血清铁蛋白判断铁缺乏的临界值研究Word文档格式.docx
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0.870）]和特异度[0.876,95%CI（0.846,0.901）]都较低，综合诊断效能指标诊断L匕值L匕属
25,30}g/L组最高【101.42,95%CI（36.137,284.64）]，其SROC曲线下面积最大
（0.9497士0.039）,Q*指数也最接近1（0.8901士0.052）oMeta回归分析结果显示回归系数有统
计学意义的变量为SF检测方法和研究对象是否贫血。
亚组分析结果显示，非贫血临床病
人或随机抽样样本如使用放免法检测SF，建议采用的SF临界值为25}g/L，如使用微粒子
酶免分析法，建议的SF临界值为60}g/L;
贫血临床病人或随机抽样样本如使用放免法检
测SF，建议采用的SF临界值为30}g/L，如使用ELISA法，建议的SF临界值为SO}g/L，如
采用化学发光法，推荐的SFI}界值为36}g/L。
分别剔除样本量小于50的文献和中文文献
后，各项诊断效能参数仍以SF25,30}g/L组为最适，与剔除前结论一致。
结论初步认为
采用SF判断铁缺乏的适宜临界水平为30}g/Lo
2.血清铁蛋白小于3如g/L判断学龄儿童铁缺乏的适宜性评估
目的对第一部分Meta分析的结论SF小于30}g/L判断铁缺乏的适宜性进行初步评估。
方法以北京市郊区学校6-12岁学龄儿童为观察刘一象进行横断面调查，测定末梢血血红蛋
白（Hb）水一平、静脉血SF,C反应蛋白（CRP）和sTfR（sTfR）水平，计算sTfR/logSF
和机体铁储量（BIS。
分别以SF小于30}g/L和WHO推荐界值SF小于15}g/L为标准分析铁
缺乏发生率。
比较SF<
30}g/L组和SF?
30}g/L组儿童铁营养状况的差异，分别计算IDS,IDE
和IDA的儿童铁缺乏检出率及隐性缺铁占总缺铁的比率。
分别分析SF<
30}g几与sTfR
/logSF>
1.5,logsTfR:
SF>
2.55和BIS<
6mg/kg的判断一致性并计算Kappa系数。
结果514
名学龄儿童血清铁蛋白的平均水平为58.4士30.1}g/L，其中男生为61.732.1}g/L，女生为
54.9土27.5}g/L}SF的95%CI为14.1-133.8}g/L。
以SF<
30},g几和SF<
15g/L为判定标准，铁
缺乏发生率分别为14.6%和2.7%。
受检学生的Hb,sTflZ,sTfR/logSF和BIS水平在
SF<
30}g/L组和SF>
_30}g/L两组间的差异都有统计学意义。
受检学生的各期检出率分别为
IDS:
0.4%,IDE:
13.8%,IDA:
0.4%，隐性缺铁个体占总人数的14.2%，占缺铁总人数的
97.3%oSF<
30}..}g/L一与sTfR/logSF>
1.5,logsTfR:
6mg/kg的Kappa系数分别为
0.033,0.208和0.810。
结论初步认为以SF<
30},g/L作为学龄儿童铁缺乏的判断界值是合
理的。
3.血清铁蛋白判断贫血人群铁缺乏的临界值研究
目的探讨并建立SF判断贫血人群铁缺乏的最适临界值。
方法招募河南省南阳市宛
城区郊区贫血高危人群（儿童青少年，育龄期妇女，老人）进行贫血筛检，依据纳入和
排除标准确定贫血研究对象，进行膳食调查并测定静脉血SF,CRP和sTfR水平，通过铁
营养包对研究对象进行为期6个月的铁剂补充，干预3个月和6个月后分别进行Hb.SF.
和sTfR水平的评估和膳食评估，以研究对象在干预3个月内对铁剂补充的正向应答（血红
蛋白水平上升大于lOg几）为金标准，将受试者区分为缺铁和非缺铁患者，采用ROC曲线
法分别建立儿童青少年，育龄期妇女，老人三个人群SF判断铁缺乏的最适临界值。
结果共
招募74名贫血学生（男36人，女38人）、38名贫血育龄妇女、78名贫血老年人（男40人，
女38人）作为研究对象，干预前进行膳食调查结果显示，贫血学生的膳食铁平均摄入量
为11.1士5.8mg/d，育龄妇女为9.9}S.Smg/d，老年男性为11.5士6.2mg/d，老年女性为9.05.9
mg/d。
干预前3个月营养包铁剂的平均摄入量分别为男生6.2mg/d，女生6.9mg/d，育龄妇
女7.3mg/d，老年男性7.Smg/d，老年女性7.2mg/doSF判断铁缺乏的ROC分析结果显示，
以贫血男生为研究对象时最适判断界值为65},g/L，女生为60},叭，男女生合并分析，最
适判断界值为60}叭;
以贫血育龄妇女为研究对象时最适判断界值为40}叭;
以贫血男
性老人为研究对象时最适判断界值为80},g/L，贫血女性老人为60}g/L。
结论针对贫血人
群，SF判断铁缺乏的推荐临界值为:
儿童青少年:
60}.叭;
育龄妇女:
40}g/L;
老年女
性:
60},叭;
老年男性:
80},叭。
本课题采用系统综述、Meta分析、横断面调查和人群干预研究三种手段围绕SF判
断铁缺乏的最适临界值进行研究，利用文献数据和流行病学调查资料探讨SF判断铁缺乏
的最适临界值，验证了该临界值的判断价值，探索并提出了特殊人群的判断标准，为我
国建立SF判断铁缺乏的统一标准提供了循证依据，为我国探寻准确可行的现场流行病学
评估指标提供可能性和突破口，同时为我国人群铁缺乏控制和改善效果的监测评估提供
了可能的判断依据。
关键词:
铁缺乏;
血清铁蛋白;
判断临界值;
Meta分析;
ROC
研究思路和方案
1研究思路
本研究采用系统综述和Meta分析、横断面调查和人群干预研究围绕SF判断铁缺乏的
最适临界值开展以下内容的系列研究:
（1）收集关于SF、骨髓铁染色与机体铁储存之间关系的研究，对三者之间的关系进行系
统综述;
系统收集以骨髓铁染色结果为金标准，探讨SF判定铁缺乏最适临界值的国
内外研究文献，采用诊断试验的Meta分析方法对纳入研究的数据进行定量综合，比
较不同判断界值下SF判定铁缺乏的准确性，以提出SF判断铁缺乏的最适临界值，并
通过Meta回归分析探讨影响SF临界值综合判断性能的可能因素。
（2）为评估以上部分提出的推荐临界值在我国铁缺乏状况评估中的适用性和准确性，以
北京市郊区学校6-12岁学龄儿童为观察对象进行横断面调查，测定其铁生化指标，
比较以该界值与SF其他判断界值分别统计得到的铁缺乏发生率的不同，比较以该界
值进行分组的不同组别儿童铁营养状况的差异，分析该临界值与其他标准判断铁缺
乏的一致性，对该临界值的适宜性进行初步评估。
（3）基于第一部分中Meta回归的分析结论以及贫血人群的特殊性，以学龄儿童、育龄妇
女、老年人为目标人群，筛选其贫血个体，对贫血研究对象进行为期6个月的铁剂
干预研究，以研究对象在干预3个月内对铁剂补充的正向应答（Hb水平上升大于
lOg/L）为金标准，将贫血研究对象区分为缺铁和非缺铁患者，采用诊断试验ROC
曲线法分别建立3个贫血人群SF判断铁缺乏的最适临界值。
第一部分
血清铁蛋白判断铁缺乏临界值研究的系统综述和Meta分析
1引言
二十世纪七十年代之前，铁蛋白只能在一些疾病状态下检测出来，没有检测技术能
够实现健康人体血清中微量铁蛋白的定量检测，1972年，英国学者Addison改进了放射免
疫法的灵敏度，首次报告了正常人血清中的铁蛋白水平[[2s]。
美国于1974年最早开展了建
立SF正常值范围的大规模研究[[16]，该研究选择机体储存铁充足的人为研究对象，建立了
SF95%置信区间为12-302,叭，由此认为SF水平低于12}叭是机体铁缺乏的临界值，从
此，该诊断界值被广泛采用。
在此之后一些研究在探讨SF与骨髓铁之间关系的同时研究
了表征铁缺乏或铁储备减少的临界值，这些研究推荐的临界值于15-27},叭不等[[26-29]。
进
入80,90年代，诊断试验的准确性评价方法建立后，研究者开始利用该法比较SF与其他
传统指标用于判断ID的准确性并试图寻找最适判断界值[13,30-32]，由于诊断试验的准确性
评价需要兼顾灵敏度和特异度，此时提出的判断界值与70,80年代相比有小幅度上升。
而随着人们意识到放射性元素的生物性危害，沿用多年的SF检测方法放射免疫法逐渐被
新的方法所替代，如化学发光法、酶联免疫吸附法、免疫比浊法等，不同的检测方法之
间存在灵敏度和特异度的差异，有研究者开始尝试建立适用于其他检测方法的判断界值。
我国也有研究者关注SF判断铁缺乏的适宜临界值[[33,34]，然而研究结果与国外研究的结论
也不一致，因此，SF的判定临界值鱼待统一。
SF是评价机体铁营养状况的重要指标，要
找到一个灵敏度和特异度都较理想的判断界值以区分机体铁储备处于缺乏还是充足状
态，需要依赖一个独立而可靠的检测，即判断铁缺乏的金标准，骨髓铁染色是目前公认
的用来判断机体是否发生铁缺乏的检测手段，因此，本文系统收集了以骨髓铁染色为金
标准，探讨SF判断铁缺乏最适临界值的国内外相关文献，采用诊断试验的Meta分析方法
对多个研究文献的数据进行定量综合，比较不同临界值下SF判断铁缺乏的综合判断性能，
为我国采用SF判断铁缺乏相关标准的制定提供研究基础和依据。
2方法
2.1文献检索方法
利用计算机检索Medline（1946-）,Embase（1945-2012）,ProQuest学位数据库，中国期刊
网全文专题数据库（CNKI1979-2012），中国生物医学文献数据库（（CBMdisc网络版
1978-2012），分别以“ferritin,irondeficiency,cutoffvalue,bonemarrow,specificity/sensitivity,
ROC，血清铁蛋白、铁缺乏、诊断临界值、骨髓铁染色、灵敏度峙异度”为关键词或主题
词进行检索。
此外还通过手工检索相关期刊与书籍、查找会议摘要、检索互联网，并通
过参考文献和引文进一步查找可能相关的研究。
检索过程中，未对国家、人种、语言和
发表时间进行任何限制。
2.2文献纳入和排除标准
2.2.1血清铁蛋白、骨髓铁染色和铁储存之间关系研究的系统综述
纳入标准:
（1）公开发表的中英文全文文献或有英文摘要的研究;
（2）以SF、骨髓铁
染色和机体铁储存中二者或三者关系为研究内容的文献;
（3）机体铁储存的分析采用除
SF和骨髓铁染色之外的方法;
砰）对于同一作者在不同期刊上发表的内容相近文献纳入数
据信息最完整的一篇。
排除标准:
（1）机体铁储存研究方法描述不明确的研究;
（2）综述
性文章。
2.2.2血清铁蛋白诊断铁缺乏临界值研究的Meta分析
（2）铁缺乏的确诊
采用骨髓铁染色法的研究;
（3）能够从原始文献中提取或通过计算获得SF诊断铁缺乏的真
阳性例数，假阳性例数，真阴性例数和假阴性例数;
（4）文献中明确报道了SF的测定方法;
（5）对于同一作者在不同期刊上发表的内容相近文献纳入数据信息最完整的一篇。
排除标
准:
（1）铁缺乏诊断的金标准不是骨髓铁染色的研究;
（2）文献中未明确报道SF的测定方
法的研究;
（3）有推荐的SF临界值但不能从原始文献中获得四格表数据的研究;
（4）文献
中未对研究对象的一般情况（性别、年龄、是否贫血）做任何报道的研究。
2.3文献筛选和处理方法
由两人分别按照1.1文献检索方法进行独立检索，获得文摘格式的检索结果，通过阅
读摘要内容作初步筛选，排除明显不符合纳入标准的文献，然后将两人剩余文献进行合
并，排除重复检索结果，进行全文检索，获得全文后分别进行独立评估并按照文献纳入
标准和排除标准进行筛选，将文献分为有用、待用和无用3类，对于有用和待用文献进行
参考文献和引文的二次检索，然后将检索结果再次合并，分别进行独立评估并按照文献
纳入标准和排除标准筛选出有用文献，最终由2人一起对所有有用文献严格按照纳入标准
和排除标准进行终审，确定出最终纳入系统综述和Meta分析的研究。
2.4数据提取和文献质量评价
对进行Meta分析的纳入文献建立Excel文件，分别提取纳入研究的作者、研究年份、
国家或地区、真阳性例数（TruePositiveTP）、假阳性例数（FalsePositiveFP）、真阴性
例数（TrueNegativeTN）、假阴性例数（FalseNegativeFN，采用或推荐的最适诊断
界值，总样本量，受试者来源、年龄、性别、是否贫血等主要特征以及SF测定方法等重
要信息。
对进行Meta分析的纳入文献采用Cochrane协作网推荐的诊断试验性研究质量评价标
准逐一进行质量评价，该标准参考QUADAS标准（（QualityAssessmentofDiagnostic
AccuracyStudies）制定。
共包括11项:
（1）病例谱是否包含了各种病例及易混淆的疾病
病例;
（2）参考标准是否能将目标疾病准确分为有病、无病状态;
（3）金标准或待评价试验
的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病的变化;
（4）是否所有的样本和随机选择的样本
均接受了金标准试验;
（5）是否所有病例无论待评价试验的结果如何，都接受了相同的金
标准试验;
（6）金标准试验是否独立于待评价试验;
（7）待评价试验的结果判读是否在不知
晓金标准试验结果的情况下进行的;
（g）金标准试验的结果判读是否在不知道待评价试验
结果的情况下进行;
（9）当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的
临床资料一致;
（10）是否报告了难以解释的中间试验结果;
（11）对退出研究的病例是否进
行解释。
由于SF采用自动化仪器检测，无主观性，不存在盲法及结果判读时应用病人资
料的情况，故在11个条目中，不考虑条目7和9。
此外，纳入Cochrane协作网推荐的潜在
评价条目中的3条:
（1）在本研究开展之前是否已建立待评价试验的诊断临界值;
（2）自研
究开始待评价试验的检测技术是否保持不变;
（3）实验操作人员是否接受了培训。
对上述
12个条目做出“是”、“否”或“不清楚”的判断。
文献质量评价由2人独立进行，核对评价结
果有分歧时讨论决定。
2.5数据处理和统计学方法
对进行Meta分析的纳入文献，将纳入研究的真阳性例数，假阳性例数、真阴性例数、
假阴性例数分别录入MetaDisc1.4软件[36]，计算各单个研究的诊断效能参数:
敏感度
（Sensitivity），特异度（Specificity），阳性似然比（PositiveLikelihoodRatioPLR），
阴性似然比（NegativeLikelihoodRatioNLR），诊断优势比（（DiagnosticOddsRatio,DOR）o
异质性检验:
在诊断试验中，引起异质性的原因分闭值效应和非闭值效应两种。
采
用Spe~相关性检验分析是否存在由闭值效应（Thresholdeffect）引起的异质性，计
算灵敏度对数值与（1一特异度）对数值的Spe~相关系数，强正相关提示存在闽值效
应;
由各研究的灵敏度和（1一特异度）准确估计值绘制ROC平面散点图，该图如呈“肩峰”
状分布，提示存在由闽值效应引起的异质性;
非闭值效应引起的异质性主要采用
Cochrane-Q检验分析各研究DOR结果，如Cochrane-Q的P值<
0.05，则表明存在异质性，
并采用统计量Insistencyindex（I2）来定量判断异质性的程度，I2<
25%为低度异质性，25%一
50%为中度异质性，I2>
50%为高度异质性。
同时辅以森林图的可视化检验，观察各研究
精确估计值（Sensitivity,Specificity,PLR,NLR）与合并估计值是否一致地沿一直线分布，
如未与合并值一致地沿一直线分布提示存在由非闭值效应引起的异质性[37,38]a
Meta回归分析:
纳入研究的异质性检验结果如提示存在非闽值效应引起的异质性，
则选择可能引起异质性的变量对其进行赋值，使其均转化为分类变量后，进行logisti。
逐
步回归分析（37,38]，保留有统计学意义的变量为产生异质性的来源。
合并效应值的Meta分析:
异质性检验结果如提示存在由闭值效应引起的异质性，则
按临界值大小将各研究分组合并，分别进行组内研究间闭值效应检验，直至各组研究内
部均不存在阂值效应则可确定分组。
对进入各组的研究进行非闭值效应异质性检验，如
存在异质性则采用随机效应模型对各研究的诊断准确性参数进行合并，反之采用固定效
应模型。
对各组纳入研究计算汇总的诊断效能参数（汇总敏感度，汇总特异度，汇总阳
性似然比，汇总阴性似然比，汇总诊断比值比），绘制敏感度森林图，特异度森林图，
阳性似然比森林图，阴性似然比森林图，诊断比值比森林图;
建立汇总的受试者工作特
征曲线（SummaryReceiverOperatingCharacteristics,SROC），采用MetaDisc1.4软件绘制
SROC曲线，并计算曲线下面积（AreaUnderCurve,AUC）和Q*指数，其中Q*指数为SROC
曲线与直线（（TPR+FPR=1，即敏感度=特异度）相交处的敏感度，Q*指数越大，表示诊
断试验的准确度越大（39）0
3结果
3.1血清铁蛋白、骨髓铁染色与机体铁储存之间的关系
经过文献检索依据文献纳入和排除标准进行筛选后，共有16篇关于SF、骨髓铁染色
与机体铁储存之间关系的研究纳入进行系统综述，其中关于骨髓铁染色与机体铁储存之
间关系的文献3篇，SF与机体铁储存之间关系的文献4篇，SF与骨髓铁染色之间的关系9
篇，16个研究的一般信息见表1-lo
表1-1血清铁蛋白、骨髓铁染色与机体铁储存之间关系的纳入研究一般信息表
Table1一1Characteristicsoftheincludedstudiesontherelationshipofserumferritin,bonemarrow
andbodyironstores
作者年份国家研究
骨髓铁与机体铁储存之间关系的研究
C.E.Rath}40}1948美国Sternalmarrowhemosiderin
A.R.Stevens}41}1952美国Ironmetabolism:
clinicalevaluationofironstores
E.Gale}4z}1963南非Thequantitativeestimationoftotalironstoresinhumanbone
marrow
血清铁蛋白与机体铁储存之间关系的研究
C}O.Walters}15}1973英国Serumferritinconcentrationandironstoresinnormalsubjects
J.D.Cook}}6}1974美国Serumferritinasameasureofironstoresinnormalsubjects
D.A.Lipschitz}"
}1974美国Aclinicalevaluationofserumferritinasanindexofironstores
A.Jacobs}43}1977英国Serumferritinandironstores
血清铁蛋白与骨髓铁之间关系的研究
R.Nelson}44}1978美国Ferritinasanindexofbonemarrowironstores
M.A.M.AIi}45}1978加拿大Serumferritinconcentrationandbonemarrowironstores:
a
prospectivestudy
W.R.Bezwoda}46}1979南非Therelationshipbetweenmarrowironstores,plasmaferritin
concentrationsandironabsorption
D.T.Forman}4}}1980美国Immunoradiometricserumferritinconcentrationcomparedwith
stainablebonemarrowironasindicestoironstores
E.Jakobsen}48}1982挪威Serumferritinandbonemarrowhaemosiderininpatientswith
malignananciesandinhealthycontrols
S.Brink}a9}1982南非Serumferritinandmeancorpuscularvolumeaspredictorsofbone
marr
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