降脂药物临床应用相关问题的探讨和思考全文Word下载.docx
《降脂药物临床应用相关问题的探讨和思考全文Word下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《降脂药物临床应用相关问题的探讨和思考全文Word下载.docx（10页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
现有的荟萃分析和临床试验数据表明，及早启动降脂治疗对于LDL－C≥100mg/dl的患者随着LDL－C水平的逐步升高，心血管和总死亡率以及急性血管事件的风险降低的可能性会越来越大。
现有证据表明，对于10年ASCVD风险≥7.5％的患者，他汀类药物起始治疗是减少所治疗人群比例最多的ASCVD事件最有效策略。
来自用于冠状动脉钙（CAC）评分（平均年龄51岁）年轻人群的数据，证实了CAC＞0的年轻人及早使用降脂药物可降低ASCVD的风险。
流行病汇总研究清楚地表明，在具有危险因素的人群中，CAC=0的年轻人LDL－C和非HDL－C水平在以后的生活中会增加ASCVD的风险。
积累数据也支持早期的风险因素干预试验，特别是对于有危险因素的患者早期启动降脂治疗[2]。
以上的临床证据显示，凡是10年心血管风险大于7.5％或LDL－C大于100mm/dl的患者，即便是CAC＞0的年青人及早启动降脂治疗是预防急性血管事件最直接、最有效的方法。
2各种降脂药物降低LDL－C幅度的比较
现有的临床证据证实，LDL－C与心血管风险降低之间存在着线性关系，促使动脉粥样硬化的关键因素是血液中LDL－C水平，降低LDL－C的临床效益取决于降低LDL－C的幅度。
但各种降脂药物降低LDL－C幅度不同，产生预防动脉粥样硬化的临床效果也不同。
目前临床使用降低LDL－C药物包括：
他汀类药物、依折麦布、前蛋白转化酶枯草蛋白酶－kexin9型（PCSK9）抑制剂和阻断血管生成素样3（ANGPTL3）的功能的Evinacumab（见附表）。
一项研究探讨了量化基线LDL－C水平与他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂降低LDL－C的程度之间的关系。
该研究使用了3个随机、双盲、安慰剂对照降脂试验的数据，分析纳入的患者具体情况：
3187例来自AtoZ–TIMI21研究，10680例来自IMPROVE－IT研究，25847例来自FOURIER研究。
研究结果显示，在LDL－C基线水平较低的患者中，PSK9抑制剂降低LDL－C水平的百分比更高，从基线LDL－C水平130mg/dl的59.4％到基线LDL－C水平70mg/dl的患者中的66.1％。
相比之下，在相同的基线LDL－C水平范围内，辛伐他汀的差异较小（44.6％比47.8％），依折麦布的差异最小（25.0％比26.2％）。
降低LDL－C的临床益处已被证明与LDL－C的绝对降低成正比，该研究结果表明，假设持续降低LDL－C百分比，他汀类药物和PCKS9抑制剂的绝对LDL－C降低将比预期的更大。
而如果PSK9抑制剂使LDL－C降低6.6％，他汀类药物剂量翻倍可能才能达到这种预期值[3]。
高胆固醇（TC）血症患者尽管接受了最大耐受剂量下的其他降脂疗法（如他汀、PCSK9抑制剂等），若没有达到指南推荐的LDL－C目标水平，仍增加了ASCVD的风险。
存在严重的TC血症的患者中，多数患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），此类患者ASCVD风险更高。
Rosenson等[4]评价了使用全人单克隆抗体Evinacumab结合并阻断血管生成素样3（ANGPTL3）的功能，即模拟这种功能丧失型突变效应以达到降脂作用。
该研究皮下注射方案共纳入163例患者，随机以1:
1:
1比例根据Evinacumab用量分为4组（450mgQW;
300mgQW;
300mgQ2W;
安慰剂组QW）。
研究结果显示，4组患者在基线时LDL－C平均水平接近，经过16周治疗后，与基线数据相比，450mgQW组LDL－C水平降低了47.2％；
300mgQW组LDL－C水平降低了44％；
300mgQ2W组LDL－C水平降低了29.7％。
与安慰剂组相比，450mgQW组LDL－C水平降低了56％；
300mgQW组LDL－C水平降低了52.9％；
300mgQ2W组LDL－C水平降低了38.5％。
该研究结果提示，应用Evinacumab可降低LDL－C以及其他可导致粥样硬化斑块的脂蛋白的水平，且具有良好的耐受性。
对于那些接受了标准降脂治疗的难治性高胆固醇血症患者，加用Evinacumab可更好地实现指南推荐的LDL－C目标水平，可降低心血管事件风险及全因死亡率。
Wilson等[5]进行了一项系统评估与单独使用他汀类药物治疗相比，其他个体中非他汀类药物修饰药物的益处和/或危害程度。
该研究纳入了来自随机对照试验的数据，样本量＞1000例患者，设计随访时间＞1年。
入选了10项随机对照试验进行深入评估，包括评估依折麦布，烟酸，胆固醇酯转移蛋白抑制剂和PCSK9抑制剂的试验。
研究结果显示，依折麦布和2种PSCK9抑制剂可降低ASCVD发病率。
在IMPROVE－IT试验中使用依折麦布/辛伐他汀与辛伐他汀的比较在7年中将主要结局降低了1.8％（HR=0.90）。
FOURIER研究中的PSCK9抑制剂依洛尤单抗，在2.2年内使主要结局降低了1.5％（HR=0.80）。
在ODYSSEY试验中，阿利西尤单抗在2.8年中使主要结局降低了1.6％（HR=0.86）。
对于已经接受他汀类药物治疗的具有ASCVD高风险的患者，很少有证据显示胆固醇酯转移蛋白抑制剂可改善ASCVD风险或不良事件。
没有证据表明在他汀类药物治疗中添加烟酸有益处。
该研究结果提示，他汀类药物联合非他汀类降脂药物可降低ASCVD风险，其中有依折麦布和PCSK9抑制剂有益的证据，但则无烟酸或胆固醇酯转移蛋白抑制剂则有益的证据。
Zhao等[6]比较了PCSK9抑制剂，他汀类药物和依折麦布降低高TC血症患者血脂水平的相对疗效。
该研究检索了PubMed，Embase和Cochrane库中进行相关随机对照试验（RCT）。
纳入了246706例患者的84项RCT。
PCSK9抑制剂在改善脂质结局方面排名第一的概率均为100％。
他汀类药物在降低心血管事件发生风险中排名第一的概率为60.6％，PCSK9抑制剂则为37.1％，而两种药物在降低心血管事件发生率方面无显着差异（OR=0.98）。
他汀在减少全因和心血管死亡方面名列第一。
与安慰剂相比，他汀类药物的全因死亡风险降低（OR=0.90）和心血管死亡（OR=0.83）降低，而PCSK9抑制剂和依折麦布则没有。
该研究结果提示，PCSK9抑制剂具有与他汀类药物相似的心血管益处，对于高胆固醇血症患者，特别是对他汀类药物耐受或耐药的患者，也可能推荐PCSK9抑制剂作为有希望的一线降脂治疗。
在他汀类药物上联合其他非他汀类降脂药物降低LDL－C是否比单用他汀类药物使心血管事件的风险降低幅度更大。
Toyota等[7]对RCT进行了系统的回顾和荟萃分析，比较了高强度和低强度降脂治疗（LLT）对具有ASCVD风险的患者的临床结局。
该研究纳入了23项研究，涉及133037例患者（高强度LLT：
67,691例患者和低强度LLT：
65,346例患者）。
评估了3种类型的高强度LLT和低强度LLT，包括高强度和低强度他汀类药物（57672例患者），依折麦布联合他汀类药物与单独他汀类药物（20688例患者）或PCSK9抑制剂联合他汀类药物与单独使用他汀类药物（54677例患者）。
研究结果显示，高强度LLT治疗可使的主要不良心血管事件（MACE；
包括冠心病死亡，非致命性MI，中风或冠状动脉血运重建的总）的危险降低26％（HR=0.84）；
以及在所有3种更强化的LLT策略类别中（他汀类药物治疗：
HR=0.83，依折麦布：
HR=0.90和PCSK9抑制剂：
HR=0.81）。
在三种强化LLT中，LDL－C每降低20mg/dL，MACE降低的幅度有所不同（强化他汀类药物治疗：
17.4％，依折麦布：
11.0％，PCSK9抑制剂：
6.6％）。
该研究结果提示，与低强度LLT相比，高强度LLT可显著降低MACE危险，3种高强度LLT（他汀类药物治疗、依折麦布和PCSK9抑制剂）均显著降低MACE的危险。
但是，在三种类型的高强度LLT中，LDL－C每降低20mg/dL，MACE的危险降低的幅度不同。
现有临床证据证实，基线LDL－C水平越低，他汀类药物和PCKS9抑制剂的绝对LDL－C降低将比预期的更大。
接受了标准降脂治疗的难治性高胆固醇血症患者，加用Evinacumab可更好地实现指南推荐的LDL－C目标水平，可降低心血管事件风险及全因死亡率。
他汀类药物联合非他汀类降脂药物可降低ASCVD风险，其中有依折麦布和PCSK9抑制剂有益的证据，但则无烟酸或胆固醇酯转移蛋白抑制剂则有益的证据。
PCSK9抑制剂具有与他汀类药物相似的心血管益处，PCSK9抑制剂被认为是减少主要不良心血管事件，MI和中风的最有效的治疗方法，且无重大安全隐患；
他汀类药物被认为是降低死亡率最有效的疗法。
3降脂药物的联合应用
新的血脂指南将心血管高危患者LDL－C达标目标从1.8mmol/L降低到1.4mmol/L。
这对于大多数患者来说单独使用一种降脂药物难以达标，这就需要降脂治疗联合应用。
目前他汀类药物仍然是降低LDL－C基石，只有在单独使用他汀类药物没有达标的情况下考虑联合其他非他汀类降脂药物。
Khan等[8]评估了他汀类药物，有或没有他汀类药物的依折麦布和PCSK9抑制剂降脂效果的比较。
该研究入选了39项随机对照试验，在189116例患者的网络荟萃分析中，PCSK9抑制剂被认为是预防重大不良心血管事件[累积Ranking曲线下面积（SUCRA）=85％]，MI（SUCRA=84％）和中风（SUCRA=80％）。
与依折麦布联合他汀类药物相比，PCSK9抑制剂降低了严重不良心血管事件的风险[OR=0.72，制定和评估（GRADE）标准：
中度]，他汀类药物（OR=0.78,GRADE：
中度）和安慰剂（OR=0.63,GRADE：
高）。
在二级预防试验中，PCSK9抑制剂在减少重大不良心血管事件方面一直优于各组（SUCRA=95％）。
他汀类药物降低全因死亡率（SUCRA=82％）和心血管疾病死亡率（SUCRA=84％）最好。
与安慰剂相比，他汀类药物降低了全因死亡率（OR=0.88；
GRADE：
中度）和心血管死亡率（OR=0.84；
对于心血管疾病的死亡率，PCSK9抑制剂被列为第二好的治疗方法（SUCRA=78％），其次是依折麦布+他汀类药物（SUCRA=50％）。
该研究结果提示，PCSK9抑制剂被认为是减少主要不良心血管事件，IM和中风的最有效的治疗方法，且无重大安全隐患；
阿利西尤单抗通过结合PCSK9进行靶标介导的清除，他汀类药物可增加PCSK9的水平，非他汀类降脂治疗的效果尚不清楚。
Rey等[9]入选了在使用4周依泽麦布，非诺贝特或依泽麦布安慰剂治疗后，观察LDL－C＞130mg/dL参试者的LDL－C，PCSK9和阿利西尤单水平。
研究结果显示，在所有组中，与第1天基线LDL－C水平相比，阿利西尤单联合安慰剂组、阿利西尤单联合依折麦布组、阿利西尤单抗联合非诺贝特组的LDL－C分别降低了47.4％、56.6％和54.3％。
使用阿利西尤单联合安慰剂（47.0％）可使LDL－C降低持续至第85d。
与依泽麦布（49.6％）联合非诺贝特组（43.2％）的第71d相比，第85d的作用持续时间略有减少。
在所有组中，第71d的游离PCSK9浓度最低，然后随时间增加；
到第85d，与阿利西尤单联合安慰剂组相比，阿利西尤单+非诺贝特和阿利西尤单+依泽麦布的游离PCSK9浓度更高，阿利西尤单的水平更低。
该研究结果提示，阿利西尤单可使LDL－C降低47％，阿利西尤单联合依泽麦布或非诺贝特可使LDL－C降低54％和57％。
口服降脂疗法似乎会增加PCSK9水平，从而导致阿利西尤单清除率增加。
Dufour等[10]进行了一项针对HeFH患者的为期12周的双盲试验研究，入选了接受他汀联合依泽麦布治疗的患者。
主要终点是安全性（治疗紧急不良事件，TEAE）。
临床疗效终点包括LDL－C从第24周起相对于基线的百分比变化。
研究结果显示，尽管所有患者都使用了他汀类药物（高强度他汀类药物占76％；
依折麦布组也占72％），但平均基线LDL－C为3.9mmol/L。
从基线到第24周，LDL－C的平均（SD）减少为65.4（21.1）％，并且在148周内保持减少（第148周减少：
56.0[23.8]％）。
载脂蛋白B平均减少量为50.9％，脂蛋白（a）[LP（a）]减少量在第24周时分别为22.5％（分别在148周时分别为46.1％和25.6％）。
该研究结果提示，他汀联合依折麦布提供了显著而持续的LDL－C降低。
为了达到LDL－C理想的目标值，需要在他汀类药物治疗的检测上联合PCSK9抑制剂可以显著降低LDL－C。
Toth等[11]对降脂治疗的随机试验进行了系统的综述和网络荟萃分析，该研究入选了69项降脂疗法试验。
研究结果显示，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂可使LDL－C显著降低54％~74％，依折麦布可使LDL－C显著降低26％~46％。
与安慰剂相比，在第10周和第12周的平均值，每2周一次、依洛尤单抗140mg可使LDL－C显著降低68.58％~74.1％，阿利西尤单抗75mg可使LDL－C显著降低20.03％和阿利西尤单抗150mg可使LDL－C显著降低13.63％。
该研究结果提示，在中度至高强度他汀类药物治疗中添加PCSK9抑制剂可显著降低降低LDL－C，阿利西尤单抗和依洛尤单抗在降低LDL－C方面存在显著的治疗差异。
他汀联合依折麦布提供了显著而持续的LDL－C降低；
在中度至高强度他汀类药物治疗中添加PCSK9抑制剂可显著降低降低LDL－C。
阿利西尤单可使LDL－C降低47％，阿利西尤单联合依泽麦布或非诺贝特可使LDL－C降低54％和57％。
4
降脂药物停药的危害
他汀是血脂异常患者治疗的基石，该类药物能够有效的降低心血管事件发生率及死亡风险。
但是在应用他汀的过程中，患者可能会出现肌肉、肝脏等不良反应，影响治疗的依从性。
那么当患者发生他汀不良反应时，是否应该继续用药呢？
继续用药的获益是否能得以保障呢？
Zhang等[12]进行了一项回顾性队列分析，评估了继续使用他汀（处方12个月内发生他汀不良反应）和临床预后之间的关系。
受试者是接受他汀处方并在初级护理实践中接受治疗的患者。
研究结果发现，在28266例受试患者中，70.7％在发生他汀不良反应之后继续用药。
在发生不良反应4年之后，分析显示继续使用他汀者的复合主要终点累计发生率为12.2％，没有继续用药者的累计发生率为13.9％（差异1.7％）。
同样随访4年之后，继续用药组5.4％患者死亡，未使用他汀者6.6％死亡（差异1.2％）；
继续用药者中7.6％发生心血管事件，停药者中8.5％发生心血管事件（差异0.9％）。
该研究结果提示，继续使用他汀者的心血管事件和死亡率降低了10％~20％。
二次分析发现，7604例换用其他他汀的患者中26.5％再次发生明确的他汀不良反应；
但是，这些患者中84.2％继续使用他汀进行治疗。
该研究结果提示，一旦发生他汀的副作用，停用他汀药物治疗可显著增加心血管危险。
5
LDL－C达标的目标值
经过多年的大量研究证实，血中胆固醇，主要是LDL－C进入血管壁才会产生动脉粥样硬化。
对此，其根本性的防治措施就是使血管壁中没有胆固醇，因此，需要阻止胆固醇进入血管壁或促使进入血管壁的胆固醇排出或降低血中的浓度从而使进入减少。
虽然采取了一系列措施防止胆固醇进入血管壁，但效果与降低胆固醇的益处相距甚远。
因此，更强调降脂带来的益处且被大规模临床试验所证实。
而新的ESC/EAS指南也将目标值从1.8mmol/L降到了1.4mmol/L，且被反复证明不会产生脑出血、癌症、老年性痴呆等障碍。
PRECISE－IVUS研究是一项纳入246例急性冠状动脉综合征（ACS）或稳定性冠心病患者的多中心前瞻性、随机对照研究，患者随机分至阿托伐他汀+依折麦布组或阿托伐他汀组；
研究显示，依折麦布联合他汀治疗将LDL－C降至70mg/dl以下可进一步显着逆转斑块进展[13]。
GLAGOV研究是一项多中心、双盲、随机对照临床试验，纳入968例有症状性冠心病患者，患者在他汀治疗基础上随机分配接受依洛尤单抗或安慰剂治疗；
结果发现，治疗78周后，依洛尤单抗组平均LDL－C大幅下降，且较基线，依洛尤单抗组可实现更为显着的斑块逆转：
斑块体积降低明显，斑块体积发生逆转的患者比例显着更高[14]。
同时，GLAGOV研究中观察到的依洛尤单抗带来的LDL－C降低（相对基线平均降低60％）与FOURIER研究一致，且未观察到任何新的安全性事件，同样证实了依洛尤单抗强效降低LDL－C且安全性良好的特性。
进一步对基线LDL－C＜70mg/dl的亚组人群进行分析，结果表明依洛尤单抗可使基线LDL－C＜70mg/dl患者的LDL－C进一步降低至24mg/dl，且可实现更为显着的斑块逆转：
斑块体积降低更为明显，斑块体积发生逆转的患者比例进一步增加[15]。
上述证据支持了新血脂指南将心血管高危患者的LDL－C水平从1.8mmol/L降低1.4mmol/L。
但新近发表几项临床研究对降低LDL－C目标表示质疑。
Johannesen等[16]进行了一项前瞻性研究，随机选择了在丹麦国家民事登记系统内登记的108243例居民作为研究对象，使用Cox比例风险回归模型和连续量表（限制性三次样条），通过先验定义的百分位数类别对LDL－C的基线水平与死亡风险的关联性进行评估。
研究结果显示，LDL－C水平与所有原因致死风险的相关性呈U型。
与LDL－C浓度为3.4~3.9mmol/L的个体相比，LDL－C浓度＜1.8mmol/L的个体和的LDL－C浓度≥4.8mmol/L的个体，所有病因死亡率，在所有人群中分别增长了15％（HR=1.15）和25％（HR=1.25）。
与LDL－C浓度为2.3mmol/L并接受降脂治疗的个体相比，在普通人群和未接受降脂治疗的个体中，死亡风险最低的LDL－C浓度为3.6mmol/L。
这一结果在各年龄段的男性和女性中未观察到明显差异。
而任何程度的LDL－C水平的升高都与心肌梗死的风险增加有关。
除外心血管疾病，低或高水平的LDL－C都会导致死亡风险的增加，例如癌症等。
在普通人群中，LDL－C浓度为3.6mmol/L（140mg/dL）的人群寿命最长。
Gnanenthiran等[17]进行了一项前瞻性研究，入选了年龄≥70岁无缺血性心脏病（IHD）的男性，调查了低TC水平与长期严重不良心血管事件（MACE）之间的关系，以及这是否受到他汀类药物的影响。
该研究结果显示，TC水平降低与合并症负担，虚弱和MACE增加相关（线性趋势p＜0.001）。
在未接受他汀类药物治疗的男性中（n=731），TC的每下降1mmol/L与MACE（HR=1.27）和死亡率（HR=1.22）相关。
相反，他汀类药物的男性低TC（n=558）与MACE（HR=0.91）或死亡率（HR=0.86）无关。
该研究提示，低TC与没有IHD但未接受他汀类药物治疗老年男性发生MACE的风险增加相关，但与未接受他汀类药物治疗的老年男性发生MACE的风险无关。
6 小结
凡是10年心血管风险大于7.5％或LDL－C大于100mm/dl的患者，即便是CAC＞0的年青人及早启动降脂治疗是预防急性血管事件最直接、最有效的方法。
基线LDL－C水平越低，他汀类药物和PCKS9抑制剂的绝对LDL－C降低将比预期的更大。
与低强度LLT相比，高强度LLT可显著降低MACE危险，他汀类药物治疗、依折麦布和PCSK9抑制剂均显著降低MACE的危险。
他汀联合依折麦布提供了显著而持续的LDL－C降低；
阿利西尤单可使LDL－C降47％，阿利西尤单联合依泽麦布或非诺贝特可使LDL－C降低54％和57％。
一旦发生他汀的副作用，停用他汀药物治疗可显著增加心血管危险。
新的血脂达标目标是否适合我国心血管高危患者，还有待于进行临床观察和检验。
升级会员 