动物源性原料管理规定.docx
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动物源性原料管理规定
动物源性原料管理规定
动物源性原料管理规定
1.目的
对动物源性原料管理、采购过程及供方进行控制，确保所采购的产品符合规定要求，防止动物源性原料对产品安全、质量造成影响。
2.适用范围
适用于本公司所生产医疗器械使用及新产品开发所用的动物源性原料的管理与采购控制过程。
3.职责
3.1研发部
3.1.1负责编制采购动物源性原料质量标准及检验操作规程；
3.1.2负责产品所使用动物源材料的风险分析及病毒去除或灭活研究的协调组织。
3.2物控部
3.2.1负责组织相关部门按照产品生产工艺需求及《采购控制程序》的要求评价选择合格供应商，建立合格供方档案；
3.2.1根据审批后的采购申请实施采购作业，负责动物源性原料合格资料（检疫合格证、防疫合格证或记录）及追溯性资料的收集；
3.2.2负责根据生产需求和库存情况提出采购申请，负责动物源性原料的储存管理；
3.3质量部负责对采购的动物源性原料质量的验证，并对其供应商的质量评审及日常监督负责。
4.内容
4.1定义
4.1.1衍生物derivative：
通过制造过程从动物材料中获得的物质。
例如透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。
4.1.2传播性因子transmissibleagents：
细菌、霉菌、酵母菌、寄生虫、病毒、TSE因子以及未分类的病原体。
4.1.3TSE（Transmissiblespongiformencephalopathies）：
即可传播性海绵体脑病，包括绵羊和山羊患的痒病、长耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、牛海绵状脑病（BSE）和人类的苦鲁病和痉挛性假硬化（CJD）。
4.1.4去除removal：
传播性因子数量降低的过程。
4.1.5灭活inactivation：
传播性因子引起感染或病原反应能力降低的过程。
4.1.6TSE指示因子modelTSEagent：
对物理和/或化学过程显示已知抵抗力、被作为相关TSE因子灭活的类推参照并由此证明所用灭活过程有效性的TSE因子。
4.1.7指示病毒modelvirus：
对物理和/或化学过程显示已知抵抗力、被作为相关病毒灭活的类推参照并由此证明所用灭活过程有限性的病毒。
注：
包括指示病毒（RNA、DNA、包膜的和无包膜的）和指示噬菌体。
4.1.8相关TSE因子/相关病毒relevantTSEagent/relevantvirus：
已知或可能会污染生产过程中所用的原材料或其他材料的TSE因子/病毒。
4.2动物源性原料采购控制
4.2.1流程图
4.2.2动物源性原料质量标准的制定
研发部负责制定及修订动物源性原料质量标准，经管理者代表批准，并由质量部受控后，分发给相关部门使用；
4.2.2动物源性原料采购控制
4.2.2.1采购部根据《采购控制程序》规定组织实施供应商评审，根据动物源性原料质量标准，对原料质量、相关资料完备程度、资质等进行评价，选择合适的供方；负责保存合格供方的质量记录，并建立合格供方档案；
4.2.2.2向合格供方采购动物源性原料时，应与供方签订长期采购合同，合同应明确动物源性原料的规格、数量、质量要求、技术标准、验收条件、违约责任及供货期限等；还应包括：
a）供方应保证供体（材料）来源的伦理、检疫的完整性和可追溯性，并声明所提供的供体（材料）适合人类食用；
b）声明本公司所采购动物组织原料仅用于生产医疗器械产品，而非其他用途。
4.2.3采购的实施
4.2.3.1仓储部根据生产需求及库存情况提出采购申请，分管领导批准后传达至采购部；
4.2.3.2采购部根据批准的采购申请，按照动物源性原料质量标准在合格供方档案中选择供方实施采购；
4.2.3.3采购过程中采购部应向供方索取产品的有关资料，包括动物检疫合格证、动物防疫合格证或记录、执行的建议标准、对该批动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等，均应有可追溯性的记录，包括该产品所用动物的产地、取材供应商的名称、地址、日期、取材部位等。
4.2.3.4采购完成后，采购部应根据原料性质及原料质量标准要求，要求供方选择合适的保存、运输方式，送至本公司原料接收部门；
4.2.4质量验证及交付使用
4.2.4.1质量部根据动物源性原料质量标准对原料质量进行验证及检验，经验证合格的原料应尽快交付使用部门使用，验证不合格的原料质量部应通知采购部与供方交涉或按照相关政策法规对原料进行处理。
4.2.4.2动物源性原材料使用前，应按动物源性原料质量标准要求保存，以防交叉污染；使用过程中，应对原料进行编号，确保所有产品均具有可溯源性。
4.3动物源性供体风险分析和管理
4.3.1总则：
公司应在剩余风险可接受性的基础上，考虑权衡剩余风险以及其他替代品比较的预期医疗受益，对动物源性原料（包括动物种属和组织的选择）的使用进行论证。
按照《风险管理控制程序》的规定，验证这些要求的符合性。
4.3.2风险分析
4.3.2.1与医疗器械安全性有关的定性与定量表征的判定
1）分析预期与人体组织或体液接触的材料数量、接触表面积、材料类型，以及与器械接触的人体组织或体液的类型。
2）分析活性动物组织制造的医疗器械最终产品中活性动物材料含有的情况。
3）分析任何动物组织或者衍生物的预期用途，动物地理来源、种属、年龄和饲养。
4）评估给定的动物组织或衍生物的生物学性质以及动物材料的细菌、霉菌和酵母菌生物负载的变异性。
5）分析可能存在的与产品过程或降解相关的毒性残留物。
4.3.2.2危害和危害出境的判定
对动物组织或衍生物相关的潜在危害进行判定并形成文件。
例如传播性因子的潜在污染，以及加工过程中传播性因子对去除和灭活过程的敏感性；对成品材料的潜在污染引起的不希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性；对成品材料自身引起的不希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性。
4.3.3风险控制
4.3.3.1病毒和TSE因子风险控制
1）实施风险控制时，必须分别涉及个类型病毒和TSE因子的相关风险。
在规定产品的特性后，应符合YY/T0771.2动物源医疗器械第2部分：
来源、收集与处置的控制（YY/T0771.2-2009，ISO22442-2：
2007，IDT）和YY/T0771.3动物源医疗器械第3部分：
病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子消除与灭活的确认（YY/T0771.3-2009，ISO22442-3：
2007，IDT）的相关要求。
2）对在YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：
风险管理应用（YY/T0771.1-2009，ISO22442-1：
2007，IDT）附录C中所提及的特定动物材料，考虑其加工过程而非来源，其TSE风险是可接受的，也应认为其病毒风险也是可接受的。
如认为某些要求不具相关性，则应说明理由并形成文件。
3）当动物种属不能完全满足的要求时，公司应证明在确认过的生产过程中，传播性因子的灭活水平达到规定要求的，可完全达到风险可接受水平。
4.3.3.2其他危害风险控制
1）与细菌、霉菌、酵母菌以及不希望的热原、免疫学和毒理学反应有关的风险控制应按照相关标准进行。
2）公司应定期进行微生物学实验，对用于制作医疗器械的动物材料的初始生物负载进行定量测定。
4.3.3.3剩余风险评价
1）剩余风险评估显示TSE风险已被控制在可接受水平和器械预期使用所产生的医疗受益超过剩余风险评估可判定TSE风险是可接受的。
2）对于按照YY/T0771.1附录C中所提到的条件制造的特定动物材料可判定为可接受的TSE风险。
3）如TSE风险没有被控制在使用者或接受者可接受的风险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时判定总风险的可接受性。
4.3.3.4总剩余风险可接受性评价
1）总剩余风险可接受性评价应考虑在实施全部风险控制措施后的剩余风险与期望的医疗受益之间的权衡。
2）风险没有被控制在使用者和接受者可接受的风险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时才可判定总风险的可接受性。
4.4动物源性原料来源、收集及处理控制
4.4.1来源
4.4.1.1动物源原料应避免在屠宰前、中和后交叉污染，应确保是经检疫后符合人类食用要求的动物，应确保所用裁量适用于器械的预期用途。
4.4.1.2对于每种动物源原料或衍生物，有些疾病的风险与裁量或衍生物的种属和品系有关，应建立相应的控制措施。
4.4.1.3有些疾病与地区有关，包括受孕、出生、饲养和屠宰。
用于器械生产的动物源材料必须来自非封锁区或者未发生相关动物疫情的饲养场。
禁止使用进口动物，禁止使用进口饲料，禁止使用哺乳类动物蛋白饲料。
牛种属参见YY/T0771.2附录A。
4.4.1.4必须按照国家规定进行强制免疫，并在有效保护期内。
动物材料的来源应有兽医进行逐个检验。
对于不能进行逐个检验的动物（例如鱼、甲壳动物），应制定文件进行合理性说明，并提供相应的抽样计划。
4.4.1.5牛、山羊、鹿、马、绵羊、猪在屠宰前应进行检查，如表现为运动系统异常或神经疾病的不得用于医疗器械的生产。
4.4.1.6动物进行屠宰后应立即进行检疫，检疫内容至少包括以下内容：
✓肉眼检查；
✓特定器官的触诊；
✓器官和淋巴结的切割检查；
✓异常状况检查，如不一致性、色泽和气味等；
✓必要时进行实验室检查。
4.4.1.7用于医疗器械生产用的动物应无规定的传染病和寄生虫病；符合农业部规定的相关屠宰检疫规程要求；进行实验室疫病检测的，结果符合要求。
4.4.1.8在屠宰场应有证实符合兽医检验指标的记录、详细情况及来源的证书（检疫合格证书、防疫证书或记录）。
对于无法获取兽医证明的动物种属，应具有等同于“适用人类食用”的状态，比如从外观确认健康状态良好。
4.4.1.9动物源材料供方应有相应的措施追溯到材料的供体，例如对动物进行编号，进行一一对应。
如动物源性原料时由加工动物材料的供应商采集、收集和制造，可追溯性可能无法操作的，应采取有效的措施或发放证明材料的安全性。
4.4.2收集
4.4.2.1公司与动物源性原料供应商签订长期合作协议时，应明确采购物料的技术要求，该要求应包括：
✓责任范围界定
✓材料的技术规格要求
✓文件化要求
✓检疫的标准
✓程序（包括避免交叉污染的具体措施）
✓监督
✓确保全部交货相关证书的可追溯性的程序
4.4.2.2动物源性原料应从指定并确认符合规定要求的屠宰场收购；该动物源性原料供体应来源于指定并确认符合规定要求的养殖场。
取材人应填写《动物溯源记录》。
4.4.2.3动物源性原料的收集过程应按照确认过的文件化程序（动物源性原料收集的SOP）进行。
4.4.2.4动物源性原料收集的人员应培训合格，并具有一定的工作经验。
4.4.2.5动物源性组织如在屠宰场或屠宰后场所收集，应对其检疫证书、记录和可追溯性进行审核和验证，填写《动物溯源记录》。
4.4.3处理
4.4.3.1动物源性原料需进一步切割或修正的，应尽快移出屠宰场所或收集区域，在符合洁净和环境保护水平的区域内进行处理。
避免交叉污染的风险。
4.4.3.2动物源性原料供应商应按照文件规定程序对处理好的材料进行包装，做到隔离。
4.4.3.3质量部应对供应商处理动物源性原料的方法、过程进行调查评审，确保其按照协议中规定的技术要求进行。
4.4.4贮存与运输
4.4.4.1收集好的动物源性原料应在密封的容器或包装袋内贮存和运输。
4.4.4.2贮存和运输的条件应确保动物源性原料的质量，避免受环境、酶解或者微生物繁殖的影响。
4.4.4.3按照与供方协议中说明的程序要求进行贮存和运输。
4.5动物源性原料病毒及传染去除或灭活的验证
4.5.1文献评审
4.5.1.1应指派有资格的人员实施动物源性原料病毒及传染去除或灭活的验证工作，该人员的资格、培训或经验应形成文件，并在其岗位职责中说明职责和权限。
4.5.1.2按照YY/T0771.3附录A的规定进行文献评审，以识别和分析病毒和TSE因子去除和灭活数据。
4.5.1.3根据文献综述获得的信息用于病毒和TSE的去除和灭活研究设计。
根据病毒和TSE的去除和灭活的推论得出论证结果并形成文件，并考虑用于医疗器械的动物源性原料及其生产过程的内在变化而可能导致文献数据的偏差。
4.5.1.4如文献评审所得信息不支持病毒或TSE因子的去除和灭活，则应选择其他的风险管理策略。
4.5.2病毒和TSE因子的去除和灭活研究
4.5.2.1确立病毒和TSE因子去除和灭活的研究方案，进行指示病毒的选择。
所选病毒必须与生产过程中采用的原材料可能含有的种类相关，如不能用相关病毒的，可选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒。
还应考虑所选择病毒理化性质的代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），指示病毒滴度需要尽可能高（一般需≥106/ml）。
详细参见YY/T0771.3附录B、附录C、附录D、附录E、附录F。
4.5.2.2方案设计完毕后，按照要求进行实施。
将研究所得数据进行整理收集。
4.5.2.3确定降低系数，评价已确定的用于病毒和TSE去除和灭活的生产工艺的效能。
一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。
原则上病毒降低量（log10）≥41ogs表示该工艺去除和灭活病毒有效。
如因检测方法造成病毒降低量≥41ogs时，应盲传三代，如无病毒检出，才可认定是有效的病毒灭活工艺。
4.5.2.4经过数据分析后，形成最终报告，报告内容包括：
文献评审、任何去除研究中所获得数据的主要评价、实施的灭活研究、总体结论等。
4.5.2.5最终报告确定灭活或去除有效性的关键生产参数，对这些参数应明确和规定可接受的限度。
最终报告必须进行审核批准，并纳入风险管理文件。
4.5.2.6当生产过程有显著改变，或当最终报告中未考虑到的有关信息可以获取时，应对最终报告进行评估，必要时，应采取纠正措施或补充研究以再确认生产过程。
4.5.2.7公司相关责任部门应在生产过程中对最终报告中的全部关键参数进行监视和控制。
如发现异常或变化应进行评审。
4.5.2.8最终验证报告由研发部归档保存。
5.相关文件
（1）风险管理控制程序（QP-7.1-01）
（2）采购控制程序（QP-7.4-01）
（3）YY/T0771.1动物源医疗器械第1部分：
风险管理应用（YY/T0771.1-2009，ISO22442-1：
2007，IDT）
（4）YY/T0771.2动物源医疗器械第2部分：
来源、收集与处置的控制（YY/T0771.2-2009，ISO22442-2：
2007，IDT）
（5）YY/T0771.3动物源医疗器械第3部分：
病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子消除与灭活的确认（YY/T0771.3-2009，ISO22442-3：
2007，IDT）
6.质量记录
（1）动物溯源记录
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