二十四小时吗啡总用量为47.3（SD=25.6）；

抚慰剂组二十四小时吗啡总用量为55.9（SD=20.6），。

依据估算，每组需要样本量91例。

考虑临床试验过程中20%脱落和法规要求，确定需要实际入组病例360例，其中0.8g布洛芬组120例，0.4g布洛芬组120例，抚慰剂组120例。

4.3.随机和编盲

为研究所需，全部受试者将有两个号码即筛选号和药品编号。

每位入选受试者先分配给筛选号，筛选号由各个临床试验单位确定，符合入选标准受试者将根据入组前后次序由小到大分给随机号（药品号）。

受试者药品编号由统计部门提供，根据试验组400mg、试验组800mg和抚慰剂组1：

1百分比，用随机化方法产生随机数，将受试者随机分入试验组，对照组。

该随机数含有重现性，所设定区组长度及随机数初值种子参数等参数统计在随机表中。

对提前退出试验受试者不进行替换。

5.病例选择标准

5.1.研究目标人群

符合入选标准术后疼痛受试者，将被随机化分组接收试验用药品。

5.2.入选标准

全部受试者需符合下列入选标准：

（1）择期开腹手术（胆囊、肠道或下腹部通常手术）或骨科（膝关节、髋关节、肩关节置换或重建，和下肢（胫腓骨、股骨）骨折等术后预期需要进行24h以上自控静脉镇痛泵诊疗（中、重度疼痛）患者；

（2）全身麻醉；

（3）ASA麻醉分级Ⅰ～Ⅱ级；

（4）≥18岁,＜75周岁住院患者，男女不限；

（5）自愿参与临床试验并签署知情同意书。

5.3.排除标准

（1）术前4周内有头部外伤、颅内手术或脑卒中病史患者，或合并中枢神经系统器质性病变及意识障碍者；

（2）需进行胃部手术及腰椎手术患者；

（3）术后需进入外科重症监护室（SICU）患者；

（4）高出血风险患者，包含先天性出血疾病（如血友病）患者、血小板降低（血小板计数低于30×

（5）含有显著临床意义贫血患者（Hb＜90g/L）、含有哮喘和心力衰竭病史患者、和接收过器官移植手术患者；

（6）未控制2级及以上高血压（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）或长久服用ACEI、ARB和利尿剂等抗高血压者；

（7）术前6周内有消化道溃疡或消化道出血史且需要进行诊疗患者；

（8）合并严重心脑血管疾病、肝（ALT或AST＞1.5倍正常值上限）、肾（BUN＞1.5倍正常值上限，Cr＞正常值上限）功效异常、内分泌系统等严重原发性疾病，精神病患者；

（9）手术前6h内使用过对乙酰氨基酚，或12h内使用过非甾体抗炎药（NSAIDs）患者；

（10）手术前24h内使用过其它镇痛药、肌松药或镇静药患者；

（11）正在使用华法林、氯吡格雷等长久抗凝或抗血小板者；

（12）正在服用甲氨蝶呤等跟试验药有相互作用而增加毒性者；

（13）对布洛芬或精氨酸过敏患者和服用阿司匹林、COX-2抑制剂和其它NSAIDs后出现过哮喘，荨麻疹或变态反应患者；

（14）妊娠或哺乳期妇女；

（15）入组前存在对麻醉药品依靠或对阿片类药品耐受患者；

（16）术前3月内参与其它临床研究患者；

（17）研究者认为不适合参与其它情况患者。

5.4.剔除标准

有以下情况者，通常应给予剔除：

（1）误诊、误纳入者；

（2）严重违反本试验方案受试者；

（3）观察项目不全，无任何检验统计，造成无法评价疗效和安全性指标者；

（4）试验期间使用某种禁用药品或使用其它影响疗效和安全性评价药品等；

（5）受试者不合作，未按试验要求进行者（由组长单位关键研究者决定）；

（6）依从性差（如依从性小于80%或大于120%）。

5.5.脱落及退出标准

5.5.1脱落及退出判定

全部填写了知情同意书并筛选合