血管内皮的收缩和舒张因子研究进展.docx

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血管内皮的收缩和舒张因子研究进展

【关键词】血管内皮

关键词：

血管内皮；收缩因子；舒张因子

　　血管内皮是分割血液和组织的屏障，通过内分泌、自分泌及旁分泌而产生多种生命活性物质，调剂多种器官的功能。

其中，对调控血管滑腻肌收缩与舒张的因子又有新发觉，本文对其研究新进展加以综述。

　　1内皮分泌的收缩因子

　　内皮素（endothelinET）

　　内皮素是从内皮细胞分离并纯化的一种迄今所知最强的缩血管物质［1］。

ET为含有21个氨基酸的多肽，具有三种异构体：

ET-一、ET-二、ET-3。

人血管内皮细胞只生成ET-1，无ET-2与ET-3异构体；大鼠生成ET-3［2］。

另外，血管滑腻肌细胞也产生ET,具体机制及生物意义不详。

ET-1来自ET前肽原，在内肽酶的作用下转化为大ET-1（BigET-1），再经ET转化酶（ECE）作用生成ET。

ET-1的前体大ET-1从血管内皮细胞分泌后，可能在细胞间隙被ECE-1转化为ET-1，此种转化对ET-1具有特异性。

ET与不同的受体结合产生不同的效应。

ET受体分两类：

一类是ETA受体，存在于血管滑腻肌，收缩血管，ET-1对ETA受体的效应强；另一类是ETB受体，存在于血管内皮细胞，释放NO与PGI2而舒张血管［3］。

　　近来，开发了很多ET受体拮抗药，在动物模型中证明了其成效。

如降低真性高血压的药物［4］，改善慢性心功能不全血流动力学的药物［5］。

在各疾病模型中，应用ETA选择性拮抗药和ETA/ETB非选择性拮抗药，发觉ET受体亚型存在脏器不同，也存在种属不同。

通过开发去除内皮素基因位点的鼠（Knockoutmouse-KO鼠）模型，明确了内皮素新的生理作用。

ET-1和ETA受体基因的KO鼠心血管系统发育异样、下颚形成不全。

故ET-1/ETA的是决定外胚叶、间叶组织产生、分化成的必然形态的因子［6］。

ET-3和ETB受体基因的KO鼠由于缺乏色素细胞和肠管神经节而发生巨结肠症［7］，故ET-3/ETB对神经细胞的发生、分化是必要的［8］。

在人的先本性巨结肠病家系中ETB受体基因变异［9］。

进一步研究发觉，先本性巨结肠病的鼠模型，ETB受体和ET-3的基因在S'和1s别离变异［7］。

ETB受体的KO鼠在诞生后初期（因巨结肠死亡之前），在肠管神经结，把特异性发觉的多巴胺氢化酶转录增强子（DBH）连接于ETB基因，导入S'的鼠，那么此鼠不显现细胞色素缺损和先本性巨结肠而正常发育［10］。

此鼠尽管血压正常，但在高食盐饵饲育下能够产生显著的高血压［11］。

　　ECE是和中性肽链内切酶具有相同性质的膜结合性酶，其有两种同功酶（ECE-一、ECE-2）。

ECE-1的KO鼠表示为心血管系统异样，下颚形成不全（ET-1/ETA系统）和色素细胞缺失，巨结肠（ET-3/ETB系统）的表现型［12］。

即ECE-1操纵大ET-1和大ET-3一起的转录修饰。

ECE-2是需氧作用的酶，其生理作用不清楚。

最近有学者制成了ECE-2的KO鼠模型，但未发觉其表现型的异样［13］，可是ECE-1/ECE-2双重KO鼠的心血管系统异样（专门是房室瓣形成）比ECE-1的KO鼠显著［13］。

因为ECE-2在胎儿心内膜垫发觉的，推测在机体内也是通过ECE-2引发ET转录修饰。

　　尾加压素II（Urotensin,UTII）

　　UTII最初是从鱼类的脊髓中发觉的，具有生长抑素样环状结构，由12个氨基酸组成的血管收缩性多肽。

后来别离从猪、兔、鼠及人分离到了UTII［14］，不同种属UTII的C结尾有一起的环状结构，但N结尾种属不同专门大。

哺乳类动物的UTII要紧散布在神经系统延髓、脊髓前角。

最近免疫组织学证明了在人或猴子的心血管系统也存在UTII。

　　最近，有学者报导［15］：

UTII的受体是一种孤立的G蛋白藕联受体称为GPR14的特异性受体。

GPR14是由389个氨基酸组成的反复7次贯穿膜的特定构造，和生长抑制素4型受体有41%的同源性。

在人体组织中，包括心血管系统普遍发觉了该受体的表达。

　　人的UTII在兔的胸主动脉血管收缩作用很强，但在其它血管（腹主动脉、股动脉、肾动脉）无效。

故由于血管部位的不同，GPR14的含量也有不同。

人的UTII对猴子动脉的血管收缩作用超级强烈，比ET-1强6~28倍［15］。

UTII是迄今为止发觉的最强的缩血管物质。

可是，UTII高用量（300pmol/kg）给猴子静注，未显现血压升高，表现为末梢血管抗击显著增加，心肌收缩性能低下，循环衰竭而死亡。

因此引发猴子心肌收缩性能障碍及循环衰竭的物质不是血管紧张素AII和ET-1，而是UTII。

有学者发觉：

当UTII的剂量小于30pmol/kg给兔子静注时，显现轻度的心输出量增加和末梢血管阻力下降，但血压转变不大；当剂量大于30pmol/kg时，心输出量减少，末梢血管阻力增加。

因此，UTII对心脏及血管的作用是复杂的，高用量时的心肌缺血可引发心肌收缩力低下，循环衰竭。

在循环系统疾病，专门是心肌缺血及心功不全时，UTII的病理生理作用是尔后研究的重点。

　　最近，有学者报导［16］：

在兔的心脏、胸主动脉及肺动脉发觉了GPR14特异性受体的表达，主动脉的收缩作用（EC50：

）因持续地被冲失，很难判定。

UTII的缩血管作用不能为各类受体的阻断剂所阻断，是直接作用于血管滑腻肌而引发。

UTII可使细胞内［Ca］i增加，其收缩作用可被Ca2+拮抗药阻滞。

因此以为UTII的作用是动员细胞内Ca2+游离和细胞外Ca2+流入细胞内。

　　2血管内皮舒张因子

　　一氧化氮（NO）

　　NO是以L-精氨酸为基质，通过三种NO合成酶（NOS）的作用生成。

最近发觉了内皮型NOS（eNOS）是与内皮产生的舒张因子（EDRF）-NO的生成有关的酶。

eNOS要紧在内皮合成。

eNOS催化合成的NO具有如下作用：

舒张血管，抑制血小板聚集及白细胞粘附，清除氧自由基，抑制血管滑腻肌细胞游走、增殖等，主若是血管爱惜作用［17］。

　　eNOS通过脂质修饰连接于细胞膜的特殊小凹陷的部位。

eNOS与膜小凹陷上的磷酸结合，其活性被抑制。

乙酰胆碱及缓激肽等作用于内皮，使［Ca］i上升，钙结合蛋白（CaM）被活化。

于是eNOS与凹陷磷酸解离，和CaM结合，开始被活化。

［Ca］i下降，那么eNOS与凹陷磷酸失去再结合活性［17］。

最近，有报告通过胆固醇中的LDL，增加凹陷磷酸，使eNOS活性减少［18］。

由高胆固醇血症引发内皮障碍可能与通过凹陷磷酸介导的eNOS低下有关。

　　人们发觉通过剪切应力，雌激素、氧化LDL、TGF-β等作用，可使eNOS增加，称为向上调剂。

相反，通过缺氧、TNF-α可使eNOS减少，称为向下调剂。

此转变是在eNOS基因转录水平进行调剂。

有报导，雌激素与内皮的雌激素受体-α（ER-α）结合，通过eNOS基因启动子SP-1使转录活性亢进［19］。

因此，闭经后女性激素补充疗法的抗动脉硬化作用机制是通过eNOS活化而爱惜内皮。

在医治高胆固醇血症时，应用的HMG-COA还原酶能使eNOS亢进，此作用是使eNOS的mRNA稳固化［20］。

因此，HMG-COA还原酶不仅具有使胆固醇降低的作用，也具有通过eNOS活化而爱惜血管内皮的作用。

　　eNOS基因与内皮依托性扩张反映［21］、肺血管的收缩（致肺动脉高压）［22］、内膜障碍后的内膜新生等均有关。

从而证明了由eNOS催化产生的NO，不仅与抑制血管收缩，而且与血管的改建有关［23］。

eNOS催化产生的NO还具有心肌爱惜的作用［24］。

eNOS催化产生的NO关于内皮细胞的游走、增殖、分化也有必然关系［25］。

事实证明了由VEGF使eNOS活化，增进血管新生。