噬血细胞综合征病因及发病机制研究进展.docx
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噬血细胞综合征病因及发病机制研究进展
・776・
学研究生学报 Vol.16 No.10
2003年10月 JournalofMedicalPostgraduates Oct.2003
・综 述・
第16卷 第10期 医
噬血细胞综合征病因及发病机制研究进展
李芳秋综述
（南京军区南京总医院解放军医学检验中心,江苏南京210002
摘要:
噬血细胞综合征（HPS是一类由多种不同疾病引起的,以高细胞因子血症、噬血细胞大量增生为特征的疾
病。
HPS包括原发性（遗传性和继发性（反应性两种类型。
部分遗传性HPS患者有穿孔素基因突变,可能还有其他遗传学异常。
继发性HPS病因多样,可由感染、恶性病变或未知的潜在疾病激发。
近期的研究结果提示,HPS的发病与细胞毒活性缺陷、免疫活性细胞凋亡减少密切相关。
关键词:
噬血细胞综合征; 病因; 发病机制; 细胞毒活性; 穿孔素
Ξ
中图分类号:
R593 文献标识码:
A 文章编号:
100828199（20031020776204
Advancesinetiologyandpathogenesisofhemophagocyticsyndrome
LIFang2qiureviewing
（CenterofMedicalLaboratorySciencesofPLA,NanjingGeneralHospitalofNanjingCommand,Nanjing210002,Jiangsu,China
Abstract:
Hemophagocyticsyndrome（HPSisaclinicopathologicentityoccursasaconsequenceofuncontrolleddysregu2latedcellularimmunereactivitycausedbyanumberofdifferentunderlyingdiseases,characterizedbyhypercytokinemiaandsystemicproliferationofbenignhemophagocyticcells.Hemophagocyticsyndromeembracesbothprimary/inheritedHPSandsecondary/reactiveHPS.MutationsinperforingenehavebeenidentifiedinsomeinheritedHPSpatients,theremaybeothergeneticabnormalitiesalsoresponsibleforthedisease.ThecausesofsecondaryHPSarediverse,includinginfections,malig2nancyandotherunknownunderlyingdiseases.AgreatadvanceinpathogenesisofHPShasbeenmadeandtheresultsofre2centresearchsuggestthatonsetofHPSiscloselyassociatedwithdeficiencyinlymphocyte2mediatedcytotoxicityandlowingapoptosisofactivatedimmunecells.
KeyWords:
Hemophagocyticsyndrome（HPS; Etiology; Pathogenesis; Cytotoxicity; Perforin0 引 言
1 HPS的病因及相关疾病
HPS包括原发性（遗传性和继发性（反应性两种类型。
原发性又称家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL,是常染色体隐性遗传性疾病;继发性HPS与感染或恶性肿瘤相关（表1,但也
噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome,HPS又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohisto2cytosis,HLH,是一类由免疫系统紊乱所致的疾病,病死率极高。
各种类型HPS有相似的临床特征,如持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血细胞减少、凝血障碍、高三酰甘油血症、高细胞因子血症;有的还伴有严重的神经系统症状,骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞。
HPS可发生于任何年龄,80%为婴幼儿。
家族性HPS病死率极高,如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗,患儿一般在发病2个月内死亡。
继发性HPS病死率也高达20%～70%。
发病年龄越小,病死率越高。
近年来,关于HPS的病因、发病机制、鉴别诊断及治疗方法国外都有报道1～5。
本文作者仅对其病因和发病机制方面的研究进展作简要回顾。
有相当多的病例病因不明。
111 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 FHL最初报道于1952年7。
这是一种罕见的疾病,在瑞典其发病率为百万分之一,其他国家的发病率尚有待研究。
多年前研究者就认识到FHL是常染色体隐性遗传病,1999年发现与FHL相关的两个位点,分别在染色体9q21.3～22和染色体10q21～228,9上。
继而发现染色体10q21～22位点是编码免疫效应分子穿孔素的基因10。
8例无血缘关系的10q21222连锁FHL患者中,在穿孔素基因外显子2和3检出9个独立的
Ξ
收稿日期:
2003202209; 修订日期:
2003202226作者简介:
李芳秋（19562,女,安徽淮北人,主任技师,理学博士,从事医学免疫专业。
突变。
4例患者的纯合子超前终止码将产生一个截短的无功能的穿孔素蛋白。
另4例患者的无义突变可能影响穿孔素的合成、稳定性或功能,因为FHL患者的T细胞不表达或极少表达穿孔素。
表1 噬血细胞综合征病因分类
1,6
Table1 Etiologicalclassificationofhemophagocyticsyndrome
原发性（遗传性噬血细胞综合征
家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（FHL继发性（反应性噬血细胞综合征 感染相关的（IAHS 病毒（VAHS 细菌（BAHS 真菌 其他 疾病相关的 恶性病（MAHS 淋巴瘤（LAHS 其他（急性白血病、乳腺癌等 非恶性疾病 自身免疫病（SLE等 其他疾病（如CHS、GS、XLP3
药物相关的（如Phenytoin
3CHS:
先天性白细胞颗粒异常综合征; GS:
Griscelli综合
征; XLP:
X伴淋巴组织增生综合征
1.2 继发性噬血细胞综合征
1.2.1 病毒感染1,2,4,11 HPS患儿半数以上与EB病毒（EBV感染有关。
EB2VAHS可发生于初次感染,也可发生
于复发感染或慢性活动性EBV感染（CAEBV的晚期。
临床上EB2VAHS可在两种情况下发生:
第一,不典型性传染性单核细胞增多症（IM样EB2VAHS,发生于既往健康的儿童,这类患者又有两种临床类型,一类是良性经过,另一类则是原发性EBV感染引起致命的爆发性疾病,后者在台湾和日本流行。
第二,与XLP相关的致命性EB2VAHS或CAEBV。
迄今文献报道的其他引起VAHS的病毒,还有巨细胞病毒
（CMV、单纯疱疹病毒（HSV、水痘带状疱疹病毒（VZV、麻
疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、登革热病毒、柯萨奇病毒
A9、风疹病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV和人类微小病毒B219。
1.2.2 细菌、真菌和寄生虫感染 已知诱发HPS的病原体
还有细菌（肠道革兰阴性杆菌、嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、布鲁菌,分枝杆菌、真菌（组织胞浆菌、念珠菌、隐球菌,毛孢子菌、立克次体（鹦鹉热、恙虫病、支原体和寄生虫
（利什曼原虫等。
1.2.3 恶性肿瘤 血液系统和非血液系统恶性疾病患者均
可发生反应性HPS。
恶性疾病本身或化疗、放疗等使患者处于免疫抑制状态,使得对各种感染的易感性增强,引起噬血细胞增生。
恶性细胞也可直接刺激组织细胞增生或通过细胞因子发挥作用。
1.2.4 红斑狼疮和免疫缺陷病 部分SLE和Stills病患者
可发生反应性HPS,表现出急性严重性全血细胞减少和高铁
蛋白血症。
Wong等12报道6例无任何感染迹象的SLE,伴有发热,严重全血减少,骨髓噬血细胞增多,低补体血症,高抗核抗体滴度和皮肤、内脏脉管炎。
这类患者的全血细胞减少对类固醇激素治疗反应良好。
一些临床少见的有免疫系统遗传异常的综合征,如CHS、Griscelli综合征（GS等,也有
噬血细胞增多的特征6。
CHS是发生于儿童的常染色体隐性遗传病,易发生严重的化脓性感染。
患者CHS1基因突变,该基因编码一种调节蛋白,其突变导致细胞毒颗粒不能正常释放,在细胞内积聚成大的颗粒,致使杀菌及趋化功能发生障碍,细胞毒T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL和自然杀伤（naturekiller,NK细胞功能下降13。
GS患者的遗传学异常发生在编码小的GTP酶的基因rab27a,该基因突变导致细胞毒颗粒胞吐作用障碍,损伤了细胞毒活性。
2 HPS的发病机制
2.1 引起临床症状的机制———高细胞因子血症 HPS病理
改变的基本特征是骨髓、肝、脾或淋巴结内积聚大量激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞,由此造成毁坏性组织器官浸润。
目前已经认识到,免疫调节异常、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生,在原发性和继发性噬血细胞增多症发病机制中起核心作用。
活动性HPS患者可溶性白细胞介素22受体（sIL22R和可溶性CD8水平升高,病情缓解后可恢复正常,说明T细胞特别是CD8+（细胞毒T细胞,Tc主要参与HPS的发病14。
免疫活性细胞产生的炎性细胞因子,如TNF2α、IL21、IL26和IFN2γ等的大量释放,是造成其各种病理性损害、产生各种临床症状的主要原因1～5。
引起HPS临床症状的机制见图11。
2.2 FHL的病理生理机制———细胞凋亡的激发缺陷 目前
认识到,免疫系统通过两种途径使细胞死亡,以清除抗原激活增生的淋巴细胞和维持免疫应答的自限性15～18。
其一是非分泌途径,通过T细胞表面的Fas配体（FasL与靶细胞上表达的凋亡诱导受体Fas（CD95的相互作用而实现;另一途径依赖于CTL和NK细胞的细胞毒颗粒分泌,颗粒中包括穿孔素、颗粒酶和各种裂解蛋白。
发挥诱导细胞凋亡活性时,CTL和NK细胞粘附于靶细胞,通过TCR和抗原2MHC复合物的相互作用,激发Ca2+依赖的脱颗粒过程16。
颗粒中的穿孔素与颗粒酶（丝氨酸蛋白酶家族协同作用,诱导靶细胞凋亡。
Henter等19在研究FHL患者细胞因子时发现,IL21β水平正常,但IL21受体抑制蛋白（IL21ra水平升高。
这一结果提示,FHL患者IL21转换酶（ICE功能缺陷。
ICE催化无活性的IL21
β前体裂解形成有活性的IL21β,同时也参与细胞凋亡的重要分子（caspase1组成。
由此提出了细胞凋亡障碍是FHL发病机制的假设。
治疗前,FHL患儿外周血淋巴细胞体外试验又证明了两点20,其一,FHL患儿的白细胞对体外激发凋亡的反应正常,但其caspase自发激活降低;其二,由Fas介导的caspase活化和诱导凋亡途径保持完整。
因此,有理由认为细胞毒颗粒分泌途径介导的激发细胞凋亡的缺陷是FHL的重要发病基础。
FHL患者穿孔素基因突变,其
状。
由此,CHS和GS表现出的噬血细胞增生症则可理解为细胞毒颗粒的运输和胞吐作用障碍,致使其激发凋亡的途径受阻,因而产生同样的病理结果
。
体内大量免疫活性细胞积聚,CTL和NK细胞毒活性下降或缺如,以及实验室诱导细胞凋亡的药物依托泊苷（Etoposide有显著疗效,都支持这一假设。
依托泊苷治疗的可能机制是药物启动患者体内细胞凋亡过程,替补了自身激发细胞凋亡的缺陷。
因此,减少激活的淋巴细胞积聚便可改善临床症
图1 引起HPS临床症状的可能机制
Figure1 PossiblemechanismsinducingclinicalaymptomofHPS
4
3 结语
HPS是病因众多的综合征,其临床特征相似,但原发疾
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underlyingdisordersandselectionofthemosteffectivetreatmentJ.IntJHematol,1997,66:
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病不同其治疗方案和转归各异。
因此,临床诊断HPS时必须重视原发疾病和病因学检查。
HPS是一种异质性疾病,其发病机制目前尚未完全明
5 HenterJI.Biologyandtreatmentoffamilialhemophagocytic
lymphohistiocytosis:
importanceofperforininlymphocyte2medi2atedcytotoxicityandtriggeringofapoptosisJ.MedPediatrOncol,2002,38:
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了。
根据对FHL的研究结果,有理由认为:
该病的发生与激发细胞凋亡的细胞毒功能缺陷有关,并由此引导人们重新认识细胞毒功能在免疫细胞平衡中的调节作用。
穿孔素功能的缺陷并不能完全解释HPS的发病机制,因为迄今为止只有1/3的FHL患者检出穿孔素基因突变21,而且有无穿孔素基因突变其临床表现都相似,可能还有其他遗传学异常也能产生同样的结果。
对其他相关基因的研究正在进行22,23。
最近的研究结果表明,染色体22q11.2位点的缺失可能与噬血细胞增多症有关。
对16例FHL患儿颗粒酶B和Granlysin基因的序列分析,发现了几处序列变异,但都与
FHL的临床表现无关。
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（责任编辑 冯 萱
（上接第775页
付标准等,其中,自理部分包括基本医疗保险不予支付的诊疗项目、药品、生活服务项目和服务设施等费用。
自负部分包括基本医疗保险中部分自付的诊疗项目和药品费用。
统计结果显示,自理费用与患者住院日长短、是否手术、总住院费用有相关性。
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