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而地中海贫血、地中海贫血地发生率分别为2.64%和0.66%，它们多见于华南、西南和华东地区。

一、正常血红蛋白的组成、结构及遗传控制二、异常血红蛋白病三、地中海贫血,一、正常血红蛋白的组成、结构及遗传控制1人类血红蛋白的组成和发育变化2人类珠蛋白基因3.珠蛋白和珠蛋白的平衡,1.血红蛋白的分子结构,（hemoglobin,Hb）,HemeGlobin,结合蛋白：

珠蛋白血红素（globin）（Heme）一条肽链血红素Hb单体个Hb单体球形四聚体,珠蛋白肽链的类型6种珠蛋白肽链类链（或）类链（、或）,出生前出生后,胚胎胎儿,HbGower1（22）HbA（22）97%HbGower2（22）HbA2（22）2%HbPorland（22）HbF6个月后1%HbF（22）70-80%,有两种亚型：

G、A,2.各种血红蛋白的发育演变,在正常人体发育过程中，各种血红蛋白的合成彼此十分协调，它们双双对称地组成功能性的血红蛋白四聚体。

二、人类珠蛋白基因家族

（1）基因簇（、）

（2）基因簇（、）（3）珠蛋白基因的结构,基因家族基因簇,

（1）珠蛋白基因簇位于16号染色体短臂远端，长约30Kb。

该基因簇包括两个成人基因（1和2），一个胚胎期类基因

（2），四个假基因（1、2、1、）。

排列顺序为52121213。

12121,5,3,珠蛋白基因簇,1和21和2基因高度同源编码完全相同的肽链,

（2）珠蛋白基因簇位于11p15.5，总长度为60kb。

该基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关，发育早期是、基因表达，成人期主要是基因表达。

珠蛋白基因簇,（3）珠蛋白基因的结构,3.珠蛋白和珠蛋白的平衡从、珠蛋白基因簇的组成可知，在成人，每个二倍体个体细胞内基因和基因的数量之比是2：

1，通过特殊的调控机制，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量相等，正好构成HbA（22）。

说明基因的表达效率是基因的2倍。

珠蛋白和珠蛋白的平衡是人体正常生理机能的需要。

二、异常血红蛋白病异常血红蛋白异常血红蛋白病异常血红蛋白综合征,1.镰型细胞贫血症,Thesickle-shapedredbloodcellstendtogetstuckinnarrowbloodvessels,blockingtheflowofblood.,分子基础：

6GAA（谷氨酸）GUA（缬氨酸）呈常染色体隐性遗传临床症状：

严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡发病率：

黑人群体中约为出生者的1/500。

诊断：

a.血涂片“镰变试验”阳性b.电泳：

有一“”区带,2.异常血红蛋白病的分子基础单个碱基置换终止密码突变无义突变移码突变密码子的插入和缺失融合基因,融合基因（fusiongene）某些异常血红蛋白的珠蛋白肽链由两种不同的肽链联接而成。

由于染色体的错误联会和不等交换而形成的。

例如：

链与链见下图：

GA,GA,GA,GA,三、地中海贫血（thalassemia）,地中海贫血地中海贫血,

（一）地中海贫血1.地贫分子基础2.地贫的临床类型及基因型3.地贫基因诊断研究现状,

（一）地中海贫血（地贫,甲型地贫）1.地贫分子基础

（1）缺失型地贫

（2）非缺失地贫,

（1）缺失型地贫从单倍型来看，缺失型地贫是由于一个基因缺失（+地贫或地2）或两个基因缺失（0地贫或地1）引起的。

+地贫写作：

0地贫写作：

地贫1的分布受地理位置限制，除了-SEA、-（）20.5和-MED外，其余的类型都是散发的。

-SEA主要分布于东南亚地区。

地2中的两种主要缺失型（-3.7和-4.2）遍布全世界。

我国常见的缺失型地贫为-SEA、-3.7和-4.2。

其缺失范围如下：

212121,-SEA,-4.2,-3.7,缺失型,21,21,1,左缺失（4.2缺失）,X2Y2Z2X1Y1Z1,121,121,11,-4.2,X2-1Y1Z1,左缺失（4.2缺失）,X2Y2Z2X1Y1Z1,X2Y2Z2X1Y1Z1,右缺失（3.7缺失）,-3.7,12-1,X2Y2Z2-1,X2Y2Z2X1Y1Z1,121,121,

（2）非缺失型地贫非缺失型地贫是由于珠蛋白基因或其调节序列发生点突变（包括单碱基置换和一个或几个核苷酸的缺失或插入）造成的。

全世界至少已经报道了40多种不同的非缺失型地贫突变，几乎所有的突变都位于2基因内。

中国人较常见的两种突变型为HbCostantSpring（HbCS）和HbQuongSze（HbQS）。

HbCS为终止密码子突变（TAACAA）HbQS为第125密码子突变（CTGCCG）,非缺失型地贫,2.地贫的临床类型及基因型HbBarts胎儿水肿综合征（HbBartshydropsfetalissyndrome）血红蛋白H病（HbH病）轻型（标准型）地贫静止型地贫,HbBarts胎儿水肿综合征由于基因全部缺失链缺乏链相对过多形成四聚体（HbBarts）氧亲和力升高胎儿28-30周全身水肿,严重缺氧,多在宫内死亡或产下即死.脐血电泳:

HbBarts60-80%和少量HbPortland.,HbBarts水肿胎儿的基因型:

-/-HbBarts水肿胎儿的父母的基因型：

（即0地贫的杂合子）再发风险：

为HbBarts水肿胎儿为正常人为0地贫的杂合子,配子类型/,

（2）血红蛋白H病（HbH病）缺失3个基因链链相对形成四聚体（HbH），4不稳定，易氧化变性形成H包涵体RBC变形性溶血。

临床表现：

中度或较严重贫血，脐血Hb电泳BartsHbH，6个月后HbBarts消失，HbH。

其父母的基因型及再发风险,血红蛋白H病患者的基因型为：

/或者/T血红蛋白H病患者父母的基因型为：

（）与（）或（）与（T）,假如父母的基因型为：

（）与（）,配子类型/,假如父母的基因型为（）与（T）,配子类型T/TT/,（3）轻型（标准型）地贫基因型为：

0地贫杂合子（）或地贫纯合子（）间或有轻度贫血，脐血HbBarts5-10%。

轻型患者之间婚配的再发风险,（4）静止型地贫仅缺失一个基因，为地贫杂合子（-）或非缺失型地贫杂合子（T）无症状，脐血HbBarts5%以下静止型与轻型患者之间婚配：

可有机会生育子女HbH病患儿,3.地中海贫血基因诊断1）Southern印迹杂交诊断2）以PCR为基础的诊断方法,

（二）地中海贫血完全不能合成链者,称为0地贫能部分合成链者（约为正常的5%-30%）,称+地贫0地贫,它们可有不同的组合:

0地贫纯合子（0/0）、0地贫杂合子（0/A）、0地贫双重杂合子（0/+）、+地贫纯合子（+/+）、+地贫杂合子（+/A）。

1.地中海贫血的分子基础点突变：

绝大多数的地中海贫血是由于基因发生点突变所致。

a.编码区的无义突变、移码突变、起始密码突变b.非编码区IVS1、IVS2突变c.影响转录的突变：

主要集中于TATAboxd.RNA裂解部位缺陷：

影响Cap或polyA信号的突变,中国人中常见的地贫突变CD28（AG）+地贫CD17（AG，无义突变）0地贫CD41/42（-TCTT）0地贫CD71/72（+A）0地贫IVS-2654（CT）0地贫,类基因缺失a.按类珠蛋白基因簇缺失长短大致可分4种，即0、地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白增多症。

b.单纯由于基因缺失引起的0地中海贫血罕见c.融合基因，如HbLepore,是类基因缺失7kb导致融合基因，形成0地贫。

2地中海贫血的临床分型

（1）重型地中海贫血

（2）轻型地中海贫血（3）中间型地中海贫血（4）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症,2地中海贫血的临床分型

（1）重型地中海贫血基因型：

（0/0）（+/+）（0/0）（0/+）,临床表现：

进行性溶血性贫血，肝脾肿大，特殊面容。

由于链缺乏或过多的链变性沉积RBC变形性，通透性改变溶血性贫血组织缺氧促红细胞生成素造血增强、骨髓增生骨畸形、骨髓外造血肝脾肿大。

（2）轻型地中海贫血（0/A）（+/A）（0/A）（3）中间型地中海贫血患者通常是某些地贫的纯合子或两种不同变异型的双重杂合子,（4）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH）由于基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使和链的合成受到抑制，而链的合成明显增加，使成人HbF含量持续增多。

特点是：

HbF在成人仍持续较高水平，无明显的临床症状。

3.地中海贫血基因诊断研究现状1）Southern印迹杂交诊断2）RD-PCR法诊断中国人常见的点突变型。

3.地中海贫血的治疗

（1）输血地贫临床表现程度各异，但大多数重型地贫都要靠输血维持生命，一方面给家庭和社会带来巨大的经济负担，另一方面长期输血不能根本治愈患者，并造成一系列与输血有关的疾病，如铁贮积、免疫反应、病毒感染等，最终威胁患者的生命。

（2）药物治疗珠蛋白基因在成人后被关闭，若能重新激活珠蛋白基因，增加HbF的合成，就能在功能上代偿患者体内珠蛋白不足的情况。

5-氮胞核苷、羟基脲、丁酸盐都曾被用来治疗地贫。

红细胞生成素（Epo）能改善镰形细胞贫血以及地贫患者的症状，促进和珠蛋白基因的表达。

但Epo达到治疗效果的剂量大、费用昂贵，限制了在临床上的应用,（3）地贫的基因治疗珠蛋白基因定位、结构明确，对相应的调控基因了解较清楚，因此地贫是最早被尝试用于基因治疗的疾病之一。

但由于珠蛋白基因的红系组织特异性和发育阶段特异性以及表达调控的复杂性，使其离成功还相当遥远。

广东省卫生厅产前诊断技术管理实施细则相关配套文件地中海地贫产前诊断技术规范,地中海贫血产前筛查和产前诊断工作流程：

地中海贫血产前筛查和产前诊断工作流程：

第二节血友病（hemophilia）,据犹太法典记载：

公元前二世纪，教士曾免除一个男婴的割礼。

累及好几个欧洲皇室,德国皇室,俄国皇室,西班牙皇室,英国皇室,血友病（hemophilia）甲型（凝血因子缺乏）乙型（凝血因子缺乏）丙型（凝血因子缺乏）血管性假血友病,1.甲型血友病

（1）发病机理：

凝血因子缺乏抗血友病球蛋白（AHG,FAHG）因子相关抗原（FAg）vonWillebrand因子（vWF）,

（2）遗传方式：

AHG基因定位于Xq28.（3）发病率：

男性中为1/5000，约占血友病总数的85%。

（4）出血特点：

病人的严重程度很不一致，与血中的因子活性直接相关。

正常的25%，一般表现凝血功能正常；

正常的5%，开始出现轻微的症状；

正常的1%，属于严重的患者，可见于70%的病例。

重症患者频发出血,常为自发性或微小创伤引起,关节腔内出血特别常见。

出血也可发生于其它器官，包括大脑，这是患者常见的死亡原因。

（5）治疗：

补给缺乏的因子输全血纯化的浓缩因子重组因子产品,2.乙型血友病

（1）发病机理：

凝血因子（血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏

（2）遗传方式：

基因定位于Xq27（3）出血特点：

（4）发病率：

男性中为1-1.5/10万，约占血友病总数的15-20%,（5）治疗基因治疗：

上海复旦大学遗传所薛京伦等1991年进行了世界首次乙型血友病基因治疗的临床I期试验（该研究以皮肤成纤维细胞为主要靶细胞，采用反转录病毒等基因转移方法）.,3.血友病C

（1）发病机理：

凝血因子缺乏

（2）遗传方式：

基因定位于15q11，常染色体隐性遗传（3）出血特点：

症状轻（4）发病率：

罕见，种族差异明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。

4.血管性假血友病（vonWillebranddisease）

（1）发病机理：

vonWillebrand因子（vWF）缺乏。

（2）遗传方式：

基因定位于12pter-p12，呈常染色体显性遗传。

（3）出血特点：

有出血倾向,但程度较甲型血友病轻。

1.掌握分子病、血红蛋白病、异常血红蛋白病、地中海贫血的概念2.镰型细胞贫血、地贫、地贫的分子机制、临床分类及发病机理3.掌握各种血友病的分子基础及其异同点,