复方制剂类国外新药国产化项目可行性研究报告文档格式.docx

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另据流行病学调查显示，我国OA患病率为10%左右，60岁以上的老年人OA患病率高达50%，且随着年龄的增加OA患病率直线上升。

我国正步入世界老龄化国家的行列，60岁以上人口已超过1亿，估计OA患者约为5000万。

预计，未来最大的OA患者人群将在中国。

由于人类平均寿命的延长以及世界范围内人口老龄化，世界各国与OA相关的医疗问题及医疗费用也急剧增加，因功能及劳动力丧失所带来的社会生产力损失以及额外经济负担也随之急剧增加。

据WHO估计，目前全球人口中，10％的医疗问题源于OA。

总之，OA对人类的威胁正在迅速增加，有效的预防和治疗OA成为改善生活质量的关键所在，也是中国骨科界的一项重要的课题。

1.2.国内外研究现状分析

复方氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复合制剂。

氨基葡萄糖是一种氨基己糖，而且它是氨基葡萄多聚糖和蛋白多糖的生物合成的基础构建要素，是软骨关节种非常重要的组分。

软骨素是一种氨基葡萄多聚糖，能够在软骨关节的蛋白多糖中找到。

两者都是动物制品，都有着抗关节炎和抗炎活性。

由于使用安全，且治疗效能很高，它们在治疗骨关节病中的使用很多，在防治骨关节损害中起了很大的作用。

目前国内仅有单独的氨基葡萄糖制剂或单独的软骨素制剂，尚无两者组合的复方制剂，国际上美国FDA和欧盟批准了复方硫酸氨基葡萄糖上市。

但在国内外，关于两者联用的临床效果和安全性研究已经有很多报道。

Earlywarning杂志报道了BarbaraSlatkowskiChristensen,HansJacobHaga,ArildJohannessen等人的研究[1]。

对总共2100名患有包含以下所描述标准的膝关节性骨关节病的患者进行了14项随机控制的试验。

结论显示氨基葡萄糖和软骨素联用有助于减轻轻到中度的骨关节病人（1～3级）的症状，改善了其功能。

数据亦表明了氨基葡萄糖和软骨素有缓解组织结构的功效。

IJPG收录了Manipal,Karnataka等人做了氨基葡萄糖和硫酸软骨素－有机硫（MSM）治疗膝骨关节病在印度病人中的效果和耐量的研究[2]。

实验在DrTMAPai医院Udupi和印度MaripaKasturbaMedical医学院的矫形部门中开展。

37名病人根据内在的和外在的标准加入试验。

所有的病人都给予2片药片的限量（一种5000mg氨基葡萄糖，400mg硫酸软骨素钠和250mg的甲磺酰甲烷的化合物）。

结果显示：

氨基葡萄糖和硫酸软骨素的联用对患者的疼痛症状有明显改善，大多数患者都对该药有很好的顺应性。

DasAK,HammadTA等人研究了氨基葡萄糖的氢氯化物FCHG49和高分子量的硫酸软骨素钠盐TRHI22以及锰抗坏血酸的联合使用处理膝关节炎。

从一个独立的中心征召了93名患有膝软骨关节衰退的病人进行了双盲的，安慰剂对照的试验。

在用药组中，有比较轻度到中度的影像学改变的病人在四到六个月后表现出明显的好转。

VanBlitterswijkWJ,vandeNesJCM,WuismanPIJM研究了氨基葡萄糖和硫酸软骨素补充剂用于治疗症状性的腰椎盘衰退。

已发表的研究叙述了患有频发的复发性的下腰疼痛的病人，该种疼痛是由于椎间盘的衰退性改变引起，而且已被磁共振成像证实。

给病人服用氨基葡萄糖和硫酸软骨素，在开始的9个月中每日3片，之后每日减少到2片。

六个月后，患者疼痛减轻，并增加了活动的幅度，两年后症状有明显的改善。

MRI（磁共振成像）证实了经过了一到两年的治疗，更严重的椎间盘衰退症状都得到了稳定，在结构上也不再恶化了。

水滞留和椎间盘的厚度增加了，同时在中等程度的盘衰退中椎间盘的膨大减小了。

〔参考文献〕

1.BarbaraSlatkowskiChristensen,HansJacobHaga,ArildJohannessenetal.GlucosamineandChondroitinforOsteoarthrosis.Earlywarningno.2,September2003

2.SudhaVidyasagar,PrabhuMukhyaprana,UShashikiranetal.EfficacyandTolerabilityofGlucosamineChondroitinSulphate-MethylSulfonylMethane（MSM）inOsteoarthritisofKneeinIndianPatients.IranianJournalOfPharmacology&

Therapeutics,2004,3

（2）:

61~65

1.3技术的先进性及创新性

本项目的研究内容是将高效能的治疗OA药物——复方硫酸氨基葡萄糖进行国产化，该药物属于复方制剂。

其组份硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素都是临床上用于治疗骨性关节炎的药物，但单独使用时效能过低，所以临床上还是常用NSAIDs（非甾体抗炎药类药物）来治疗骨关节炎，但是长期应用NSAIDs（非甾体抗炎药类药物）副作用明显。

本项目将硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素制成复方制剂，两者产生协同作用，可以有效的克服其单方制剂效价过低的问题，许多临床试验结果提示它们同时具有改善OA症状和保护关节软骨的作用，其作用持久，安全性好，是治疗骨关节炎的理想药物，长期应用本品不会导致NSAIDs（非甾体抗炎药类药物）常见的胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应。

目前，国内尚无硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方制剂上市，国际上美国FDA批准了氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方作为营养补充剂上市。

所以本项目属于具有自主知识产权和明显创新特性的化学药复方制剂。

1.4项目所研究的技术在本领域的关键程度，以及本项目技术对相关领域、行业技术进步的推动作用

复方硫酸氨基葡萄糖是国内治疗骨性关节炎的新一代优效的药物，在欧盟国家均作为处方药使用，而在北美如美国、加拿大则作为食品补充的OTC制剂，该项目使原有单方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素低效治疗骨性关节炎的尴尬局面得以改变，可以带动同类药物协同作用和增效方面的研究，同时该项目的研究成功将极大地推动老一代药物现代化加工及复方增效方面的研究进步，以拓宽和提升老药物的应用领域和疗效。

2、申报单位情况

2.1申报单位基本情况（包括单位性质、人员、资产等。

）

广东XX药业有限公司是一家集科研、生产、销售于一体的现代医药民营企业。

公司拥有粉针剂、水针剂、冻干粉针剂等八个剂型、十一条生产线，全部通过国家GMP认证，年生产能力5亿元。

除了生产企业，集团公司还拥有一家销售公司、一家科研机构。

公司经销的药品已进入1万多家医院，年销售额达2亿元人民币。

截止到2009年12月，公司的总资产近2亿元，2009年产值6000多万元，每年科研投入数百万元。

公司资信情况良好，负债率低，为银行AAA授信企业。

公司总人数为110人，其中本科以上职工有40人，中级职称5人，高级职称2人。

2.2研究开发能力

广东XX药业有限公司设立有专门的新药研究机构——广东优宜医药科技发展有限公司，每年申报的新药品种在广州地区同行业中名列前茅，得到国家科技部门的重点扶持，成为民营企业的佼佼者。

公司十分重视新药的研发投入，成立以来累计投入新药研发费用达三千多万元。

截至09年底公司由国家食品药品监督管理局受理的新药申报项目有二十多个，新药申报范围涉及2类、3类等新药，相关专利申报达十多项。

公司拥有一批有十多年药物开发经验的科研人才，并且与中山医科大学、中国药科大学、广东药学院、广州中医药大学和华南农业大学药学院等医药研发单位建立了长期合作关系，在新药研发方面储备了雄厚的人才和技术资源。

项目负责人简历及主要承担人员简介（重点介绍与本项目相关的技术经历）：

******男，中药学本科毕业，副主任中药师、执业药师，江西省药师评审委员会委员。

1963年8月出生于江西，1983年毕业于江西中医学院中药制药专业，获学士学位。

1983年参加工作，一直在药厂从事生产技术工作，历任工艺员、质管主任、主管副厂长、厂长等职务。

目前，在广东XX药业有限公司任厂长，主管研发和生产技术工作。

******女，生物制药本科毕业，高级工程师、执业药师。

1994年毕业于中国药科大学生物制药专业，获学士学位。

1994年参加工作，一直在生产、质量及科研一线从事技术、质量新品开发及管理工作，历任原料车间工艺员、技术主任及技术质检部主任、经理等职务。

目前，在广东优宜医药科技发展有限公司任职实验室主管，主管药物研发及中试放大。

******女，中药制药本科毕业，高级工程师、执业药师。

1993年毕业于中国药科大学中药制药专业，获学士学位。

1993年参加工作，一直在生产及科研一线从事技术及管理工作，历任药剂科主任、产品项目经理等职务。

目前，在广东优宜医药科技发展有限公司任项目负责人，主管药物制剂工艺及中试放大。

2.3申报单位的财务、经济状况

广东XX药业有限公司是由广东鸿安医药有限公司与澳门XX经贸公司合作建设的一家现代化药品生产企业，总投资1亿多元人民币，公司拥有8个剂型、12条生产线，全部通过国家GMP认证，生产品种有60多个。

公司总资产近2亿元，2009年产值6000多万元，每年科研投入数百万元。

公司资信情况良好，负债率低，为银行AA+授信企业。

2.4申报单位的科研及生产经营管理状况

广东XX药业公司按国家对制药企业的GMP及各项法律法规的严格要求对整个生产过程实施了严格、完善、标准化的管理。

对新药开发大力投入，制定了以科研创新为企业发展引擎的企业发展战略方针。

3.项目实施方案

3.1项目的目标、研究范围和主要内容

项目目标的确定及其主要依据

目前治疗OA的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。

非特异性药物主要包括口服非阿片类止痛药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和关节腔内注射糖皮质激素等。

对于临床炎症表现轻，仅以疼痛为主的患者，先考虑定时或必要时口服镇痛剂，国外首选对乙酰氨基酚，止痛效果明显，但长期大量应用后有对肝、肾损害的报道；

对于关节的炎症较重患者，NSAIDs仍是传统的首选用药，常用药物有双氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔布类药物，但不良反应较多，尤其是胃肠道的反应限制了其长期应用[4]。

这类药物主要是抗炎、止痛，即症状改善药，但不能缓解病情，若使用不当，甚至加重病情，如关节腔内注射糖皮质激素，可进一步破坏软骨，导致关节退变。

特异性药物是最近10年左右开发用于治疗OA的药物，也称慢作用药，这类药物可阻止或减慢OA的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子。

慢作用药包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸等。

虽然目前还没有任何药物被分类为病情改善药，但许多关于硫酸氨基葡萄糖临床试验结果提示这种药物很可能同时具有改善OA病人症状和保护关节软骨的作用。

但因为单独使用氨基葡萄糖类药物对OA作用的效能过低，限制了本类药物的应用。

随着国内外对OA机理及OA改善药物研究的深入，很多临床究报道都显示将硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素组合应用，两者产生协同作用，可以有效的克服其单方制剂效价过低的问题，临床试验结果提示它们同时具有改善OA症状和保护关节软骨的作用，其作用持久，安全性好，是治疗骨关节炎的理想药物。

2002年全国14城市典型医院统计表明，肌肉骨骼系统用药金额为2.94亿元，而关节炎药物的OTC市场也较为活跃，骨关节炎药物市场规模约在8亿元左右，占据市场主导地位的品种是双氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、氨基葡萄糖。

其中氨基葡萄糖是市场中逐渐上升的品种。

项目的主要内容

①药学研究

◆制剂处方与制备工艺研究

◆质量研究工作试验：

包括性状、硫酸氨基葡萄糖的HPLC鉴别、硫酸软骨素的电泳鉴别、溶出度检查、微生物限度检查及含量测定、药品标准的制定等。

◆药物稳定性研究。

②药理毒理学研究工作

包括药效学、毒理学的资料准备和试验研究

③临床试验

◆药代动力学研究

◆随机对照临床试验

④生产上市

包括现场生产考核、取得《药品注册批件》及规模化生产

3.2项目的技术方案

①药学研究工作

Ⅰ处方与制备工艺

Ⅰa处方

硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐

314g

硫酸软骨素（以纯品计）

200g

羧甲淀粉钠

15g

微粉硅胶

5g

制成

1000粒量

Ⅰb制备工艺

将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐原料、硫酸软骨素、羧甲淀粉钠和微粉硅胶过80目筛粉碎。

取处方量的上述原、辅料，充分混匀，经过中间测定，灌装0号胶囊。

胶囊内容物为类白色粉末，每粒含硫酸氨基葡萄糖复盐314mg，相当硫酸氨基葡萄糖250mg；

硫酸软骨素200mg。

Ⅱ质量研究工作：

根据本品质量研究测定结果，参照«

中国药典»

2005年版及«

新药（西药）药学研究指导原则»

中的有关规定与方法，制订本品的质量标准（草案）。

Ⅱa性状取本品三批样品观察，均为类白色粉末，故将本品的性状订为类白色粉末。

Ⅱb鉴别

◆硫酸氨基葡萄糖的HPLC鉴别：

因含量测定采用HPLC法，同时，美国药典项下复方硫酸氨基葡萄糖片中的硫酸氨基葡萄糖鉴别也采用高效液相色谱法，因此我们也采用高效液相色谱法作为硫酸氨基葡萄糖的鉴别。

◆硫酸软骨素的电泳鉴别：

参考美国药典，采用电泳法作为硫酸软骨素的鉴别，此法重现性好，故用作硫酸软骨素的鉴别。

Ⅱc检查

◆溶出度检查

参照美国药典

版规定，硫酸氨基葡萄糖与硫酸软骨素的溶出限度均订为不低于75%，并根据临床用药的要求。

本项指标订入质量标准。

◆微生物限度检查

依《中国药典》2000年版二部附录ⅪJ项下对三批样品进行检查，结果：

三批样品（20050101、20050102、20050103）均符合规定，本项指标订入质量标准。

Ⅱd装量差异

由于本项为胶囊项下的常规检查项，故在本标准中不列出。

Ⅱe含量测定

我们参照美国药典

版中复方硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量测定方法，分别对硫酸氨基葡萄糖衍生化后的高效液相色谱法和硫酸软骨素的光度滴定法做了相关的方法学试验，结果表明：

本法专属性、重现性好。

因此，我们采用高效液相色谱法和光度滴定法作为硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量测定方法。

三批样品（20050101、20050102、20050103）硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量均符合标示量的90.0～110.0%的规定。

Ⅲ初步稳定性研究：

影响因素试验结果表明：

在光照（4500Lx±

500Lx）、高温60℃条件下，性状、含量、溶出度均无显著变化。

高湿RH92.5%及75%的条件下放置5天，溶出度无显著性变化，但内容物吸湿均无法称重。

提示本品需密封保存。

本品按上市包装加速试验6个月和室温留样考察6个月与0天相比，性状、含量和溶出度等各项指标均无显著性变化，室温留样仍在考察中。

氨基葡萄糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成分，通过改变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的软骨细胞具有一定的保护作用，硫酸氨基葡聚糖还可控制症状发展，有利于软骨的修复。

Ⅰ药效学研究

硫酸氨基葡萄糖是软骨基质及滑液的正常成分，在软骨及关节组织中具有多种药理作用，而关节软骨退行性变特征是软骨基质中的蛋白聚糖生物合成受损，在骨关节炎时，此种合成受损和不足。

此时，供给硫酸氨基葡萄糖可刺激关节软骨的蛋白聚糖合成，使之合成正常化。

最近研究表明，口服硫酸氨基葡萄糖能被吸收，并且能分布到关节组织中，具有抗炎和促进合成代谢作用；

本品还能抑制某些破坏软骨的酶，如胶原酶和磷酸酶A2，减少损伤细胞的内毒性因子的释放，因此能减轻骨关节炎症状，阻断关节退行性变，延迟疾病进展。

目前，体外试验结果提示它有益于软骨的代谢。

支持该结论的试验如下：

⑴当氨基葡萄糖加入培养的骨性关节炎患者软骨细胞中时，随剂量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。

⑵氨基葡萄糖对人软骨细胞基因的表达有影响，如聚合素的mRNA在稳定期水平增加2倍。

⑶氨基葡萄糖能增加人胎儿软骨细胞特异性Ⅱ型胶原的合成。

⑷氨基葡萄糖能抑制IL-1介导的软骨细胞中聚合素酶的活性。

在近期的临床试验中亦证实硫酸氨基葡萄糖的软骨保护作用。

氨基葡萄糖除有益于软骨的代谢外，还有抗炎作用。

氨基葡萄糖的抗炎机制与NSAID不同，氨基葡萄糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，稳定细胞膜，从而起抗炎作用。

氨基葡萄糖还可减少由巨噬细胞产生的超氧化物自由基，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2。

因此可将氨基葡萄糖与NSAID（如双氯芬酸、消炎痛、吡罗昔康）联合应用，并可减少2～2.7倍NSAID的剂量，明显降低NSAID副作用的发生率。

硫酸软骨素作为结缔组织的重要组成部分，具有多种药理作用与生理功能。

动物实验研究发现，硫酸软骨素在关节中具有润滑和支撑的功能；

它还具有抗动脉粥样硬化及抗粥样斑块形成的作用，缓和的抗凝血活性。

Ⅱ毒副作用

⑴一般药理研究

有报道氨基葡萄糖在体外可抑制β-细胞葡萄糖激酶的活性，并可减少葡萄糖引起的胰岛素分泌。

⑵急性毒性研究

口服很大剂量（5000～15000mg/kg）的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未报道有毒性作用。

大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的LD50大于5000mg/kg（中位数＞8000mg/kg）。

Glaza给5雄5雌大鼠口服5000mg/kg氨基葡萄糖，所有动物每天记录2次体重改变、死亡率和致病率，15天后采用CO2窒息处死并用肉眼进行尸检，包括尸体外表检查，胸腔、腹腔、骨盆及口腔中所有器官和组织的检查，未发现与药物相关的影响。

硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。

⑶长期毒性研究

8只雄性自发性高血压大鼠（SHR）和8只雄性SD大鼠经口给予盐酸氨基葡萄糖9周的反应，并与基础饮食比较。

以0.5%（w/w）的比例掺入食物或约300mg/kg（相当于10～20倍人常用剂量）饲养动物。

采集样品包括血液、心、肝、肾，进行分析和组织学检查。

分析测量项目包括血清丙氨酸转氨酶、天冬酸转氨酶和血尿素氮。

研究结果未发现给药引起血液化学指标和器官组织学的一致改变，表明在9周的实验中氨基葡萄糖对两个品系大鼠无整体毒性。

大鼠摄入硫酸氨基葡萄糖2700mg/kg，连续52周；

犬摄入2149mg/kg，连续26周。

两个种属动物均未出现与给药相关的不良反应，所以无毒性反应的最大剂量水平（NOAEL）大鼠为2700mg/kg，犬为2149mg/kg。

大鼠、小鼠、家兔、犬经口给予12～365日、剂量约为159～8000mg/kg/日（中位剂量为867mg/kg/日）的氨基葡萄糖实验均未发现不良反应。

经口给予氨基葡萄糖对大鼠、小鼠、家兔、犬和马的耐受性良好。

⑷致突变、生殖毒性、致癌研究

硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素无任何致突变活性，无致畸和致癌作用。

Ⅰ药代动力学研究

有关单方的硫酸氨基葡萄糖和单方的硫酸软骨素的药动学试验国内外已经有很多报道，但复方硫酸氨基葡萄糖的药动学资料尚无报道，拟通过临床试验评价健康受试者单剂量和多剂量口服复方硫酸氨基葡萄糖片的体内药物经时过程及药动学特征，评价药物在人体内的分布、吸收、代谢、排泄的规律，并给临床用药提供指导意义。

Ⅱ随机对照临床试验

按照《药品注册管理办法》的要求，本品为三类新药，需进行100对以上的随机对照临床试验，拟定的临床试验方案如下：

试验名称

复方硫酸氨基葡萄糖片治疗膝骨关节炎随机对照多中心临床试验

试验药物名称

复方硫酸氨基葡萄糖片

试验类型

优效试验

受试人群

膝骨关节炎患者

样本量

本试验设计试验组、阳性药对照组和安慰剂组，按2:

2:

1的比例分配病例数，共480例。

试验目的

以硫酸氨基葡萄糖片和安慰剂为对照，评价复方硫酸氨基葡萄糖片治疗膝骨关节炎患者的有效性和安全性

试验设计

采用随机、双盲双模拟、阳性药及安慰剂平行对照多中心，优效性临床试验

诊断标准

参照中华医学会骨科学分会《骨关节炎诊治指南》（2007年版）制定

病例选择标准

纳入标准：

①年龄40-65周岁的门诊或住院患者；

②符合膝骨关节炎的诊断标准；

③受累的研究关节在最近24小时内平均疼痛强度至少为4cm（0~10cmVAS）；

④入选前1周内未使用治疗关节炎药物（包括中、西药物）的患者；

入选前1周内有使用治疗关节炎药物（包括中、西药物）的患者，进入试验前必须同意停止用药至少1周；

⑤自愿受试，已签署知情同意书。

排除标准：

①骨关节炎以外其它原因导致的关节炎和类风湿性关节炎。

②最近一年内发生的开放性膝关节外伤、可视性关节内窥镜检查和关节内窥镜手术；

最近6个月内行膝关节灌洗术、透明质酸钠关节腔注射的患者。

③对氨基糖类过敏的患者以及严重过敏体质者。

④有活动性消化性溃疡者。

⑤合并有心、肝、肾、造血系统等重要器官和系统严重原发性疾病者（ALT、AST超过正常值上限的1.5倍，Cr超过正常值上限）。

⑥有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者。

⑦妊娠期、哺乳期或近期有生育计划者。

⑧近3个月内参加过其他临床试验的患者。

试验用药

试验药：

对照药：

硫酸氨基葡萄糖片和安慰剂

试验周期

导入期1周+双盲试验期12周

导入期规定

对拟纳入的病例，先进行详细病史询问、体检，符合入选条件又不符合排除标准者，在取得本人知