新研药物技术转移方案v01.docx

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新研药物技术转移方案v01

xxxxxxx技术转移方案

1项目背景介绍

转出方：

XXXXXXXXX技术开发股份有限公司一家致力于药物研发，提供专业技术服务的高新技术企业。

公司目专注于抗肿瘤（含辅助用药）、心脑血管、糖尿病、抗真菌等领域。

对重大品种、创新技术等进行专利布局，目前已陆续申请多项专利，并获得了20余项发明专利授权。

接收方：

XXXXXXXXXX有限责任公司是一家医药原料药含医药中间体生产为主，集科研、生产、贸易于一体的现代化医药企业，它坐落于产业开发园内XXXXXXXXXXX科技产业开发园，公司占地面积40亩。

企业下设独立的新产品研发、生产、中试及营销中心。

本次技术转移产品：

XXXXXXXX是由XXXXXXXXX技术开发股份有限公司与XXXXXXXXXX有限责任公司合作研发的仿制药，该药品主要用于XXXXXXX的患者。

具有广阔的市场需求。

2目的

建立XXXXXXXX科技有限责任公司的新产品XXXXXXX转让给XXXXXXXX药业有限公司技术转移方案，明确项目范围（所需要转移内容以及清单）、建立转移过程中项目团队并明确SU和RU双方项目工作职责、建立项目控制策略、项目计划等信息，为该产品的技术转移的成功提供依据。

3范围

本方案适用于XXXXXXXX有限责任公司和XXXXXXXX药业有限责任公司关于XXXXXXXX产品从研发转移至商业化生产项目启动和计划准备阶段、项目实施阶段、技术转移结束阶段的全过程，包括但不限于以下内容：

3.1双方团队建立及工作职责；

3.2项目沟通原则；

3.3启动和计划准备阶段需、项目实施阶段、项目结束需进行的工作；

3.4技术转移的变更和偏差处理；

3.5项目计划。

4项目组成员及职责

4.1项目组组织架构见下图（本项目由于是从公司内部研发部门研发的产品，转移至公司XXX生产基地，项目负责人为质量副总，输出方项目小组成员为该项目产品研发经理和R&D部门的质量相关人员）。

4.2

4.3职责分配表

4.3.1RU和SU职责矩阵

项目阶段

单位

职责

SU

RU

计划&准备阶段

确认相关文件

√

落实SU提供的文件

√

审核RU落实的文件

√

将文件转让给RU

√

√

起草技术评估

√

√

培训RU相关人员

√

√

起草技术转移方案

√

√

验证和执行受让的技术

√

√

物料物质采购

√

备品备件采购

√

仪器/试剂采购

√

各种方案的起草

√

√

执行与确认阶段

组织验证和执行方案

√

在验证，初次和后续阶段支持RU方

√

进行初次生产，评估结果

√

解决初次生产中发生的失败或偏差

√

对最初的失败或是差距支持RU进行分析和评估

√

初次生产评估后进行潜在改进项目的确认

√

支持RU进行必要的改进和提高

√

结束阶段

初次生产后续工作中对RU进行支持

√

连续确认和建立改进计划

√

4.3.2SU职责

序号

姓名

职务

相关职责（包括但不限于）

1

XXX

SU小组组长

来自R&D项目经理

为SU方项目协调人，协调来自SU内部和对外（RU）之间影响项目进度相关因素；

审核技术转移方案和报告。

2

XXX

该项目小组成员

起草待转移技术清单，包括常规技术转移文件和法规文件提供内部审核和RU方审核；

为RU方提供各方面的技术支持；

培训RU参与技术转移人员。

4.3.3RU职责

序号

姓名

职务

相关职责（包括但不限于）

1

XXX

项目经理

1负责项目实施的监管；

2负责及时跟进目进展；

3负责定期（一般为2周）组织召开工作协调会议，回顾之前的会议纪要、管理文件、操作经费、项目支出费用记录；

4批准转技术转移方案和技术转移报告。

2

XXX

RU小组组长

来自TE经理

1为RU方项目协调人，协调来自RU内部和对外（SU）之间影响项目进度相关因素；

2起草技术转移方案和技术转移报告；

3负责指导转移过程中技术问题（通常是工艺的）；

4负责定期向项目经理汇报项目活动进展、支出、潜在技术问题、建议的纠正措施。

3

XXX

RU小组组员来自TE

1负责产品工艺处方的确认；

2起草工艺风险分析；

3原辅料技术标准的确认；

4生产工艺步骤的确认及相关工艺风险评估；

5编制物料需求计划；

6小试和中试方案和记录、批生产记录编制；

7负责编制工艺验证方案、清洁验证方案；

8内包装材质，标准确认；

9外包装材料标准确认；

10制定存放时间研究方案。

4

XXX

RU小组组员

来自QU

1确认试剂、标准品、色谱柱（QC）；

2确认原、辅料、包装材料标准（QC）；

3确认原、辅料、包装材料（含关键耗材）分析方法（QC）；

4负责原、辅料、包装材料（含关键耗材）、成品的分析方法转移及转移方案和分析方法转移报告（QC）；

5负责稳定性研究草案和稳定性研究方案和报告（QC）；

6审核风险分析报告（QA）

7负责原、辅料、包装材料（含关键耗材）、成品放行及放行标准起草（QA）；

8负责管理工艺文件、变更控制、质量风险管理（QRM）和验证文件审核和批准（QA）；

9负责清洁验证分析方法开发，验证及样品检测（QC）；

10负责原辅包等物料料药供应商：

现场审计（QA&SCM）；

11辅料/包材供应商：

发调查问卷或现场审计（QA&SCM）。

5

XXX

RU小组组员

来自PR

1负责生产和包装模具确认，订购（60天）；

2负责确认设备到位，验证情况；

3负责组织车间人员参与各类与生相关方案的实施，包括但不限于：

中试、预试、工艺验证、清洁验证等。

6

XXX

RU小组组员

来自EG

1负责确认转移过程中生产工艺设备、辅助设备运行情况；

2负责设备日常维护和保养确保设备得到良好运行。

7

XXX

RU小组组员

来自RD

1评估法规政策与相关方案的匹配性；

2提供建议和法规咨询；

3负责与药政官方沟通。

8

XXX

RU小组组员

来自SCM

1参与供应商问卷调查和现场审计；

2负责采购原辅包接相关关键耗材。

5项目沟通原则

5.1原则

在该项目技术转移过程中，沟通应该认真地管理和进行。

TTP的成功和转移小组成员的沟通技能和成员之间的联系有关。

各成员之间因坚持公开、有效和及时地沟通原则。

小组之间的沟通可以是垂直的（SU与SU领导，RU与RU领导）也可以是横向的（SU和RU以及RU领导）。

技术转移小组人员应该直接联系项目负责人，也可以联系各自SU或RU负责人，为了保持项目沟通的通道和防止错误沟通，应避免小组成员直接与项目经理沟通。

组长应作为成员之间和各管理人员之间的首要联络员。

项目经理应该作为行政管理职能之间和操作职能团队之间的联络员。

项目经理和财务应该保持紧密联系，并和TTP其他组成人员（SU领导、RU领导和技术单位或部门）保持紧密联系。

5.2项目沟通流程如下图：

6内容

6.1技术转移实施流程及接受标准

6.1.1为了使项目目以清晰和逻辑进展证据展现给成员同时为项目经理提供一个清晰的审核点，将一个完整的技术转移项目分为启动和计划准备阶段、项目实施阶段和注册批件授权和商业化生产阶段三个阶段，在每一个阶段定义了需要完成的项目。

6.1.1.1启动和计划准备阶段需完成项目包括但不限于以下内容：

●明确待转移技术和技术包转移清单（知识转移和管理）；

●技术转移中技术评估（该部分由RU起草，SU技术支持，评估流程见技术转移管理规程）；

●物料、中间产品（中间体）、成品等相关标准的建立和分析方法的建立；

●人员培训及控制原则；

●本阶段总结报告，确认放行至下一阶段。

6.1.1.2项目实施阶段需完成项目，包括但不限于：

●工艺研究实施；

●清洁方法验证实施；

●工艺验证实施；

●本阶段总结报告。

6.1.1.3注册批件和商业化生产阶段需完成项目，包括但不限于：

●稳定性研究方案和报告；（由SU和RU共同起草稳定性研究方案，RU起草报告，在本方案中不做描述）

●起草技术转移报告。

6.2技术转移启动和计划准备阶段

6.2.1待转移技术概述和技术转移包转移

基于已完成的待转移技术的技术评估，在本次技术转移的计划和准备阶段，SU方面起草一份本次待转移品种技术信息清单提供给RU方进行审核，该份文件作为待转移技术的依据，SU在起草完毕先进行SU内部审核，以确保技术文件完整、真实、有效，该份待转移技术内容信息包括但不限于：

6.2.1.1工艺配方和工艺开发历史信息（包括在最终成品中去除的试剂和溶剂）和配方的属性（如，溶液的pH、大宗物料的物理属性、粒径大小和粒度分布、水分和吸湿性、分配系数、溶解性、降解情况）；

6.2.1.2每一步都有说明的工艺流程图（如适用）和详细的工艺步骤，工艺步骤中应包括投料顺序；

6.2.1.3CQA的确定；

6.2.1.4每一个反应步骤的收率（如适用，在实验室时如未建立，则在PV批明确收率和平衡率）；

6.2.1.5物料/试剂的投料量和要求的化学计算法；

6.2.1.6要求的特定条件（例如，温度、湿度、时间和压力）；

6.2.1.7历史工艺信息（如适用,如异常信息汇总）；

6.2.1.8注册的起始物料的确认；

6.2.1.9基于历史信息或者QBD建立的允许的参数变化范围（在进行中试或预试时进行参数范围的边界测试，这是一个风险测试，可能导致中试和预试失败，该步骤SU应在研发阶段考虑）；

6.2.1.10基于科学和基于风险的清洁方法、清洁验证；

6.2.1.11待转移的分析方法，包括但不限于

●分析方法转移方案（如适用）；

●分析方法开发历史信息（如适用）；

●所使用仪器的详细说明；

●所使用的试剂清单；

●已产生的数据例子（如色谱图清单、理化检验数据）；

●分析方法程序的详细描述。

●分析方法验证方案和报告。

6.2.2技术包清单

为确保技术转移的顺利开展，使RU更好的理解工艺，在技术转移过程中防止技术文件漏转、文件资料不全等异常情况的发生，SU根据待转移的技术内容，起草与转移相关的文件清单、SU在研发过程中所使用的物料和关键耗材清单、SU在研发过程中所使用的仪器/设备清单信息等，只有在清单经RU审核确认无误后方可进入转移的下一阶段，这些清单包括但不限于：

6.2.2.1待转移的文件清单，这些文件包括但不限于：

序号

信息清单

1

工艺开发历史信息和工艺开发报告（如关键技术报告和工艺开发历史报告）

2

工艺技术文件和工艺相关活动的程序（包括但不限于产品关键质量属性（CQAs）、关键和非关键参数范围和被证明的可接受范围、详细的工艺步骤、工艺流程图和说明、工艺步骤的保留时间）

3

杂质概况和信息（如适用）

4

质量标准（包括但不限于原辅料、包装材料、中间产品或中间体、关键耗材、原辅料微生物负载信息）

5

原料药和辅助材料的DMF

6

清洁程序

7

PV方案和报告（如适用）

8

CV程序、方案和报告

9

已有的稳定性数据（包括但不限于原料、辅料、中间产品或中间体）

10

和产品直接接触材料信息（包括但不限于化学相容性/泄露等信息）

11

验证文件（病原体清除验证方案和报告）

12

分析方法操作规程

13

分析方法开发

14

分析方法验证方案和报告

15

工艺杂质的去除

16

返工和重新加工信息数据（如适用）

17

EHS信息（至少应包含工艺三废、安全操作、供应风险信息）

….

……...

n

XXXXX

6.2.2.2RU在接受到TTP文件清单后，应对文件清单内容进行清单审核，审核完毕，SU方修订文件清单（如适用），修订后的文件清单作为已证实的文件清单，RU接收到SU的所有文件后根据文件清单内容开始审核文件，在审核文件过程中应当遵循以下原则：

●RU每一份文件审核完毕将文件存在的问题和建议做详细的记录以供SU做出书面回复或针对文件内容进行修订；为了使问题得到更清晰的呈现给SU，规定问题记录方式：

“文件名称+文件页码（如适用）+问题描述”。

●当所有文件审核完毕由RU方出具审核报告，RU和SU通过公开会议的形式进行澄清，同时为节约TTP时间，明确可以放行至下一阶段的内容。

6.2.2.3文件确认操作详见SOP-XXX-XX“技术转移过程中文件确认标准操作规程”，并将技术转移信息确认结果填写与附件F01：

备注：

每个新药的技术转移方按编号原则遵循以下原则；AAAA+TTP+BBB

●“AAAA”由产品名称的英文的首写字母组成或者产品的产品代码；

●“TTP”技术转移缩略语；

●“BBB”该产品技术转移方案流水号，有一组阿拉伯数字组成，它代表转移发生的次数，001代表首次，当完成首次转移后，经过一段时间的生产，由于某些不可抗拒的因素发生，导致某些影响产品质量的因素需要重新开发，会发生在该品种下第二次部分的技术转移，此时编号为“002”；

●例如XXXXXX片从研发转移至商业化生产的第一次技术转移，文件附件编号为：

BHT-TTP-001-F01，经过3年的生产，发生了溶出度质量标准的修订，文件附件编号变更为：

BHT-TTP-002-F01。

6.2.2.4SU在研发过程中所使用物料、关键耗材、试剂/试液清单

产品技术转移发生前，SU起草一份该产品的物料和关键耗材清单，物料清单包括但不限于：

●生产用原料、辅料清单

●生产用关键耗材清单

●生产用包装材料清单

●实验室关键试剂/试液清单

●清单内容信息应当全面。

包括但不限于以下内容：

Ø物料、关键耗材、试剂/试液名称；

Ø物料、关键耗材、试剂/试液代码；

Ø物料、关键耗材、试剂/试液代码供应商清单（应当注明是生产商还是代理商）；

Ø物料、关键耗材、试剂/试液的级别；

Ø物料、关键耗材、试剂/试液供应商确认情况（在技术转移执行阶段应至少完成关键物料的供应商审计，同时技术部需要完成在本次技术转移过程中所有物料的采购申请工作）；

Ø明确物料、关键耗材、试剂/试液备选供应商名单；

Ø其他信息（例如：

原辅包的存储条件）。

●物料需求清单的确认操作结论填写于附件编号为F02中。

6.2.2.5SU在研发过程中所使用仪器/设备清单，建立所使用的仪器/设备清单其目的是在实施技术转移过程中发生技术性评估和在差距矩阵分析中信息能够集中的反应，方便RU小组中主题专家进行全面的技术分析和设备差距分析，提前预判可能导致转移失败情况。

这份清单应当涵盖整个产品研发的生命周期，仪器设备清单内容包括但不限于：

●生产工艺设备清单；

●实验室仪器/设备清单；

●工程设备清单（如适用）；

●清单内容信息应当全面。

包括但不限于以下内容：

Ø设备/仪器名称；

Ø设备规格/型号；

Ø生产或供应商厂家；

Ø关键参数及其可测量的范围；

Ø设备/仪器验证实施情况；

Ø仪器校准是否在有效期内。

●仪器设备清单的确认操作结论填写于附件编号为F03中。

6.2.3技术性评估

6.2.3.1技术性评估的主要目的是为了在进入项目执行阶段前针对工艺可执行性所涉及的设备、物料、工艺和相关质量标准等项目进行差距分析和评估，根据分析的结果SU和RU分别进行适当的可行的调整，例如：

当工艺参数范围在RU不适用时所作出的调整、设备模具需要重新采购或需要购置新设备；

6.2.3.2技术性评估具体操作详见SOP-09-018《技术转移管理规程》，“章节6.3：

技术评估”；

6.2.3.3完成技术评估后，由RU起草技术评估报告，经SU和RU双方确认签字视为评估完毕。

6.2.4物料、中间产品（中间体）、成品等相关标准的建立和分析方法的建立；

在技术转移准备阶段，QC需完成以下工作

6.2.4.1分析方法的技术转移工作，分析方法转移报告不是必需的，但应当以备忘的形式告知项目组成员各项关键指标均达到标准，同时对于未完成的项目应当在备忘中明确说明；

6.2.4.2原料、辅料、关键耗材（包括实验室用和生产用的）已建立质量标准，该标准应当经过质量部门批准放行；

6.2.4.3中间产品或中间体质量标准已建立并经过批准；

6.2.4.4操作人员已完成与产品检验相关的培训，并且已完成资质评估。

6.2.5人员培训及控制原则

6.2.5.1建立人员培训及控制原则是为了确保在产品的技术转移实施阶段参与产品的制造的人员对产品有足够的理解，为转移的成功提供保障，这些培训至少应当包括：

●工艺文件培训（至少包含CQAs、工艺参数和关键工艺参数、详细的工艺步骤）；

●该产品的质量风险培训；

●操作安全培训；

●质量标准培训；

●中试方案、工艺研究方案、工艺验证方案和清洁验证方案的培训；

●其他适宜的培训。

备注：

所有参与项目的人员必需参与上述培训，涉及到关键操作的技术人员应当通过培训考核方可参与项目的实施，未经项目培训的人员禁止参与本项目的实施，在项目实施过程中RU应确保关键技术人员的稳定性。

6.2.6阶段性报告与放行

6.2.6.1启动和计划准备阶段RU起草通过上述完成上述工作情况，起草一份阶段性报告，已确保该项目在放行至实施阶段前得到真实有效的评估，同方便项目经理对整个项目的把控，已确认是否将项目放行至下一阶段，阶段性报告内容包括但不限于：

●技术转移包转移情况；

●技术评估的结论；

●原料、辅料、中间体或中间产品、成品、关键耗品及试剂标准建立；

●物料准备情况；

●设备准备情况；

●工艺规程、批记录的相关记录的准备情况；

●清洁验证、工艺验证、工艺研究、中试等方案的准备情况；

●需要R&D继续研究但不影响放行的清单（限制性放行）；

●放行结论。

6.2.6.2阶段放行需所有项目组成员所负责的各自项目确认无影响后方可放行，并填写附件4：

阶段放行确认表

6.3项目实施阶段

6.3.1本阶段主要是根据项目准备情况中各种方案的实施包括但不限于：

工艺研究方案、工艺验证方案、清洁验证方等。

6.3.1.1工艺研究方案和工艺验证方案类似，是中试结束后放大到工艺验证批过度批次，无特殊情况下，一般进行一个批次，是为了让RU充分的理解工艺，同时对一些可能会导致工艺失败预判的证实。

因此工艺研究方案完全等同于工艺验证方案，工艺研究方案和工艺验证方案内容包括但不限于：

●实施工艺验证的先决条件；

●详细的工艺步骤和工艺流程图；

●工艺风险评估；

●生产条件，包括运行参数、工艺限度和组分（原材料）输入；

●待收集数据以及何时和如何对其进行评估；

●每一重要工艺步骤需开展的检测（过程、放行、鉴定）以及可接受标准；

●取样方案，包括每一单元操作及属性的取样点、样品数和取样频率；

●验证过程中的偏差处理（变更需要根据工艺研究情况确定，如涉及文件类的变更可放行至验证结束后）。

6.3.1.2清洁验证内容包括但不限于（有关清洁验证的要求详见相关规程）：

●详细清洁程序（涉及手工清洁的拆卸方法、自动清洁的清洁参数等）；

●清洁剂；

●参照物与最难清洁物资的确定；

●最难清洗部位和取样；

●残留物限度的确定；

●残留物溶剂限度标准；

●微生物污染控制标准；

●检验方法说明。

6.4技术转移报告

6.4.1技术转移报告是在项目结束阶段起草的，是对整个项目进行的总结性报告，它主要总结项目进行的主要任务、里程碑和对原计划􀨈变更，描述得到的教训并深入分析以便将来改进提供有力的背景，并且在这个项目阶段需要建立一个确认计划，用于持续监控转移的技术；总结报告至少需要包括以下内容：

6.4.1.1整体工艺概况；

6.4.1.2过程控制、放行标准和特性数据；

6.4.1.3设备列表；

6.4.1.4关键/重大偏差；

6.4.1.5得到的教训；

6.4.1.6对每个阶段可交付成果的核实；

6.4.1.7过程时间表的核实；

6.5技术转移过程中的变更控制、OOS、OOT处理：

技术转移过程中的偏差处理按照公司关于偏差、OOS、OOT相关文件要求处理。

6.6项目计划

项目计划表由RU小组组长制定，将每一阶段工作任务进行分解至若干任务，并明确任务责任人，计划制定完毕，交由SU小组组长审核，确认无误后将其交项目经理批准。

项目计划表详见：

“附件5：

项目计划表”

序号

文件名称

转出页数

接收页数

需修订内容

结论

SU确认/日期

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

□修定

□不修订

□不适用

SU确认/日期

RU确认/日期

备注：

附表列中确认栏是对需要修订的内容进行确认，该部分由SU确认

序号

物料（试剂试液）名称

物料（试剂试液）代码

浓度

存放条件说明

生产厂家名称

供应商审计情况

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

□已完成，合格

□未完成，候选

SU确认/日期

RU确认/日期

备注：

关于储存条件需详细说明，如温度、湿度、避光等

序号

设备（仪器）名称

规格/型号

工艺关键参数及可测量范围

设备验证情况

设备仪器校准情况

设备厂家

SU确认/日期

RU确认/日期

备注：

关于储存条件需详细说明，如温度、湿度、避光等

序号

项目名称

完成情况

未完成项目

预计完成时间

未完成项目影响性评估

是否放行

确认人/日期

□完成

□未完成

□关键影响

□非关键影响

□无影响

□同意放行

□限制性放行

□禁止放行

□完成

□未完成

□关键影响

□非关键影响

□无影响

□同意放行

□限制性放行

□禁止放行

□完成

□未完成

□关键影响

□非关键影响

□无影响

□同意放行

□限制性放行

□禁止放行

□完成

□