从KEYNOTE系列研究看K药发展之路.docx

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从KEYNOTE系列研究看K药发展之路

从KEYNOTE系列研究看K药发展之路

Pembrolizumab（帕博利珠单抗），商品名为Keytruda（可瑞达），俗称K药，截止目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等在内的17个癌种/不限癌种的治疗，不限癌种即不按照肿瘤组织来源，而依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是首个真正意义上的广谱抗癌药。

目前FDA已批准K药用于微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）与高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb两个不限癌种适应证。

中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准包括黑色素瘤、EGFRALK基因突变阴性非鳞状非小细胞肺癌、PD-L1表达≥1%且EGFRALK基因突变阴性的非小细胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌、转移性食管鳞状细胞癌5个适应症。

药物的命运往往与临床实验紧密联系，一个适应症的获批往往需要多个临床实验数据的支持，现在就让我们回顾K药研发过程中那些重要的临床试验-KEYNOTE系列研究。

KEYNOTE系列研究前后承接，层层推进，不仅扩展了K药的应用范围，同时也推进了免疫治疗的发展。

一、KEYNOTE-001：

拉开K药研究的大幕

KEYNOTE-001研究为多队列I期扩大临床研究，旨在评估K药治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤种，各线，以及无生物标志物区分的全体人群。

KEYNOTE001为K药研究奠定了基础，初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

2019年公布的KEYNOTE-001延长随访的数据进一步证实，K药用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC患者中，5年生存率高达29.6%。

二、KEYNOTE-002：

于黑色素瘤中初现锋芒

KEYNOTE-002研究直接跨过2期与3期临床试验，将KEYNOTE-001实验的数十名受试者扩大到一千多例，最后凭借在黑素瘤试验中的成功，2014年9月被FDA批准为黑色素的二线用药，这也是K药的首次获批适应症。

2015年12月，K药依靠与伊匹单抗头对头临床试验（KEYNOTE-006）的成功，获批黑色素一线用药。

2018年7月，K药成功在中国上市，同样是黑色素瘤的适应症，这对于国内黑色素的治疗无疑是颠覆性的改变。

三、非小细胞肺癌：

K药的高光时刻

据WHO数据，肺癌的发病率和死亡率，均是全球之最（IARC2018）。

我国2015年新增肺癌患者约78.7万，死亡约63.1万，发病率和死亡率接近，其原因主要是由于大部分肺癌患者在诊断时已属中晚期。

因此肺癌治疗现状亟需改善，同时也不可避免的成为免疫治疗领域的兵家必争之地。

2016年10月，ESMO大会公布了晚期NSCLC一线K药头对头对比传统化疗的3期随机对照研究结果（KEYNOTE-024），K药相比化疗，PFS期延长了近4个月（10.3个月vs.6.0个月），同时ORR（44.8%vs.27.8%）也得到改善。

基于KEYNOTE-024研究结果，FDA当月就批准K药用于治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性NSCLC。

2019年9月世界肺癌大会（WCLC）公布的KEYNOTE-024研究的3年生存结果显示：

一线K药单药治疗可OS近一倍（26.3个月vs.14.2个月），3年OS率同样也提高近一倍（43.7%vs.24.9%）。

该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。

然而PD-L1高表达（>50%）的患者大约只占非小细胞肺癌25%-30%，后续开展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从K药中获益。

研究者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。

2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究结果（研究对象是123例初治的无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞非小细胞肺癌），加速审批K药联合培美曲噻和卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（不需要考虑PD-1的表达水平）。

3期临床研究KEYNOTE-189进一步评估K药联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效，该研究稳扎稳打，不断推出重量级的研究结果。

2018年4月KEYNOTE-189中位随访10.5个月的研究结果；2019年发布中位随访23.1个月的中期分析结果，2020年5月发布中位随访31.0个月的最终分析结果。

在安慰剂联合化疗组有84例（40.8%）患者交叉接受K药单药治疗的情况下，K药联合化疗带来了显著的OS获益（22.0个月vs.10.6个月）,同时降低了44%的死亡风险。

两组2年的OS分别为45.7%和27.3%。

此外无论患者PD-L1表达如何，K药联合化疗均带来了显著的OS获益。

KEYNOTE-407研究则是针对NSCLC最后一个适应症：

鳞癌，该临床研究头对头比较了K药+卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇与安慰剂+化疗在初治的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。

KEYNOTE-407研究首次分析（中位随访7.8个月）显示，无论PD-L1表达情况如何，K药+化疗已显示更好的OS和PFS。

2020年6月公布的KEYNOTE-407最终结果证明，K药联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的OS（17.1个月vs.11.6个月）、PFS（8.0个月vs.5.1个月）、ORR（62.6%vs.38.4%）和缓解持续时间（DoR）（8.8个月vs.4.9个月），且显示出可控的安全性。

基于KEYNOTE-407研究结果2018年10月30日，FDA正式批准K药联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC，不需要考虑PD-L1表达水平。

KEYNOTE系列临床试验无疑是检验K药成色的“验金石”，通过其在非小细胞肺癌3个重要临床试验（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）结果，K药完成了其在NSCLC的全面覆盖。

四、K药的广谱抗癌之路

以往抗肿瘤药的上市，往往是按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”、“肾癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等。

而K药获批用于不限癌种而是基于生物标记物（肿瘤的基因突变类型）的治疗，成为真正的“广谱抗癌药”，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。

2017年05月23日，K药获FDA批准用于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定性高）的不限癌种适应症。

K药是FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有“里程碑式”意义。

2020年6月17日，FDA批准“K药”不限癌种”的新适应症：

单药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。

K药获批的新适应症，部分基于2期KEYNOTE-158试验的结果，该研究纳入无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或者无法耐受的患者，接受K药单药治疗，研究主要终点是ORR和DOR。

不得不说，免疫治疗时代的来临彻底颠覆了晚期癌症患者的命运，开启了有着无限希望的长期生存的大门。

Tips:

肿瘤突变负荷（tumormutationalburden,TMB）：

是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

五、K药研究中的失利与启示

免疫治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗，部分患者甚至能获得长期缓解。

然而免疫治疗不是万能的，K药在胃癌一线keynote062、肝癌二线keynote240、三阴性乳腺癌二线或三线Keynote119研究失利。

失利并不意味着失败，分析这些失利也会给我们带来诸多启示

⏹胃癌一线治疗Keynote062

3期临床研究KEYNOTE-062旨在评估K药单药或联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效。

一共入组了763例患者，按1:

1:

1随机分至三个试验组，K药单药组；K药联合化疗组；安慰剂联合化疗组。

结果表明，与化疗组相比，K药联合化疗组的OS和PFS并没有优于化疗组。

这一结果也提示K药的临床应用还是应该按照获批适应症来使用，尤其是在一些具体癌肿的治疗线数。

⏹三阴性乳腺癌Keynote119

3期临床研究KEYNOTE-119纳入622例经治的三阴乳腺癌患者，随机分为K药单药或化疗单药（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。

遗憾的是，在总人群中该研究未能达到主要终点OS。

该研究主要终点OS的失利，也非常痛心地证实K药单药在晚期三阴乳癌后线治疗的不可行。

对整体人群的PD-L1表达进行分层分析发现PDL1CPS≥1%及≥10%都未能展现显著获益，P值分别为0.073和0.057。

在PDL1CPS≥20%的高表达人群中，才终于看到OS获益。

PFS在总人群，CPS≥1%，CPS≥10%和CPS≥20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76，因此该研究提示用药前进行获益人群筛选或是免疫治疗的关键。

⏹肝癌二线治疗Keynote240

KEYNOTE-240研究纳入了413例接受过索拉非尼治疗的患者，二线采用K药或安慰剂治疗。

主要研究终点为PFS和OS。

结果显示，K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异，试验失败，OS也没有达到预设的研究终点（13.9vs.10.6个月），与PFS双双得到阴性结果。

但需要注意的是研究在设计上的缺陷可能是导致结果阴性的主要原因，虽未达到预设终点，但仍可见K药对患者OS和PFS的改善，虽然Keynote240研究提示单药力量有限，后续研究中可以通过联合来增效。

总结

基于KEYNOTE系列临床研究的循证医学证据，目前K药在FDA获批的适应症基本上涵盖了所有的实体瘤，让K药也成为全球适应症最广的免疫检查点抑制剂之一.KEYNOTE系列研究的失利也不禁引人深思，免疫治疗并不是万能疗法，无法覆盖有所癌种。

相信随着更多临床研究数据的出炉以及新的适应症的获批，未来K药将为更多恶性肿瘤患者带来生的希望。

六、附：

K药已批准的癌种

⏹FDA批准适应症：

2014年9月，晚期恶性黑色素瘤

2015年10月，非小细胞肺癌（NSCLC）

2016年8月，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）

2017年3月，成人和儿童难治性霍奇金淋巴瘤

2017年3月，尿路上皮癌（Urothelialcarcinoma,UC）

2017年5月，微卫星高度不稳定肿瘤

2017年9月，复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处癌的≥三线治疗

2018年6月12日，复发性或转移性宫颈癌的二线治疗（Cervicalcancer）

2018年6月13日，经2次以上治疗后疾病仍进展的难治性成人和儿童原发性纵膈大B细胞淋巴瘤

2018年11月，既往索拉非尼治疗失败的原发肝细胞癌

2018年12月，复发的局部晚期或转移性转移性Merker细胞癌

2019年4月，晚期肾细胞癌的一线治疗

2019年6月，转移性小细胞肺癌

2019年7月，复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌

2019年9月，晚期子宫内膜癌

2020年1月，非肌肉浸润性膀胱癌

2020年6月，肿瘤突变负荷高（TMB-H≥10Muts/Mb）的肿瘤

2020年6月，复发或转移性皮肤鳞状细胞癌

2020年6月，结直肠癌

⏹NMPA批准适应症：

2018年7月，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

2019年3月，联合培美曲塞、顺铂用于EGFR和ALK阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗

2019年9月，PD-1阳性的转移性非鳞非小细胞肺癌的单药一线治疗

2019年11月，联合化疗（卡铂联合紫杉醇），用于不考虑PD-L1表达状态，一线治疗转移性非小细胞肺鳞癌。

2020年6月，治疗通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）

Tips小贴士

一、如何了解KEYNOTE-XXX研究的研究设计与结果

以KEYNOTE-001研究为例

1.进入www.clinicaltrials.gov网站（美国临床试验注册中心，由美国国家医学图书馆在美国国立卫生研究院运营，是目前最大、最权威的临床试验数据库之一，拥有170多个国家的约20万种试验记录）

2.搜索KEYNOTE001

3.搜索结果即为KEYNOTE001相关临床实验

4.选取想要了解的临床实验，即可获取实验设计，目前研究的状态，目前已公开的结果等信息

二、查询FDA针对特定癌种批准了哪些药物

进入以下NCI（美国国家癌症研究所）网站，选择特定癌种进行查看

https:

//www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/cancer-type

三，查找FDA批准某种药物适应症情况

进入美国FDA网站https:

//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/搜索你想了解的药物名称（商品名与化学名均可以），如果搜索K药，可以使用Pembrolizumab（化学名）或Keytruda（商品名）进行检索。