ESBLs应对策略规划专家共识Word文档格式.docx

ESBLs应对策略规划专家共识Word文档格式.docx

《ESBLs应对策略规划专家共识Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ESBLs应对策略规划专家共识Word文档格式.docx（40页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

其他常见产ESBLs肠杆菌科细菌有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等

（1）。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的不同。

在美国，肠杆菌科细菌ESBL的检出率为0～25%

（2）。

欧洲各个国家的检出率有所不同，在MYSTIC的一次调查研究中显示，欧洲10个国家大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBL检出率从1%~5%（北欧地区如德国）39%~47%（东欧地区如俄罗斯、波兰等）不等（3）。

在亚洲，日本ESBL肠杆菌科细菌的检出率很低，约为%（4）。

韩国、中国台湾和中国香港依次为%,%,%（5-7）。

我国大陆地区ESBL的检出率较高并成逐年增长的趋势。

根据近年来CHINET耐药监测结果（8-12）可见，2005年至2009年间大肠埃希菌ESBL检出率从%逐渐上升至%；

产ESBLs克雷伯菌属检出率从2005年的%上升至2009年的%；

而奇异变形杆菌ESBL检出率也从6%升至16%。

产ESBLs肠杆菌科细菌的感染和流行以院内感染常见（13-15）。

研究显示，重症监护病房、住院日延长（≥7ｄ）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态（如器官移植）、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄≥60岁等都是导致产ESBLs肠杆菌科细菌感染的危险因素。

但自2000年后加拿大、欧洲等报道了产ESBLs大肠埃希菌所致的社区获得性感染后，全球加大了社区获得性ESBLs的监测。

近年来社区产ESBLs大肠埃希菌有明显增加的趋势。

欧洲SMART对腹腔感染的耐药监测显示社区产ESBLs大肠埃希菌检出率由2002年的4%上升至2007年的%，而社区产ESBLs肺炎克雷伯菌约为0～%（16）。

我国针对全国社区获得性ESBLs肠杆菌科细菌耐药性监测的数据较少，但相关文献显示我国产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例不低，分别为％和%（17-18）。

另外，不同感染部位分离的细菌ESBL检出率也有不同。

美国一项研究显示社区产ESBLs大肠埃希菌以尿路感染最多见，其次为菌血症（19）；

而社区呼吸道感染中产ESBLs肺炎克雷伯菌常见（17）。

参考文献：

1.俞云松.超广谱β内酰胺酶研究进展.中华医学杂志，2006,86（9）:

641-644.

HS,FarrellDJ,Jonesactivitytestedagainstmultidrug-resistantEnterobacteriaceaeandAcinetobacterspp.isolatedinUSmedicalcenters（2005-2009）.DiagnMicrobiolInfectFeb;

69

（2）:

223-7.

3.GoossensH,MYSTICStudyGroup（Europe）.MYSTICprogram:

summaryofEuropeandatafrom1997to2000.DiagnMicrobiolInfectDis2001;

41:

183–189.

K,IshiiY,IwataM,Nationwidesurveillanceofparenteralantibioticscontainingmeropenemactivitiesagainstclinicallyisolatedstrainsin2009.JpnJAntibiot.2011Apr;

64

（2）:

53-95.

MinLi,.,Sook-JinJang,.,IlKwonBae,,ofExtended-spectrumb-lactamase（ESBL）andAmpCb-lactamaseGenesinEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeoveraThree-yearPeriodinaUniversityHospitalinKorea.KoreanJLabMed2010;

30:

616-23.

6.ShuJC,ChiaJH,KuoAJ,SuLH,Wu7-yearsurveillanceforESBL-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeatauniversityhospitalinTaiwan:

theincreaseofCTX-M-15intheICU.EpidemiolInfect.2010Feb;

138

（2）:

253-63

7.Pak-LeungHo,Kin-HungChow,EileenL.Lai,etc.Extended-spectrum-b-lactamase-positiveEscherichiacolimainlyaddsto,ratherthanreplaces,extended-spectrum-b-lactamase-negativeE.coliincausingbacteraemiainHongKong,2000–10.JAntimicrobChemother2012.

8.汪复.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006,6（5）:

289-295.

9.汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008,8

（1）:

1-9.

10.汪复，朱德妹，胡付品等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008,8（5）:

325-333.

11.汪复，朱德妹，胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009,9（5）:

321-329.

12.汪复，朱德妹，胡付品等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010，10（5）：

325-334．

13.DemirS,SoysalA,BakirM,etal.Extended-spectrumbeta-lactamase-producingKlebsiellapneumoniaeinpaediatricwards:

anestedcsae-concrolstudy.JPaediatrChildHealth,2008,44:

548-553.

14.LinaresL,CerveraC,Cofá

nF,etal.Riskfactorsforinfectionwithextended-spectrumandAmpCbeta-lactamase-producinggram-negativerodsinrenaltransplantation.AmJTransplant.2008,8:

1000-1005.

A,RicardJD,BarnaudG,etal.Incidenceandimpactonclincaloutcomeofinfectionswithpiperacillin/tazobactamresistantEscherichiacoliinICU:

aretrospectivestudy.BMCInfectDis,2008,8:

1-7.

16.StephenP.Hawser,SamuelK.Bouchillon,DarylJ.Hoban,etal.IncidenceandAntimicrobialSusceptibilityofEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithExtended-Spectrum_-LactamasesinCommunity-andHospital-AssociatedIntra-AbdominalInfectionsinEurope:

Resultsofthe2008StudyforMonitoringAntimicrobialResistanceTrends（SMART）.,54（7）:

3043-3046.

17.王辉,刘亚丽,陈民钧等.2009--2010年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测.中华结核和呼吸杂志.2012，35

（2）:

113-119

18.赵德军，付维婵，张碧霞等.社区获得性尿路感染大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶的检测及耐药监测.中华医院感染学杂志.2008，18（11）：

1627-1631

19.YoheiDoi,YoonSooPark,JesabelI,etc.Community-AssociatedExtended-Spectrumβ-Lactamase–ProducingEscherichiacoliInfectionintheUnitedStates.ClinInfectDis2013;

56:

641-648.

三、ESBLs实验室检测（倪语星、王辉、杨青）

根据超广谱β-内酰胺酶活性能被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的特点，建立了多种ESBLs表型检测方法，也可采用分子生物学技术如PCR等进一步确认ESBLs类型。

实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。

对于所有经确证为产ESBL的菌株，如果实验室还没有执行新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果应该报告为对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药。

如果实验室已经执行了新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果的解释不必作修改。

对其它细菌CLSI未做规定，确证试验阳性可认为菌株产ESBLs，但阴性不能排除产ESBLs。

CLSI推荐的ESBLs初筛和表型确证试验

1、纸片扩散法

初筛试验：

按常规KB法进行操作。

结果判读：

肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，头孢泊肟抑菌环直径≤17mm，或头孢他啶抑菌环直径≤22mm，或氨曲南抑菌环直径≤27mm，或头孢噻肟抑菌环直径≤27mm，或头孢曲松抑菌环直径≤25mm；

奇异变形杆菌，头孢泊肟抑菌环直径≤22mm，或头孢他啶抑菌环直径≤22mm，或头孢噻肟抑菌环直径≤27mm，提示菌株可能产ESBLs，使用一种以上抗菌药物有助于提高检测敏感度。

确证试验：

使用头孢他啶（30μg）、头孢他啶/克拉维酸（30μg/l0μg）和头孢噻肟（30μg）、头孢噻肟/克拉维酸（3μg/10μg）纸片，按常规KB法进行操作。

两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大≥5mm，即确证该菌株产ESBLs。

2、微量肉汤稀释法

采用阳离子调节MH肉汤（CAMHB），按常规标准方法进行操作。

头孢他啶、氨曲南、头孢曲松或头孢噻肟对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌的最低抑菌浓度（MIC）≥2μg/mL，头孢泊肟≥8μg/mL提示菌株可能产ESBLs；

头孢他啶、头孢噻肟或头孢泊肟对奇异变形杆菌MIC≥2μg/mL提示菌株可能产ESBLs。

使用头孢头孢他啶（～128μg/mL）、头孢他啶/克拉维酸（4～128/4μg/mL）和头孢噻肟（～64μg/mL）、头孢噻肟/克拉维酸（4～64/4μg/mL），操作同初筛法。

两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上对倍稀释度（或比值≥8），即确证该菌株产ESBLs。

3、E试验法

E试验法头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南MIC≥2μg/mL，即高度怀疑菌株产ESBLs，应进一步作确证试验。

现有两种E试验法ESBLs确证试条：

头孢他啶、头孢他啶/克拉维酸和头孢噻肟、头孢噻肟/克拉维酸。

试条两端含有梯度浓度抗生素，其中一端含头孢他啶（或头孢噻肟），另一端含头孢他啶/克拉维酸（或头孢噻肟/克拉维酸）。

操作方法同常规E试验法，结果判读标准参照CLSI微量肉汤稀释法，即当与克拉维酸联合药物组的MIC小于或等于单独药物组MIC3个倍比稀释度时（或比值≥8），可确证该菌株产ESBLs。

此法操作简便，结果准确。

4、自动化仪器

自动化仪器如Vitek系统、MicroScan、Phoenix系统等药敏卡均能检测ESBLs，其检测原理与肉汤稀释法类似。

5、CHROMagar显色琼脂

CHROMagar显色琼脂中含有β-D-吡喃半乳糖苷和β-D-吡喃葡萄糖苷两种显色底物，根据细菌形成菌落的颜色可分别鉴定为大肠埃希菌（红色）和肺炎克雷伯菌（蓝色），该琼脂中还含有64μg/mL的头孢噻肟，可同时鉴定和检测产ESBLs菌株。

6、ESBLs基因检测

根据ESBLs基因序列，设计相应的PCR引物，提取待测菌的DNA作为扩増模板，进行PCR扩增和核苷酸序列分析，GenBank网上比对，能明确ESBLs的基因类型，还可能发现新的ESBLs基因。

7、其他方法

包括双纸片协同试验、三维试验等，阳性提示细菌可能产ESBLs。

四、ESBLs治疗药物（王明贵、李光辉、张菁）

产ESBL菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应根据各地产ESBL菌株对各种抗菌药物的耐药情况、社区拟或医院感染、ESBL感染的个体危险因素、疾病的严重程度、病人的病理生理状况及其抗菌药物对生态的影响综合考虑。

产ESBL菌株所致的重症感染宜选用碳青霉烯类，非重症患者亦可选用哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦，亦可根据药物敏感实验结果选用头霉素类、氨基糖苷类或氟喹诺酮类，碳青霉烯类耐药菌株可选用黏菌素或多黏菌素B或替加环素，ESBBL所致尿路感染亦可选用磷霉素或呋喃妥因。

根据各类抗菌药物药动学/药效学（PK/PD,pharmacokinetics/pharmacodynamics）特点选择最佳的给药方案，包括给药剂量、间期和疗程，以期在患者体内感染部位达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和微生物学疗效，防止细菌耐药性的产生。

碳青霉烯类在体外及体内对产ESB菌株具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的失败率最低，临床疗效最好。

在产ESBL菌株为高度流行区域，对具有ESBL菌株感染高危因素的社区获得性尿路感染和腹腔感染伴发重症脓毒症或脓毒性休克第患者，经验治疗宜选用碳青霉烯类。

社区获得性感染经验治疗如无需覆盖铜绿假单胞菌时，宜选用厄他培南，其潜在优势在于抗菌谱较窄，可避免对非发酵菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的选择压力；

而且可一次给药，适用于门诊患者。

然而，厄他培南治疗产ESBL菌株感染的临床经验有限，而且有在用药过程中发生耐药的报道。

在医院获得性感染，包括卫生保健相关性感染，通常需同时覆盖铜绿假单胞菌，应根据当地的流行病学资料、个体危险因素及疾病的严重程度决定是否选用。

治疗一般选用亚胺培南、帕尼培南、美罗培南或多利培南。

随着碳青霉烯类药物的使用不断增多，已造成铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯菌属对碳青霉烯类耐药性的不断增高，因此应考虑选用替换药物。

该类药物PK/PD特性属时间依赖性抗生素后效应（PAE）无或短，因此宜在每日相同剂量情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。

美罗培南2g分4次给药（g×

4次）对于血流感染患者临床有效率（约60%）明显高于分2次给药（1g×

2次）临床有效率（约30%）。

美罗培南500mg静脉滴注3h给药方案的T＞MIC明显长于30min快速静脉滴注给药方案。

多利（立还是尼？

）培南对于肾功能正常患者，给药方案500mgq8h,滴注1h延至4h,预期该药覆盖病原菌的MIC从1mg/L至4mg/L.

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂体外药物敏感实验中，产ESBL菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，如头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦绝大部分敏感，而阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸耐药率较高。

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂治疗产ESBL菌株感染的临床疗效存在争议。

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂对产ESBL菌株存在接种效应，临床应用时需增加剂量。

产ESBL菌株可被β内酰胺酶抑制剂抑制，但可因其他机制表现为耐药，导致治疗失败。

而且β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂对部分基因型的ESBL并无抑制作用，加之部分地区耐药率过高，因此不推荐作为经验用药，尤其是克雷伯菌属。

对于敏感菌株所致下尿路感染，可口服阿莫西林克拉维酸。

一般而言，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂不宜作为产ESBL菌株所致重症感染的选用药物。

该类药物给药方案的优化策略同碳青霉烯类，哌拉西林他唑巴坦延长静脉滴注时间至4h,预期该药覆盖病原菌的MIC从2mg/L至16mg/L.

头霉素类头霉素类对ESBL稳定，不被水解。

多数产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属对头霉素类敏感，但耐药率高于碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，此可能与其他机制有关，如外膜孔蛋白得缺失或同时产AmpC酶有关。

头霉素类易于诱导细菌产生诱导酶，而且对诱导酶不稳定，进而发生耐药。

因此，头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。

头孢菌素类第三代、第四代头孢菌素在产ESBL菌株存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBL菌株视为对所有头孢菌素耐药，不用于临床治疗，即使体外敏感。

新近研究结果显示产ESBL菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值更为密切，而非是否产ESBL。

因此2010年CLSI更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感实验的判断标准，只要药物敏感实验结果显示敏感，按照常规给药方案即可达PK/PD靶值，获得较为满意的临床疗效。

头孢吡肟常规给药方案下，如每日给药量不变，增加给药次数，将明显提高体内杀灭病原菌的达标概率。

氟喹诺酮类产ESBL菌株通常对氟喹诺酮类耐药，尤其是大肠埃希菌，因此不适用于产ESBL菌株的治疗。

如体外药物敏感实验显示敏感，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。

临床研究结果显示氟喹诺酮类治疗产ESBL菌株感染的疗效不及碳青霉烯类，此可能与MIC值较高以至于PK/PD不易达标有关。

有文献报道，环丙沙星即使每日量从400mg提高至2400mg,仍达不到杀菌病原菌的有效的达标概率。

氨基糖苷类虽然产ESBL菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高，尤其是阿米卡星和异帕米星。

但该类药物具有耳肾毒性，而且体内分布并不理想。

临床上氨基糖苷类药物可作为重症感染患者治疗的联合用药之一，尤其是尿路感染患者。

该类药物属浓度依赖性，建议减少每日量给药次数，或单次给药。

黏菌素和多黏菌素B本类药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，但由于该类药物具有肾毒性和神经系统毒性，因此一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。

该类药物的临床经验主要限于多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，但近年来亦用于碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌产KPC酶和VIM酶的治疗，但有待于积累更多临床经验。

甘氨酰环素类本类药物上市品种仅有替加环素，对产ESBL菌株，包括碳青霉烯类耐药菌株具有高度抗菌活性，该药对铜绿假单胞菌和变形杆菌属不具活性，临床一般用于腹腔感染和皮肤软组织感染的治疗。

本品不经肾脏排泄，在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染。

本品在组织中浓集，常规剂量给药后血药浓度低，不用于血流感染的治疗。

该药治疗产ESBL菌株感染的临床经验有限，有待更多的临床试验证实，但有可能作为碳青霉烯类的替换药物用于产ESBL菌株感染的治疗，但尿路感染和血流感染除外。

磷霉素体外对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90%以上，提示该药可作为非复杂性尿路感染的选用药物。

呋喃妥因体外对产ESBL菌株具有抗菌活性，但仅在尿液中可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，而且所需疗程较长，耐受性并不理想。

五、ESBLs的经验治疗（俞云松、周志慧）

产ESBLs细菌最常见为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌，常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等。

在这些感染中，不恰当的经验治疗未能覆盖ESBLs往往导致死亡率更高，住院时间更久，住院费用更高，临床有效率和微生物清除率更低[1,2]。

针对这些感染，尚未获得培养结果或不能获取培养标本的情况下，经验治疗的抗菌药物选择分以下2步。

1、危险因素分析

抗菌治疗是否需要覆盖ESBLs主要根据对危险因素的分析。

产ESBLs细菌感染的危险因素包括反复使用抗菌药物、留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）、既往曾有产ESBLs细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住ICU、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等[3-6]。

如果存在上述危险因素，经验治疗首先应选择覆盖ESBLs的抗菌药物。

2、病情危重性判断

产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择应判断病情危重性。

由于各系统重症感染的判断标准均不相同，临床上较难用统一的标准来界定是否为重症感染。

但如果存在以下情况之一可按重症感染处理：

①中枢感染；

②血流感染（包括败血症）；

③重症肺炎；

④其他部位感染合并脏器功能衰竭或血流动力学不稳定；

⑤部分外周血炎症指标显着升高（如PCT、CRP等）。

产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素[1]，社区获得感染推荐厄他培南，医院获得感染推荐亚胺培南或美罗培南。

非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，