第十五章 呼吸毒理学李百祥Word格式.docx

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肺泡是肺脏气体交换的功能单位，氧气通过肺泡上皮和内皮毛细血管膜从吸入的空气中扩散到血液后进入红细胞，在红细胞中与血红蛋白结合，然后运输到全身；

同时二氧化碳也通过这种方式从体内排出。

肺脏的巨噬细胞及上皮细胞还具有吞噬、清除异物和保护肺脏的功能。

外源化学物对这些细胞的损伤将直接影响肺脏的功能。

（二）呼吸系统的细胞组成与功能

1．鼻腔内细胞

在鼻腔，其内壁排列的是特殊的上皮。

前庭是复层鳞状上皮；

前室是无纤毛的柱状上皮、有纤毛的复层呼吸上皮和嗅觉上皮。

鼻上皮细胞具有代谢外来化学物的能力，已有研究证明一些动物的鼻腔细胞中含有细胞色素P-450同工酶1A1、2B1和4B1的存在。

2．气管和支气管细胞

气管和支气管的粘膜细胞现已发现有十几种，但主要的是纤毛上皮细胞和两种无纤毛上皮细胞（粘液细胞和浆细胞）。

纤毛细胞是气管、支气管的主要细胞，其外型为柱状，插入基底细胞之间，固着于基膜上。

电镜下见到大鼠的纤毛细胞的纤毛顶端有一些爪样突出物，它们可以抓住上面的粘液滴使之向喉部运动。

纤毛细胞不稳定，在外源化学物的作用下，其超微结构极易发生改变。

粘液细胞分泌呼吸道粘液，这种粘液由含80%糖的糖蛋白所组成,可以粘附污染物和细胞碎片。

浆细胞分泌能溶解粘液的液体。

呼吸道纤毛在中枢系统的控制下把粘液持续同步地向咽部转运，进而通过吞咽或咳出将其从呼吸系统清除。

此外，粘液层还具有抗氧化、中和酸和清除自由基的功能，因而具有保护呼吸道上皮细胞的功能。

此外，气管和支气管还含有小颗粒细胞、神经上皮小体，具有分泌功能，可以调节肺循环和气管、支气管平滑肌的张力。

3．呼吸性细支气管细胞

呼吸性细支气管位于终末支气管的末端，管壁上有肺泡的开口。

其上皮细胞称为Clara细胞，此种细胞内富含丰富的滑面内质网，含有大量的细胞色素P-450酶系，具有较强的代谢外源化学物的能力。

4．肺脏细胞

肺脏具有四十多种不同的细胞，每种细胞功能不同，但都可作为外源化学物作用的靶，但经过试验研究观察，呼吸系统毒物作用的靶细胞主要有几种。

（1）I型肺泡上皮细胞（typeIalveolarcell）：

细胞呈圆形，胞浆少，细胞器简单，故代谢相对不活泼。

肺泡表面大约90%的面积由此种细胞覆盖，其功能是为肺泡提供一个完整而薄的表面，使气体易于通过。

这种细胞极易受损，且受损后不能恢复。

（2）II型肺泡上皮细胞（typeIIalveolarcell）：

散在于I型肺泡上皮细胞之间，向肺泡腔突起，游离面有散在的微绒毛。

此型肺泡上皮细胞含有发达的内质网、线粒体和高尔基复合体以及丰富的游历核蛋白体。

内质网含有各种酶系统，如微粒体混合功能氧化酶系（MFOS），具有代谢外源性化学物的能力；

线粒体所含有的催化氧化磷酸化过程的酶系，具有氧化供能作用。

II型肺泡上皮细胞胞浆内含有一种叫做嗜锇性板层小体的结构，其内含有磷脂、粘多糖和蛋白质，可以形成肺泡表面活性物质。

当I型肺泡上皮细胞受到毒物作用而发生破坏脱落时，II型肺泡上皮细胞可以分化转变为I型肺泡上皮细胞，一般在I型肺泡上皮细胞受损后48h~96h，这种转变即可完成，其后果是造成气血屏障的增厚，致使气体弥散功能发生障碍。

（3）肺泡巨噬细胞：

存在于肺泡腔或肺泡膈上，是一类体积较大、外型不规则的细胞。

胞浆内含有较发达的滑面内质网，高尔基体和线粒体也较丰富。

这种细胞具有吞噬作用，在肺泡的颗粒清除中起着重要的作用。

二、呼吸系统毒物

外源化学物可经过两条途径到达肺脏：

一是直接经呼吸道进入，可对呼吸系统产生损害作用，亦可作用于全身其它组织或器官；

另一条途径是经呼吸道以外的途径吸收，再随血循环到达肺脏，引起肺脏的损伤。

不管从哪种途径进入，呼吸毒理学关心的是毒物对呼吸系统的损伤情况，而对全身其它组织和器官的作用则不在本节讨论。

（一）呼吸系统毒物常见形态

1．气体和蒸汽

是呼吸系统毒物常见形态，通常是经呼吸道吸收进入体内。

吸收与气体本身的生理化学特性（如浓度、水溶性和分配系数）和呼吸道的生理特性（如气流、组织灌注情况以及局部代谢情况）有关。

气体和蒸汽的吸收方式是简单扩散，高水溶性的气体或蒸汽可在鼻腔直接被吸收，比如氟化氢气体可在鼻腔完全吸收；

相反，低水溶性的气体或蒸汽，在上呼吸道不能很好地吸收，但可被下呼吸道所吸收，如二氧化氮气体。

2．气溶胶

气溶胶粒子的沉积受其本身物理/化学特性以及由其本身的大小、形状、密度决定的空气动力学的影响，还和生物体呼吸道的解剖特点以及呼吸方式有关，这两方面因素决定气溶胶粒子沉降的部位和数量。

3．纤维

纤维是一种特殊的气溶胶，按其来源可分为自然来源的、人工合成的无机纤维和人工合成的有机纤维三种。

以往由于纤维的低溶解性和低化学反应性，认为它的毒性很低，但现在已经公认的某些纤维可以导致人肺间皮瘤的发生和肺的纤维化。

影响纤维肺毒性有三个方面的因素，即：

纤维的大小、纤维的的稳定性以及进入体内纤维的剂量。

三个方面中尤其值得重视的是纤维的大小（包括长度和直径），它是决定纤维沉降数量和部位的关键因素。

一般认为纤维的长度大于200μm、直径大于3μm则不能进入肺脏深部。

此外纤维的密度、形状以及分散度等也会影响到纤维沉积的部位和数量。

4．细微或超微粒子

上面所讨论的的是所谓的粗粒子（一般直径在1~10μm）。

目前范围在0.1μm到1μm的细微粒子（fineparticles）和小于0.1μm超细微粒子（ultrafineparticles，UFP）对人类的健康越来越引起人们的关注。

UFP是物质在高温过程中形成的，比如焊接过程中金属的氧化燃烧。

其特征是粒子小，单位质量的表面积很大,粒子碰撞可形成链状聚集以维持其稳定性，例如煤烟。

研究发现，超细微粒子比粗粒子对肺部的损伤要大的多。

（二）常见的呼吸系统毒物

呼吸系统毒物按其来源可分为来源于空气的和来源于血液的两种。

1．空气来源的呼吸系统毒物

是指经呼吸道进入呼吸系统的毒物，常见的有：

（1）石棉（asbestos）：

石棉是以纤维形式存在的硅酸盐矿物质，常见的有温石棉、青石棉、闪石等。

接触石棉纤维的职业常见于采矿业、建筑业及造船业。

接触石棉引起人类三种类型的肺病，即石棉肺、肺癌和恶性间皮瘤。

石棉肺的病理学特点是肺泡壁胶原渗出增多（纤维化），有石棉纤维出现，呈游离状态或被蛋白类物质包裹（石棉小体）。

恶性间皮瘤是发生于脏胸膜和壁胸膜表层的细胞的肿瘤，在人类比较罕见，但与接触石棉有直接关系。

不同的石棉类型致人类和动物间皮瘤有些差异。

动物以温石棉易致肺间皮瘤；

而在人类则闪石更容易些。

接触石棉所致的损害一方面取决于石棉纤维的长度，2μm的纤维可能引起石棉肺，5μm的则引起间皮瘤，而超过10μm的纤维才能引起肺癌；

另一方面，石棉纤维的直径也起着重要的作用。

直径超过3μm的纤维不易穿透肺到达肺外组织，只有直径小于0.5μm的纤维才有可能通过淋巴管转移到其它器官如胸膜表面，形成间皮瘤。

肺巨噬细胞的吞噬作用在与石棉相关的肺疾病的发生中也起着重要的作用。

石棉纤维一旦在肺中沉积，就可被肺巨噬细胞吞噬，其中短的纤维被彻底消化并经粘膜纤毛的摆动而清除；

而较长的纤维不能被彻底消化，巨噬细胞则不能离开肺泡。

但巨噬细胞被石棉纤维激活后可释放淋巴因子和生长因子，进而诱导免疫活性细胞或者刺激胶原蛋白的生成，最后这些与石棉相关的肺部疾病的炎性以及一系列相关的变化最终导致致癌过程的引发（一些活性分子导致的DNA损伤）和促长（肺细胞转化的增加）过程。

石棉纤维表面特性也是其毒性机制的一个重要部分。

离体细胞发生与石棉相关的损伤时，超氧化物歧化酶和自由基清除剂具有保护作用，说明活性氧的产生和脂质过氧化作用是石棉毒作用的重要机理，石棉表面的离子与氧发生反应形成过氧化氢和高活性的羟基，也与石棉的毒性有关。

（2）硅（silicon）：

硅在自然界中主要以二氧化硅的形式存在。

二氧化硅是地壳中的主要成分，其晶体是以硅原子为中心的四面体，其三种主要的异构体是石英、鳞石英和方石英。

二氧化硅可引起人类的急性和慢性矽肺，前者发生在相对较短的时间内（一般是几个月到几年），接触空气中较高浓度的较小粒子（通常是小于5μm）。

患者表现为呼吸困难加重、发热、咳嗽和体重减轻，并很快发展为呼吸衰竭，通常在一、二年内死亡；

后者有一个较长的潜伏期，常常是超过十年。

不典型性矽肺几乎没有什么症状，即使X光片已证实患有矽肺，但仅在肺功能检查中有轻微的改变，其主要改变是肺纤维结节的形成和肺气肿。

二氧化硅致矽肺除与其本身的四面体机构有关外，粒子的大小和浓度也是影响其致病性的主要因素。

人类的研究结果表明，最具致病性的粒子大小大约在1μm（在0.5μm至3μm之间变化）；

而在动物（大鼠、仓鼠）相应的值应为1μm至2μm（在0.5μm至5μm之间变化）。

动物实验中，动物暴露的硅尘浓度和肺组织学变化的强度和速度有直接的关系。

在硅所致的慢性矽肺过程中，巨噬细胞起着很重要的作用，其对硅的摄入导致其释放细胞因子和其它物质，最后致纤维母细胞复制和/或增加胶原蛋白的合成速度，在这一过程中，是巨噬细胞的作用还是其它炎性细胞的作用还不清楚。

（3）萘（naphthalene）：

萘存在于焦油和石油中，是合成苯二甲酸酐、胺甲萘、2-萘酚以及制革剂的前体，用途非常广泛。

污染的空气、香烟烟雾中也含有萘。

萘可引起小鼠支气管上皮细胞的广泛性坏死，但在大鼠和仓鼠却没有坏死的发生，这种种属的差异性产生的原因在于其代谢的不同。

（4）氧（oxygen）：

氧毒性是由一些还原氧化产物引起的，如超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟基自由基、过氧化亚硝酸盐以及单线态氧等。

氧所致的肺损伤的病理学表现为坏死性细支气管炎、成纤维母细胞增生、支气管鳞状上皮细胞化生和肺泡管的破坏。

动物暴露于95%～100%的氧,会发生弥漫性肺损伤；

呼吸膜毛细管也发生广泛的损伤,I型肺泡上皮细胞和毛细管内皮细胞发生坏死性改变。

毛细管的损伤引起蛋白分泌液的渗漏、血液成分渗到肺泡中、细胞残骸形成透明膜和蛋白液的渗出是肺脏氧毒性的特征性表现。

2．血液来源的呼吸系统毒物

是指由呼吸系统以外的途径进入机体，然后经血液到达肺脏的毒物，又称呼吸道外毒物，常见的有：

（1）百草枯（paraquat）：

百草枯属双吡啶类化合物，是一种使用广泛的除草剂，人摄入后可引起广泛的肺损伤。

百草枯所致肺损害的的主要特征是弥漫性间质和肺泡内的纤维化。

最初的损伤是I型肺泡上皮细胞和II型肺泡上皮细胞的普遍坏死，随后是肺泡间质成纤维母细胞的广泛增生和肺泡的大量萎陷。

百草枯通过体内的多胺系统摄取并在肺细胞中蓄积，它进入细胞后就不断地从其氧化型向还原型循环，同时产生大量的活性氧，此过程需NADPH参与并使肺细胞内大量的NADPH被消耗掉，这是百草枯肺毒性的的可能机制。

（2）抗肿瘤药物（anticanceragents）：

许多抗肿瘤药物具有肺损伤的作用，较为常见的有以下几种。

①农吉利碱（monocrotaline），又叫野百合碱，它是一种吡咯啶碱，可致肝细胞坏死和肝静脉阻塞而表现出肝脏毒性。

肝脏在24h就能完成对农吉利碱的代谢，但它会引起迟发型的肺损伤。

农吉利碱在肝脏通过细胞色素P-4503A代谢成为活性很高的吡咯，它是一种双功能烷化剂。

其中一部分吡咯与谷胱甘肽或半胱胺酸形成共轭化合物而减毒；

另一部分有肝脏释放并由红细胞转运到其它器官如肺脏，可能还有肾脏，引起内皮细胞的损伤。

其非损伤的特征是毛细血管内皮细胞增生引起毛细血管网重构，动脉血管增厚，微血栓形成，最后毛细血管阻塞引起肺动脉高压和右心室肥大。

②博来霉素（bleomycin），是几种结构相似的混合物，在癌症的化学治疗中使用广泛。

它是所有抗癌药中几乎是唯一不影响骨髓的药物，但其严重的毒性是引起肺纤维化，甚至可以致死。

损伤的后果是有毛细血管上皮细胞和I型肺泡上皮细胞的坏死、出血和形成水肿；

II型肺泡上皮细胞的迟发性增升，最后导致肺泡壁增厚发生纤维化。

在许多组织中，博来霉素靠博来霉素水解酶来灭活，但肺中该酶活性低，博来霉素不能有效被灭活，致使其刺激肺合成胶原蛋白增加，它还可以与二价铁和分子氧结合，形成自由基，损伤DNA。

还一些抗肿瘤药如环磷酰胺、白消安、丝裂霉素C和氨甲喋呤等均可致肺损伤和肺纤维化。

（3）丁基羟基甲苯（butylhydroxytoluene,BHT）：

是一种人工合成的抗氧化剂，用做食品添加剂，在化妆品、药品中也有广泛应用，以往认为BHT是安全的化学物，但后来研究发现它可引起大鼠和小鼠肺脏的弥散性损害及纤维化，对小鼠肺腺瘤的发生也有促进作用。

BHT主要损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞。

I型肺泡上皮细胞在接触BHT24h内即出现坏死和空泡改变，结果引起肺泡基地膜的剥脱，随后是II型肺泡上皮细胞增生，使肺泡表面再度上皮化；

毛细血管内皮细胞的损伤是出现在接触BHT24h以后，第五天开始与间质细胞同时开始分裂并侵润受损部位。

损伤的修复与接触剂量有关，接触剂量低时，修复完全；

接触剂量高时，肺泡上皮和间质细胞的修复都不完全。

BHT对小鼠的肺纤维化作用因氧、辐射和氢化强地松的存在而增强，说明这些物质抑制肺泡上皮的再度化生与BHT所致小鼠肺纤维化有关。

现已有人把BTH加氧处理的小鼠作为人类肺纤维化的模型。

（4）三烷基磷酸硫醇盐（trialkylphosphoricmercaptide）：

为有机磷农药所含的杂质，可引起急性肺损伤和迟发性死亡。

它可以损伤心、肝、肺和肾，但以对肺的损伤最严重。

一般在接触24h~48h内，它选择地损伤I型上皮细胞，暴露基底膜，随后继发II型肺泡上皮肥大、增生，间质增厚，炎性细胞浸润肺泡间质，出现大量巨噬细胞，发生肺水肿。

（5）呋喃类（furans）：

呋喃类物质广泛地应用于工业或实验研究中，有的作为药物，有的则存在于自然界。

目前已知至少有十三种衍生物经吸入或肺外接触可引起肺损害，有的则仅限于肺脏毒性（如甘薯黑疤霉醇）。

此类物质对肺脏的损伤主要是以细支气管的Clara细胞的肿胀和坏死为基本病变，大剂量可累及到大的支气管。

呋喃类损伤肺脏的机制可能与其在II型肺泡细胞和细支气管的Clara细胞中被活化为具有高度活性的亲电子代谢产物有关，这些亲电子代谢产物可与肺组织大分子共价结合。

但硝基呋喃除外，它所产生的肺损伤与其反复氧化还原有关，具体说是通过NADPH耗竭、自由基形成以及脂质过氧化作用所致。

（6）金属及其有机化合物（metalandorganiccompounds）：

金属及其有机化合物可以通过介空气接触致肺损伤，也可以经呼吸道外接触产生肺毒性。

小鼠经注射途径接触镉4h即可出现肺泡扩大的气肿样改变，但可于24h恢复；

多次注射染毒，则使肺细胞增生减少；

大鼠妊娠期接触镉可使胎鼠出现肺生长迟缓、肺泡塌陷及表面被折光性嗜酸性透明膜所覆盖的呼吸道窘迫综合征表现。

钒经注射染毒可蓄积于肺内，致肺泡出血和肺泡膈局限性坏死。

羟基镍可使肺泡内皮细胞肿胀，I型和II型肺泡上皮细胞肥大增生，并出现局灶性纤维化。

甲基环戊二烯三羰基锰是一种四乙基铅的代用品，它可致小鼠、大鼠、仓鼠肺泡和支气管上皮细胞坏死，同时还见有II型肺泡上皮细胞和细支气管Clara细胞的增生。

（7）阳离子双亲和性药物（cationicamphophilicdrugs,CADs）：

这些结构相似的称为阳离子双亲和性药物的物质可引起肺的脂质沉积，如抗心率失常药物胺碘酮和食欲抑制药对氯苯丁胺，这类药物能与肺磷脂结合成难降解的复合物，抑制磷脂酶A和磷脂酶B，使脂质在肺脏沉积。

第二节呼吸系统对外源化学物的毒性反应

如前述，呼吸系统的毒物来自于两个途径，一是来自于空气经呼吸道进入；

一是来自于其它组织，经血液循环带入呼吸系统。

不管是从那种途径进入的外源性化学物质，均可引起呼吸系统的损伤，最后干扰肺脏的功能。

由于肺脏也存在代谢毒物的酶系统，因此同样存在着毒物在肺脏的代谢活化作用。

经代谢活化的活性代谢产物，一方面可以与肺脏细胞的生物大分子发生共价结合，导致急、慢性损伤，如坏死、纤维化及肿瘤等；

另一方面，肺脏毒物代谢可以产生自由基，自由基引发肺脏细胞膜的脂质过氧化，进而损伤细胞的结构和功能。

一般情况下，呼吸系统毒物首先损害I型肺泡细胞，然后再由II型肺泡细胞分化增替代I型肺泡细胞，从而表现出各种各样的病理学改变如坏死、水肿、纤维化等等。

一、急性损伤（acuteinjury）

（一）鼻及上呼吸道损伤

某些刺激性气体如甲醛、氨、氯气等水溶性气体，极易被鼻、窦以及气管、支气管粘膜中富含水分的粘液吸收，并与其中的蛋白质、多糖物质结合，破坏粘液—纤毛的奇怪出机制，表现出明显的局部刺激症状。

轻者为鼻、咽喉的刺激，出现支气管痉挛、呛咳、粘膜充血和水肿；

重者发生肺水肿，导致呼吸困难。

（二）肺水肿（pulmonaryedema）

中毒性肺水肿是指肺损伤后的急性渗出，使呼吸膜（由肺泡上皮细胞、间质细胞、毛细血管内皮细胞和毛细血管基膜组成的血-气屏障）增厚，致使肺脏间质和实质有过量水分潴留。

肺水肿改变了通气-血流关系，限制氧气和二氧化碳的交换，几乎所有的肺脏毒物对肺的急性损害都可引起肺水肿，因此说肺水肿是肺急性损伤的标志。

中毒性肺水肿的后果不仅仅是导致肺脏结构和功能的急性改变，而且水肿消除后的一些后果也不容忽视。

肺水肿时，肺间质和肺泡的渗出是通过纤维化来消除的，这对肺脏来说是利弊各半。

（3）坏死（necrosis）

机体吸入呼吸系统毒物后，尤其是吸入量大或吸入的毒物毒性强，可引起气管组织的坏死。

其机制在于毒物本身或其代谢产物可与呼吸系统的大分子物质发生共价结合。

例如空气污染物3-甲基呋可在体内经活化使成为烷化剂，并与气管组织蛋白发生共价结合，最后导致气管组织的坏死。

二、变态反应（allergicreaction）

外源性化学物如某些粉尘、工业毒物（如甲苯二异氰酸酯、苯二胺）可引起变态反应，一般认为这是外源性化学物与血或肺中的蛋白质结合形成完全抗原后，进而刺激抗体产生。

抗原抗体发生免疫反应的结果，使支气管痉挛而引发过敏性哮喘。

另外吸入霉菌产生的过敏性肺炎，吸入某些植物粉尘产生的类似的肺部疾病以及吸入金属铍产生的肺肉芽肿均属于变态反应，参见本书第十二章“免疫毒理学”。

三、慢性损伤（chronicinjury）

（一）肺纤维化（lungfibrosis）

肺纤维化在临床上也称特发性肺纤维化（或病原不明的纤维肺泡炎），后期所见的是间质纤维化，其特点是肺泡间质染色的胶原纤维数量增多，其生化指标是胶原蛋白数量增加。

毒物引起的肺纤维化与慢性间质性纤维化相似，但与成人或婴儿的呼吸窘迫征更相似。

不仅在肺泡间隙中见有过量的胶原蛋白，而且在肺泡管和呼吸性细支气管中也可见到，但为什么胶原蛋白会在肺泡管和呼吸性细支气管中出现，机制不清。

哺乳动物正常肺组织中至少有19种不同类型的胶原蛋白，但有两种胶原蛋白在肺组织中占主要地位，那就是I型胶原蛋白和III型胶原蛋白。

正常情况下两种胶原蛋白的比例约为2：

1，毒物所致肺纤维化和呼吸窘迫综合征患者两者比例升高。

（二）肺气肿（emphysema）

肺气肿是指终末细支气管管腔异常增大，并伴有腔壁的破坏性改变而无明显纤维化的一种病理状态。

吸烟和其他毒物均可引起人类的肺气肿，但主要是吸烟。

毒物引起肺气肿的一个显著特征是反复发生的严重炎症，特别是涉及白细胞释放的蛋白水解酶参与的肺泡炎。

毒物引起肺气肿的机制很复杂，一般认为与肺的中性粒细胞（或肺泡巨噬细胞）的弹性蛋白酶破坏肺的弹力蛋白有关。

毒物引起炎性细胞的流入，使肺的中性粒细胞中弹性蛋白酶增加，进而是更多的弹性蛋白受到破坏；

另外某些外源性化学物引起肺脏弹性蛋白合成障碍也是肺气肿形成的机制之一。

（三）哮喘（asthma）

哮喘是由于摄入某种哮喘原或其它不明因素所引起的大气道狭窄，临床表现为反复发作的气短。

它与肺纤维化有相同的病理组织学表现。

其发病机制也可能与肺纤维化相同，尤其是在炎性细胞及其分泌的细胞因子和生长因子的作用方面，不赘述。

（四）肺癌（lungcancer）

很多呼吸系统毒物可以引起肺癌的发生。

流行病学研究表明，吸烟与肺癌有关。

现在估计肺癌约有80%~90%是由吸烟引起的，中度吸烟者患肺癌的危险是不吸烟者的10倍，重度吸烟者患肺癌的危险是不吸烟者的20倍，戒烟可以减少患肺癌的危险。

除吸烟外，现已确认石棉纤维、某些金属如铍、镉、铬、镍、砷等能引起呼吸道癌症；

氡气是人类肺癌的确认致癌物；

甲醛是人类呼吸道可能致癌物；

硅、人造纤维和焊接烟尘是可疑致癌物，它们之间还存在着协同作用；

至于臭氧、二氧化氮、二氧化硫以及发电厂、柴油机、汽车等的废气，要接触多大剂量才引起一般人群发生肺癌尚需进一步讨论。

关于化学毒物致肺癌目前研究的比较多也比较明确的是多环芳烃类，以3，4-B（a）P为例：

3，4-B（a）P在肺内MFOS作用下，形成3，4-B（a）P-4，5环氧化物和3，4-B（a）P-7，8环氧化物，进一步在环氧化物水化酶的作用下生成3，4-B（a）P-4，5-二羟二醇和3，4-B（a）P-7，8-二羟二醇，后者在细胞色素P-448的作用下形成3，4-B（a）P-7，8-二羟-9，10环氧化物，此种环氧化物比其它的环氧化物的致突变致癌活性更强，可以和核酸中的鸟嘌呤和腺嘌呤结合，产生DNA的永久性损伤而表现出致突变致癌作用，详见图15-1。

图15-13,4-B（a）P致肺肿瘤机制

值得注意的是，肺癌一般原发于气管支气管的内皮细胞，说明气管支气管上皮对化学致癌物敏感，但在最近发现周围型肺癌中的腺癌也明显增加。

与肺癌相比，上呼吸道癌症并不常见，鼻部的恶性肿瘤常见于动物实验中。

鼠类肺部的肿瘤大多发生于肺泡II型细胞或细支气管的Clara细胞，一般呈良性腺瘤，但能发展成为腺癌并侵入淋巴管和血管。

大鼠暴露于空气中的致癌物时发生的肺部肿瘤主要为周围型腺癌和鳞状细胞癌，但有时会出现这样一些病损结构，即：

上皮组织围绕包裹一些角蛋白，这样的团块可以