年产5000kg肝素钠提取及综合车间设计Word文件下载.docx
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6.2三废处理及环保措施…………………………………………………………………20
七、项目维护方案……………………………………………………………………………21
7.1劳动安全卫生和消防方案……………………………………………………………21
7.2生产组织及劳动定员和人员培训……………………………………………………22
八、项目实行计划……………………………………………………………………………22
九、投资估算与融资方案………………………………………………………….23
十、国民经济和社会评价…………………………………………………………………23
十一、风险分析及防范方案………………………………………………………………23
十二、结论及建议……………………………………………………………………………24
一、项目概述
1.1项目名称与主办单位情况
项目名称：
2000kg/年产肝素钠提取综合车间设计可行性报告
立项单位：
某制药有限责任公司
注册资金：
3000万元人民币
地址：
河南省郑州市高新技术产业开发区
邮编：
450001
1.2可行性研究报告编制依据及原则
1.2.1编制依据
肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。
肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。
肝素钠的药物性状为白色或类白色的粉末，有引湿性。
具有预防和治疗动、静脉血栓和肺栓塞，人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物，作为溶血栓疗法的维持治疗等作用。
具有非常大的医学和生物学研究价值。
该制药公司地处郑州高新技术产业开发区，位于全国铁路枢纽，交通便捷，适合原料、设备及产品的大物流运输。
1.2.2编制原则
（1）全面、充分响应招标文件，严格执行技术规范；
（2）实事求是，施工方案力求经济、适用、可行，有基本的生产及技术力量保证；
（3）采用项目法组织施工，推行标准化管理工程，做到安全、优质、文明、高效；
（4）坚持技术创新，推广和应用“四新”成果；
（5）根据当地相关法律法规编制。
二、项目产品的市场分析
2.1项目产品的应用
由于肝素类药物主要是运用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中在血液透析重症治疗中是唯一有效的特效药物，其使用者集中于老龄和肥胖人群，主要消费市场分布集中在欧洲、美国和日本等发达国家，肝素类药物生产商也主要是这些发达国家的国际知名制药企业，如Pfizer、Sanofi-Aventis、GlaxoSmithKline、Leo、Sandoz、APP公司、Baxter、Ratiopharm等。
肝素的临床应用不断进展随着人们对肝素生物化学和药理作用的深入研究，其潜在的作用不断被发掘，如抗炎、抗过敏、降血脂及抗动脉粥样硬化、扩张冠脉、缓解支气管痉挛、抑制单纯疱疹病毒活性、抗肿瘤转移以及诱导干扰素的产生等等，其临床显示出许多新的用途及功效，从而获得了日益广泛的应用。
陆续发现肝素在血液系统疾病、心脏病、体外循环手术、血液净化疗法、显微外科、肺内科、肾病、产科、儿科、眼科等12个大的临床学的40余种疾病的治疗中都发挥了较好的医疗作用，而且这样的研究还远没有结束，肝素完全可能衍生成为治疗更多疾病的药物。
肝素原料药主要用于生产标准肝素制剂或低分子肝素原料药，全球约三分之一的肝素原料药用于制成标准肝素制剂，其余约三分之二作为原料用于生产低分子肝素原料药。
2006年全球肝素原料药销售额在4亿－5亿美元之间，2008年销售额达到8亿美元，2006至2008年期间，年均复合增长率超过41.42%（资料来源：
瑞典乌普萨拉大学生物化学医学及微生物学研究所《全球抗血栓药物市场调研报告》）。
2.2项目产品的市场容量
（1）国际市场供需现状及生产状况
国际市场对肝素原料药的需求十分强劲，主要是由于其下游产品肝素类药物市场迅速扩容，并保持高速增长趋势。
全球肝素类药物市场销售额，2006年为49.15亿美元，2008年为59.9亿美元，年复合增长率为10.40%；
预计到2012年肝素类药物的销售额将达到91.02亿美元，年复合增长率预计为11.03%。
全球肝素原料药市场供给不能与市场需求保持同步增长，尤其是产品质量符合美国FDA认证或欧盟CEP认证标准的肝素原料药已呈现供不应求的局面，成为全球下游生产企业争夺的重要资源。
特别是在2008年之后的百特事件更加注重产品质量和监管的力度。
“肝素”现象还能不能在其它产品上重演？
全球肝素类药物市场规模和增长趋势
目前，全球低分子肝素药物的主导品牌为依诺肝素钠（Lovenox）、达肝素钠（Fragmin）、那曲肝素钙（Fraxiparine）、亭扎肝素钠（Innohep）。
其中依诺肝素钠由全球第四大制药公司法国Sanofi-Aventis（赛诺菲—安万特）生产，达肝素钠由全球第一大制药公司美国Pfizer（辉瑞制药）生产，那曲肝素钙由全球第二大制药公司英国GlaxoSmithKline（葛兰素史克）生产，亭扎肝素钠由世界知名医药公司丹麦Leo（利奥）生产。
依诺肝素钠
世界卫生组织、美国药品食品监督管理局、美国胸科医师学会等机构均提出不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换。
依诺肝素是全球研究最充分、循证医学支持最多的低分子肝素，临床应用以来先后有十个以上的高质量临床研究，所有研究不仅证实患者无论是在介入还是保守治疗应用依诺肝素临床净区益大于普通肝素。
依诺肝素（商品名克赛），Enoxaparine，Lovenox，赛诺菲-安万特公司1993年美国上市，专利保护到2012年，是该公司最畅销的药物。
2010年7月Sandoz与Momenta制药公司联合开发仿制药依诺肝素钠制剂在美国上市。
我国由杭州九源基因工程有限公司2006年仿制上市。
2003年克赛进口中国。
此外，虽然低分子肝素已占据肝素类药物市场的主导地位，但由于其在血液保存、心脏手术、肾透析、抗动脉血栓、静脉给药留针等传统抗凝血临床应用上无法替代标准肝素，因此，标准肝素仍然具有一定的市场增长空间。
目前，全球主要的标准肝素制剂生产企业为美国的APP公司、Baxter、Hospira以及欧洲的Ratiopharm、Sandoz等公司。
国际上主要生产厂家
2007年以前，美国主要的肝素原料药生产企业为SPL公司和Pfizer，SPL公司生产的肝素钠原料药主要销售给百特公司和Sanofi-Aventis，Pfizer生产的肝素钠原料药一部分自用，一部分用于销售。
百特事件发生之后，SPL公司的肝素生产和销售受到一定程度的影响。
欧洲主要的肝素原料药生产企业为N.V.Organon、Sanofi-Aventis、Opocrin、Leo等公司，其中只有AkzoNobel和Opocrin公司将所生产的肝素原料药对外销售，其他公司都将所生产的肝素原料药用于自产肝素类药物的生产。
从国际市场来看，我国本行业优势企业的主要竞争对手是国外已取得美国FDA认证或欧盟CEP认证的肝素原料药生产企业，如N.V.Organon、SPL公司、Opocrin、Pfizer、Sanofi-Aventis、Sandoz、Leo等公司，其中只有前四家公司对外销售肝素原料药，其他公司所生产的肝素原料药主要用于自产标准肝素制剂或低分子肝素制剂。
欧美地区已实现大规模集约化生猪养殖和屠宰，猪小肠已接近全部被用于肝素粗品生产，肝素原料药产量提升空间较小；
我国是世界生猪养殖大国，生猪养殖和屠宰量居世界第一，但规模化和集约化程度仍有提高空间，目前只有约60%的生猪小肠被用于肝素粗品生产，我国肝素原料药产量仍有较大的提升空间。
（2）我国肝素类行业特点及公司生产状况
我国肝素类行业的企业特点
上游过于集中，下游相对资源不足；
谁掌握上游甚至小肠来源谁将握有话语权。
上游原料药企业众多，但集中在有出口实力，通过美国FDA认证和欧盟EDQM认证的企业，将成为行业的主流。
肝素粗品原料以深圳海普瑞、南京健友
肝素原料药+制剂：
河北常山、常州千红
今后竞争实力将体现在：
原料药+制剂+出口
动向：
海普瑞在成都设子公司为进入制剂领域布局。
与成都通德药业有限公司共同投资2000万（海普瑞980万），在成都设立药品生产企业，主要生产、销售小容量注射剂和乳剂产品。
业内人士分析，合资公司设立有助于海普瑞进入制剂领域，实现肝素钠原料药与制剂一体化。
我国上市的肝素类药物
具备较全产业链的肝素类药物厂家
我国批准生产上市的低分子肝素厂家
（3）我国生产肝素钠的前景
我国肝素占全球比重接近60%
未来全球肝素原料市场供应的主要增长潜力来自于中国，2010年—2012年全球及我国肝素原料药（肝素粗品原料全部折合为肝素原料药计算）的供应量预测2012年达到33万亿单位。
肝素类药品不仅顺利进入国家基本医保目录，而且还是为数不多的价格上调的药品，其中肝素钠注射液的价格比原价格上调了2倍；
肝素还成为惟一进入国家基本药物目录的抗凝血药。
2008年的“肝素钠事件”及金融危机都没有影响我国肝素钠的出口，也动摇不了该类药物的市场前景，反而还供不应求，价格成倍增长。
人口老龄化加剧、抗栓类药品的市场需求稳定增长及肝素类药物的适应证范围不断扩展的影响，我国肝素钠注射液市场需求将保持稳步增长，保守估计年增长率可达10％，到2015年，我国肝素钠注射液的市场规模可达到9495万支。
到2015年，全球肝素类药品的市场规模将达到79亿美元，这意味着全球医药市场对肝素的需求仍将强劲增长。
2.3项目产品的竞争力等不利因素分析
1.不具有欧美企业的区域优势：
全球肝素原料药的主要消费市场在美国和欧洲，这两个地区在药政管理、营销方式和文化背景等方面与我国存在较大差异。
因此，欧美本土的竞争对手相对于中国公司具有一定优势，如接近全球肝素原料药的终端消费市场、拥有更加稳定和通畅的销售渠道等。
2.环保达标和节能减排问题：
这是一个制药企业普遍的问题，表现为投入欠账多，历史久。
百特事件发生后，全球肝素类药物企业高度关注肝素钠原料药的质量，对通过FDA和CEP认证的肝素钠原料药需求量大幅增加，而那些不具备这项质量认证的企业今后将无法立足国际市场。
同时对肝素原料药的检测标准提高、成本的提高；
3.技术方面和资本方面：
纯化技术、研发投入不足；
中小企业缺少资金和长远发展规划。
三、生产前基础建设方案
3.1原材料情况
粗品肝素钠生产的原料
小肠粘膜要求使用新鲜的小肠粘膜。
小肠粘膜的新鲜程度对产品收率和质量影响很大,由于粘膜污染有许多微生物,时间一久,将发酵产生肝素酶,分解肝素钠。
另外,发酵产生有害物质,使树脂中毒。
粘膜在20—30℃度放置24小时,收率将下降10—30%。
在碱性和5%氯化钠条件下,可减缓微生物发酵和抑制肝素酶活性。
许多生产者都习惯将小肠浸泡一天或若干天,目的是使肠衣容易刮制。
对于腐烂变质的肠子,常常不愿意丢弃,掺入新鲜粘膜一起生产,这样做将影响整个生产。
建议放弃高度腐败的粘膜,部分腐烂的粘膜单独处理提取,不与新鲜粘膜相混。
如原料太多来不及处理,应加碱盐防腐。
粘膜中混杂的肠皮短肠（肠头）等应捞出绞碎,以提高收率。
3.2建设规模与产品方案
（1）建设规模
拟建设年产2000kg肝素钠提取综合车间，根据市场及投资融资情况再确定企业进一步规模。
（2）产品方案
稳步高效生产肝素钠纯品
3.3厂址选择方案
（1）严格按照国家GMP标准来设计、建设、验收，以保证产品质量安全；
（2）位于高新技术产业开发区，与当地居民无冲突问题；
（3）处于交通枢纽地带，运输方便；
开发区内道路采用高标准设计与施工，地理位置优越，交通便利，环境优美，符合国家GMP标准的规定，自然条件和配套设施良好，是理想的建设地址；
（4）气候条件适宜，不属于强烈地震带，位置安全；
（5）厂区供水、供电、排污等公用系统可配套安全；
（6）厂区周围道路通畅，有利于消防安全施救。
3.4公用系统供应
水、电、气十分充足。
现有水厂生产能力为每天3.5万立方米，30万千瓦的发电能力，日供气能力25万方。
政府负责把水、电、气管道和线路铺设、安装到厂区门外。
3.4.1自来水
厂区供水由高新技术开发区内市政管网供应，供水压力0.5MPa，供水能力为500m³
/d，本项目实施后全厂用水量最大52.6m³
/h，能够满足使用。
3.4.2供电
本项目供电为变电站，变电站设于厂区车间内，从厂外入站，经厂区变电站变压为380V/220V，50Hz低压供厂内各单体使用。
厂内需设有1250KVA变压器一台，可满足本项目用电需求。
3.4.3供气
厂区锅炉房集中供汽，设有2台2吨天然气锅炉，压力0.6MPa，本项目建成后全厂用汽量最大3.65t/h，能够满足供应。
3.4.4循环水、冷量、压缩空气、真空
本项目所需循环水、冷量、压缩空气以及真空根据需要作相应设置，保证用量和质量要求。
四、技术及设备方案
4.1生产设备及工艺流程选择的原则
4.1.1生产设备选择的原则
（1）技术先进：
设备性能先进。
具有较高性能费用比，功能完善，运行维护费用低，单位产品物耗、能耗低，加工程度和加工能力较高，设备运行稳定，投资和产品成本低，生产能力和劳动生产率较高，使用寿命长等；
技术水平先进，有较高技术含量，有利于促进技术进步和提高竞争力，具有产业化基础，能形成新经济增长点，符合可持续发展；
装备水平先进，设备结构合理，制造精良，连续化、机械化和自动化程度较高，具有较高安全性和卫生要求。
（2）适用性强：
适应市场变化。
适应当自然、经济、社会条件变化，同一生产线希望能进行多层次深加工，有能力进行生产调节，发展前景广阔，有利于开拓国内外市场；
与投入物特性相匹配，统筹考虑资源供给，适应原料和其他辅助材料加工要求；
所选设备使用同样投入物时，尽量获比其他设备更广泛产品组合；
适应工艺技术要求，应同项目生产能力相匹配，主要设备及辅助设备之间相互配套；
满足工艺要求，保证产量与质量；
与建设规模、产品方案相适应，满足现有技术条件下使用要求和维护要求；
与安全环保相适应，确保安全生产，尽量减少“三废”排放；
人类工效学原则，考虑设备对环境和操作人员影响。
（3）可靠性高：
设备成熟度高。
采用已充分验证并使用设备，不能冒险采用未经中试就转为生产设备，未经生产实践或有遗留技术难题新设备不能盲目采用；
生产稳定性高，不对人员造成危险，不应向工作场所和大气排放超过国家标准规定有害物质，不应产生超过国家标准规定噪声、振动、辐射和其他污染。
使用寿命长，设备无故障工作时间长，设备投入使用如出现故障可以修复，使用到一定极限后则不能再修复使用。
未做明确规定设备通常按设计寿命为20年考虑，使用寿命有具体说明从其规定。
（4）技术经济合理：
设备选择尽量立足国内，因国产设备价格便宜，故设备选购尽量考虑国内解决；
国内设备不能满足工艺要求、生产要求、质量要求等情况，在考虑购置国外设备；
设备配置应均衡合理，考虑整条生产线配置综合经济性，要求设备配置和衔接紧凑、均衡、协调，提高劳动生产率；
提高技术经济价值，进行反复技术经济方案比较，分析各方案技术和经济效益，选择投资小、成本低、利润高、经济合理设备选择方案。
（1）先进性
先进性主要指技术上的先进和经济上的合理可行，具体包括基建投资、产品成本、消耗定额和劳动生产率等方面的内容，应选择物料损耗小、循环量少，能量消耗少和回收利用好的生产方法。
（2）可靠性
可靠性是指选择的生产方法和工艺流程是否成熟可靠。
如果采用的技术不成熟，就会影响工厂正常生产，甚至不能投产，造成极大的消费。
因此，对于尚在实验阶段的新技术、新工艺、新设备应慎重对待。
要防止只考虑新的一面，而忽视不成熟、不稳妥的一面。
应坚持一切经过试验的原则，不允许把未来的生产厂当作试验工厂来进行设计。
另外，对生产工艺流程的改革也应采取也应采取积极而又慎重的态度，不能有侥幸心理。
（3）经济合理性
经济合理性的基本要求是充分发挥投资效益，降低生产成本，以较少资金，获得更大效益。
对于基础设施和社会公益性项目，也要精打细算，厉行节约，努力提高建设项目的社会、经济、环境综合效益。
（4）产品更新适应性
这一原则对某些高新技术项目尤为重要。
由于高新技术产品竞争激烈，技术进步快，产品的寿命期和更新换代周期短，应十分重视其技术方案、工艺流程和设备选型等方面的适应性和兼容性，力求能满足同类产品多品种生产以及同一产品的技术性能指标在一定跨度范围内提升和更新的要求。
（5）技术来源可得性
技术来源主要包括引进国外技术，科研成果产业化，或来自与院校和科研机构合作等。
应通过对技术来源可得性、可行性的分析论证，确保技术来源有保障。
技术来源制药关注产品技术和生产工艺技术的来源，但同时也要结合考虑相配套的原材料、燃料、关键配套件获取的可能性。
4.2肝素钠生产方法及工艺流程
4.2.1生产方法
（1）酶解
取100根猪小肠为例，绞碎，泵入酶解罐，加水总重量700斤，加入3.5%的盐即
700×
3.5=24.5斤盐，调PH到9—9.5，使盐溶解，PH稳定在9。
升温到50—
52度，停止升温，调PH8.8—9，加酶300克，搅拌1小时补温50—52度，继续保温2小时，开汽升温到85度，静止保温10—15分钟，用100目尼龙布带过滤至清。
（2）吸附
过滤后立即调整盐浓度，每100根过滤液加200斤自来水，降低温度60—65度时盐浓度2点最好，加水后测温度65度，下已处理好的肝素钠提取专用树脂，每100根用1.0—1.3kg，保温搅拌6—8小时，搅拌时间长一些无防。
冬天吸附注意保温，有条件用恒温吸附最好，吸附完毕后，100目尼龙布收集树脂，树脂用热水漂洗至清，沥干。
（3）洗涤用与树脂2倍量60度热水，加盐度5度，调PH到8.5，将树脂倒入，搅拌洗涤，1个小时沥干。
（4）一次洗脱
用树脂体积等量饱和盐水温度60度，搅拌4—6小时，过滤，收集洗脱盐水。
（5）二次洗脱
树脂用等量24度盐水60度温，搅拌3—4小时过滤，收集洗脱盐水，与第一次合并。
（6）沉淀
合并两次洗脱液加入85度以上乙醇，边加边搅拌，沉淀12小时以上。
《冬天要加热40度》
（7）提纯；
肝素提纯去盐，因酶解肝素，洗脱盐度高，沉淀时有大量盐析出，提纯时要先去盐。
方法是；
将肝素钠沥干酒精，按一斤毛肝素钠加6斤水，加温60度，将肝素钠搅拌溶解，在升温到80度，静止10—15分钟用100目尼龙布将杂质去掉，《冬天温度降到50度，夏天温度降到30度》并加酒精到30—40度，沉淀30分钟，将酒精抽出得粗品肝素。
（8）精制
将粗品肝素钠加入重量3倍的水，升温60度，按加水的重量加入2%的盐，将肝素捻溶，立即加入回收酒精，酒精度为30度，沉淀30分钟，最多不超1小时，抽出酒精，肝素钠进行三次脱水，捻成颗粒状，越硬越好.甩离心烘干即可，效价为80—100之间。
4.2.2生产工艺流程
1、原料处理
清洗去除内外污物、和
外部皮质脂肪绞成糜状；
加入3；
再加4；
2、酶解提取
加少量5调节PH;
加入7；
搅匀后升温；
保持条件2.3酶解3-4h
再酌情加入7；
继续酶解4-5h;
注：
在上述酶解过程中，如果复查酶解料液PH值有所下降之际，应及时用少许的稀碱液仔细的调整
酶解完毕，用10调整PH;
然后升温；
加入11使之混合均匀；
再升温，保温；
停止搅拌，趁热过滤去处杂质；
待滤液冷却至37℃；
用15调整其PH=10.5；
精细过滤之；
回调其PH值；
在范围内进行离子交换处理；
3、离子交换吸附
冷却至室温；
捞除浮于液面的油脂薄片层；
控制升温到45℃，停止加热；
搅拌下加入18以有效吸附料液中的肝素钠成分；
用19洗涤一次，虑干
用20进行洗脱操作;
第一次脱液为树脂体积的1.5倍，约洗4h；
第二次脱液为树脂体积的0.5倍，约洗1h；
滤干树脂，合并洗脱液；
调节PH值；
搅拌30min；
静置6h；
虹吸出上层清液；
下部沉淀物尽量抽干；
合并清液、滤液；
精调节其PH=6.0-6.5；
加入1.5倍的23，沉淀过夜；
仔细虹吸出上层清液；
收集下部沉淀物；
抽滤至干（母液可套用于调PH值前的洗
脱液中）；
经真空烘干；
4、精制
用适度的25完全溶解；
制成大约8%的溶液；
用26调节料液PH;
升温；
按每一亿个单位加入27；
再加少许饱和28；
精细过滤一次;
复滤一次；
将滤液用29调节PH；
充分搅拌下，缓缓加入少量的30；
在标温下进行第二次氧化，时间为16-24h；
料液用31过滤；
用32调节PH；
再加入0.9倍量的33；
于标温下沉淀24h；
收集得沉淀物；
用少量34溶解后；
再加上3-4倍量的95%乙醇进行沉淀；
沉淀物
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