研究方案 临床研究部分Word文档下载推荐.docx

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稀便（糊状便）或水样便排便比例N25%；

硬便或块状便排便比例＞25%

④不确定型IBS：

粪便的性状不符合上述IBS-C、D、M之中的任一标准。

（2）中医证候诊断标准（参考2006年中华中医药学会脾胃病分会制定《中医消化病诊疗指南》及1994年版《中医病证诊断疗效标准》）

肝郁脾虚证

主症：

①腹痛即泻，泻后痛缓（常因恼怒或精神紧张而发作或加重）；

②少腹拘急。

次症：

①肠鸣矢气；

②便下黏液；

③情志抑郁，善太息；

④急躁易怒；

⑤纳呆腹胀；

⑥舌苔薄白，脉弦或弦细。

证候确定：

凡具备主症2项+次症2项或以上即可诊断为肝郁脾虚。

（3）纳入标准

①符合西医IBS诊断标准且分型属腹泻为主型及符合中医肝郁脾虚证者均可纳入试验病例。

②愿意签署知情同意书者。

③年龄在18-65岁。

（4）排除标准

①年龄在18岁以下或65岁以上；

②妊娠或正准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。

③肠道器质性疾病，如炎症性肠病、肠结核、结肠息肉；

④严重心脑血管系统、肝、肾、造血系统疾病以及肿瘤等患者；

⑤有消化道手术记录报告；

⑥严重原发性疾病及精神病患者；

⑦有过敏史或受试期间有药物及食物过敏者；

⑧不签署知情同意书者

⑨不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

⑩研究者认为不宜进行此项临床试验者。

（5）病例剔除标准

①进入临床试验观察后，发现受试者不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽

符合纳入标准而纳入后未曾服用药物的病例。

②在观察中自然脱落无任何可利用数据者。

（6）中途退出和脱落病例判定标准

临床试验方案规定符合纳入标准而因某种原因未完成试验的病例，视为脱落病例，包括受试者自行退出的退出病例以及医生认定受试者退出的中止病例。

①中止的原因：

A.不能坚持治疗者；

B.出现严重不良事件或严重不良反应者；

C.临床试验过程中出现严重的其他并发疾病者；

D.病情恶化必须采取紧急处理措施者

②退出的原因：

A.受试者不愿意继续进行临床试验，提出退出临床试验；

B.受试者未按时复诊时，应电话、信件等询问理由调查其具体原因及经过；

C.活动期患者治疗后综合疗效评定为无效者。

参加临床试验的研究者对以上试验中止的原因及其临床试验的关系要认真记录；

对中途由受试者不愿意继续进行临床试验，提出退出临床试验的受试者要明确记录原因，并详细记录中止时评价的指标。

3、试验设计

（1）样本含量的估算

两个率样本含量估计公式：

术出版社.2001年8月第二版.P146）

P1为中医组，P2为安慰剂组，代入上面的公式计算：

利用《中国医学百科全书•医学统计学》PEMS3.1统计软件（第三版），“两样本率的比较所需的样本含量”程序进行计算:

检验水准a=0.05（双侧），检验效能1-6=0.9000,根据近5年IBS的临床治疗性文献检索结果，将中医组有效率的估计值90%、安慰组有效率的估计值40%代入公式，第一总体率（估计值）tt1=0.9,第二总体率（估计值）tt2=0.45,每组所需样本例数n=23。

两组所需总例数N=46O按20%的脱失率估计，样本含量估计为58O按照“中药品种保护指导原则”，考虑4个中心参与，保证每个中心有30例（1：

1,每组60

（参考王家良主编.临床流行病学.上海科学技

例），4个中心样本含量为120。

（2）随机方法设计与分组

①本研究病例分组采用各中心控制的简单随机化方法，各中心的观察病人数（样本量）为30,研究具体实施前，由课题负责单位采用统计软件包SAS6.12生成随机数字表（输入样本数30、分组数2及中心数4）,输出各中心随机分配结果，按中心数将随机分配结果编制随机分配卡，装入事先准备好的不透光信封密封好并打包，由课题负责单位分发到各分中心，并编号记录备查。

②临床实施时，各中心按符合纳入标准的病例进入临床研究的先后顺序对应信封上的顺序号，拆开信封，进行随机分组，并按随机卡的用药方案进行

③随机卡上顺序号，将成为代表病人身份的号码，填写在CRF的每页上。

④按上述随机分组方法，将120例按1：

1比例分成二组。

A组=中医治疗组 B组=安慰剂对照组

（3）真实性及客观性保证措施

本研究是关于IBS-D治疗方案的研究，由于研究过程中施加了多种干预措施，致使整个研究难以使用双盲的干预措施。

为了尽可能的减少期望性偏倚，在临床研究中我们采用了第三者评价的方法。

在临床研究中，由主诊医生进行辨证用药，再由不知用药情况的第三者填写症状与体征、证候等CRF表中的相关资料,避免产生期望性偏倚，保证研究资料的客观性与真实性。

（4）治疗方案

①药物组成

治疗组：

肠激灵方：

白芍30g,炒白术30g,元胡15g,茯苓20g,酸枣仁10g,素馨花10g。

以上中药复方由广州中药一厂制成中药配方颗粒，有固定的生产厂家与生产批号。

对照组：

安慰剂制备过程中，调味剂和着色剂的选择严格按照国家《药用辅料质量标准》和《食品添加剂使用卫生标准》执行。

由广州中药一厂制作，安慰剂要求与治疗药在外观、气味、颜色上保持一致，患者在服用期间无任何质疑。

②给药方法

中药复方肠激灵颗粒温开水冲服，每日一剂，分2次服用。

安慰剂颗粒温开水冲服，每日一剂，分2次服用

③疗程

4周为一疗程，治疗4周后统计疗效，随访半年。

（5） 观察项目

①一般项目

姓名、性别、年龄、病史、病程。

②安全性观测项目

临床试验过程中应密切观察可能出现的任何不良反应/不良事件，如实记录，如腹泻、头晕、头痛、皮疹等。

并记录是否停药、是否采取处理措施等。

一般检测项目：

心率、血压、呼吸、脉搏（治疗前后必检项）。

血常规、尿常规、大便常规（治疗前、后必检项）。

肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）、心电图（治疗前、后必检项）。

③疗效性观察项目

临床症状、体征：

排便情况、腹痛、腹胀情况、舌象、脉象的观察

IBS-SSS条目的观察。

明显减轻（AR）率

IBS-QOL条目的观察

Hamilton焦虑量表

（6） 主要疗效指标分级与评分

①主要疗效指标评定标准

IBS症状严重程度（IBS-SSS量表）的改善情况；

总评分4级划分：

缓解：

0-75分；

轻度：

76分-175分；

中度：

176分-300分;

重度：

＞300分;

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后IBS-SSS量表总评分及单项分值变化进行统计分析。

明显减轻（AR）：

问题是“在过去一周内，你的IBS疼痛和不适症状有明显的减轻吗？

"

受试者患者回答“是”或者“否七由患者自行填写。

注：

计算公式=明显减轻（AR）/总体入组患者*100%

采用相应的统计方法对两组患者治疗变化进行统计分析。

②次要疗效指标判定标准

改善患者生活质量（IBS-QOL量表）的作用；

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后IBS-Q0L量表积分变化的减分值和50%的减分率进行分析。

患者排便症状情况（日记卡）；

内容包括每天的排便次数，排便是否伴有腹痛，大便的性状（糊状、水样、正常、变硬），排便是否伴有粘液便，排便是否伴有排便急迫感，排便是否伴便后不尽感及总排便次数7个项目。

采用相应的统计方法进行分析。

改善患者的焦虑、抑郁症状的作用；

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后汉密顿抑郁量表（HAMD）、汉密顿焦虑量表（HAMA）积分变化的减分值进行统计分析。

③随访患者疗效：

对临床随访期间患者的IBS病情变化疗效（复发率）。

复发：

IBS-SSS由缓解变为轻度、中度或重度；

复发率：

（复发患者/总随访患者）*100%

采用相应的统计方法对两组患者复发率进行统计分析。

（7）观察周期与时点

告表包括知情同意书的签署、填写表格的注意事项、随机卡的张贴位置以及上述观察项目相关内容的填写等等。

所有的数据均根据受试者提供的信息及时、准确地填写在CRF表，质控员进行定期与不定期的质量控制，以保证数据的真实与规范。

（9）不良事件/不良反应的观察

①对试验期间出现的不良事件、不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，并且在综合考虑合并症，合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由研究者详细记录。

②发现不良事件、不良反应时，研究者可根据病情确定是否中止观察，对因不良事件、不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。

③安全性检测指标（血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能、肾功能）若治疗中、治疗后出现异常，必须在适当时间进行复查，并与受试者发病、治疗等情况进行综合分析，以确定是否与试验药物有关。

④在临床试验中如出现严重不良事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并报告伦理委员会和研究负责单位，研究者要在病例报告表上签名并注明日期。

⑤判定不良事件与药物之间的关系

根据卫生部药品不良反应监察中心制订的标准（高东宸《药物不良反应监察指南》，中国医药科技出版社，1996年）判断分为五级：

肯定、很可能、可能、可疑、不可能。

不良反应程度分级；

一般可分为轻、中、重三级，其中轻：

指轻微的反应，一般无需治疗；

中：

指不良反应症状明显，重要器官和组织有一定损失，易恢复；

重：

指重要器官损害、致残、致癌、危及生命、可引起后遗症，可导致病人需要住院治疗，住院病人需延长住院期。

（10）数据管理与统计分析

①数据管理：

研究资料报告表：

每个入选病例都必须完成研究资料报告表。

为保证原始资料的客观性和下一步数据处理工作的质量，在原始观察表的过录时，课题组制订了原则。

包括临床观察表的审查核对，数据库的选择（EPidata2.01a）、分析软件包的选择（SPSS13.0）、数据录入人员的培训。

建立数据库：

数据预录入调试、数据分别独立进行双人双输的办法进行数据的录入、数据的逻辑检查及校对、修改规范及数据库管理等。

统计人员进行审核后进行数据锁定。

数据处理：

在数据锁定后，由申办单位、组长单位和统计学专家进行揭盲，按统计计划书要求进行统计分析，所有过程均记录保存。

②统计分析

由独立的统计分析小组按照事先制定的统计计划执行。

制订统计分析计划书

a.管理（数据录入人员培训、数据录入）

b.数据库定义

c.数据维护及数据探索性分析

d.正式分析：

临床疗效数据分析（临床疗效、中心效应、疗效指标、指标体系）和安全性分析。

e.统计分析报告

统计分析方法：

数据的预分析及数据库维护：

对数据库字段进行处理，计量资料的分布检验及数据量纲的转化等。

数据的一般性分析及统计推断：

采用双侧检验，检验水平0（=0.05

计量资料：

计算各功能检测指标的均数及标准差，治疗前后比较采用配对t检验，小样本资料组间比较采用t检验，方差不齐时采用秩和检验（Wilcoxon法）。

大样本资料组间比较采用u检验，当组间基线不一致时采用协方差分析等。

计数资料：

计算各指标的构成及率，总有效率组间比较采用四格表X之检验（或精确概率法），组间构成比比较采用2XC表X之检验。

等级资料：

组间比较采用秩和检验（Keuskal-Wallis法）。

生活质量分析：

一般的描述性分析及多元分析（主成分分析、因子分析等）,组间比较。

多中心效应分析:

计量资料采用协方差分析及Meta分析,计数资料采用CMH、Meta分析和Logistic回归分析。

疗效影响因素的分析：

采用logistic回归分析。

中医证候动态变化及与疗效关系的探索性分析：

采用一般的描述性分析及多元分析（一致性检验、多元回归分析、聚类分析）。

不良反应分析：

采用描述性分析。

（11）质量控制

由本单位各分院约5名专家组成课题组专家指导委员会，指导课题方案制定，为研究实施过程出现的问题提供咨询解答;

并成立临床研究协作组统一指导、协调各中心的研究实施。

①多中心合作的质量控制：

为保证所有分中心研究人员都遵循研究计划的规定，在研究计划执行前、执行中必须统一各项要求，分阶段定期交换信息，尽量做到步调一致；

对于各分中心的测量仪器、病例报告表、临床观察数据记录、观察表各项内容的含义和观察值单位等都须进行严格质量控制，要求其按照课题负责单位制定的标准操作规程（SOP）进行。

试验前由课题专家组成员对各分中心的研究人员进行现场指导培训，强化其实施SOP的意识；

试验中期进行中期分析，并进行一致性检验；

根据需要增加阶段性培训，以维护各分中心的一致性；

对于病例的入选和剔除标准各分中心必须有统一的理解

为及时发现和解决多中心研究过程中产生的一些问题，要求各中心在病人出院时及时将资料寄达课题负责单位，由课题单位负责录入、汇总。

监察制度：

设立监察员一名，监查按照相关的标准操作规程执行，以确保各分中心临床试验的执行按方案进行。

其责任包括研究监查（是否遵循方案）、评估研究资料（记录的正确性和完整性，核对原始病案，药物的清点、交接和书面记录）、监查研究地点的设备、监查不良事件等。

干扰和沾染的控制：

为保证病人治疗期间按既定的方案治疗而不受其他干预措施的影响，病人不得接受试验措施以外有可能影响疗效评价的药物或治疗。

研究药物管理：

研究负责单位按研究方案要求提供药品，并根据研究方案作适当的包装和标签，标明“临床试验专用”字样；

各分中心必须专人保管，及时准确记录药物的领收和使用情况，研究结束后剩余药品予以回收和销毁。

②保证医护人员依存性的措施

对参与临床试验的医护人员法规培训和专业知识的培训，强化医护人员实施规范的意识

参与临床试验的医护人员认真学习、准确理解临床试验方案的原则及要求，熟悉CRF表相关内容及填写规范，按照标准操作规范认真进行模拟训练。

在临床试验开始前对参加本项研究试验的临床医师进行一致性考核,Kappa值>

0.7

③保证受试者依存性的措施

研究者应耐心做好受试者及其家属解释工作，使其充分了解本项目研究的目的、意义，在取得良好的知情同意后进行。

加强医疗常识的宣传教育，使受试者对疾病和医疗知识有正确性认识。

住院病人通过护士发药，加强检查，保证受试者的依存性。

加强医疗的各个环节，如固定医生进行临床诊治，解释用药，增加应约率，改善医护服务质量，坚持全疗程的重要笥及医疗保健教育等。

④合并用药

详尽记录合并用药的名称、数据和剂量，包括处方用药，非处方用药，中成成药，维生素，保健品等。

与治疗有关的同类药物和干扰治疗的药物为禁用药物。

如确实需要，必须服用上列药物，应严格注明。

⑤受试者权益保障及知情同意书

该试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后，方能实施。

伦理委员会的意见可以是同意、作必要的修改后同意、不同意、终止或暂停已批准的试验。

参加临床试验的医师必须向受试者提供临床试验的详细检查情况，包括试验目的，试验性质，可能的受益和危险，可供选用的其它方法，以及符合赫尔辛基宣言规定受试者的权利和义务，使受试者了解后表示同意，并自愿签署知情同意书后，方可进行临床试验。