药理学讲稿之第三十六章 内酰胺类.docx

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药理学讲稿之第三十六章内酰胺类

第三十六章β-内酰胺类抗生素

抗生素：

从细菌、真菌、放线菌的培养液中提取出来的，能抑制或杀灭其他的病原微生物。

相关知识：

抗生素的发现与发展：

1929AlexanderFleming报告在葡萄球菌培养的平板上污染青霉菌后，有拮抗和溶解葡萄球菌落的现象，他将这一抗菌物质命名为青霉素。

1940Florey&Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身性应用的抗生素应用于临床，二战中许多感染性疾病的发生给青霉素提供了施展作为广大天地，起到了奇迹般的效应，也引起了多方面的重视，抗生素的研究蓬勃发展；

1940~1950从土壤中分离得到多种抗生素产生菌，研制成功有临床价值的抗生素包括链霉素（1944）、氯霉素（1947）、多粘菌素、金霉素（1948）、土霉素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1957）等；

1953Nenton&Abraham发现头孢菌素C对青霉素酶稳定；

1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-APA成功；

60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽；

70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素；

80年代头孢菌素发展第三代、新型β-内酰胺类、喹诺酮类堀起。

从临床应用的角度来看，抗生素是对抗致病菌感染的有力武器，在防治各种感染性疾病过程中发挥了重要作用，但如果使用不当也可带来危害或严重后果，如耐药性的增加，过敏反应和各种毒性反应的发生，使用时一定要严格掌握禁忌症，避免滥用。

抗生素的分类：

按作用分：

抗G+性菌感染抗生素

抗G-性菌感染抗生素

广谱抗生素

抗厌氧菌感染抗生素

抗真菌感染抗生素

抗恶性肿瘤抗生素

β-内酰胺酶抑制剂

按结构分：

β-内酰胺类、大环内酯类、林可类、万古霉素类、氨基苷类、四环素类、氯霉素类及其他

第一节青霉素类

一、天然青霉素（青霉素G、苄青霉素）

1、最早用于临床的青霉素；

2、杀菌力强、毒性低、价廉；

3、敏感菌感染的首选药；

共同结构：

6-氨基青霉烷酸

S1CH3

R—C—N—C6C5C2CH3

酰胺酶BA

O=C7N4C3COOH

青霉素酶裂解处

A：

饱和噻唑环B：

β-内酰胺类环

（一）来源：

从青霉菌的培养液中提取得到的，有F、G、X、K、双氢氟五种，以G的作用最好。

（二）性质：

1、易溶于水，但水溶液不稳定，产生青霉烯酸等具有抗原性物质；室温下放置24小时降解失效——现配现用；

2、干燥粉剂稳定性好，两年有效。

（三）药动学：

1、口服无效——容易被酸性胃液破坏，PH值不同，对青霉素完全破坏的时间也不同：

PH1：

33秒；PH2:

4.4分；PH3：

22分；PH7：

290小时。

2、肌肉注射——吸收快而完全，分布广，全身，也可通过BBB（脑膜炎状态下可，正常情况下少）。

3、排泄：

肾脏排泄——肾小球滤过：

10%，随尿液排出

肾小管主动分泌：

90%

——排泄快，T1/2短，约为0.5-1小时

——按半衰期给药，最少24次/天——不方便

——有机酸，极性大——丙磺舒可抑制。

——加大剂量给药——钠盐或钾盐40或80万U一次给药，im,qid或iv,bid。

——急症、重症感染

长效制剂：

普鲁卡因青霉素——混悬剂，吸收缓慢40万U,im,qd——感染轻症

苄星青霉素（长效西林）：

油剂，120万U，im，15天/次——血药浓度低——风湿性心脏病人拔牙、扁桃体摘除术预防感染。

相关知识：

青霉素G的抗菌效能常用国际单位来表示，青霉素G的一个单位分别相当于青G钾盐和钠盐的0.625和0.6ug，1mg青G钾盐和钠盐分别等于1，595和1，667whU,1mg普鲁卡因青霉素等于1000U。

（四）抗菌谱：

1、G+球菌：

溶血性莲球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌高度敏感；

2、G+杆菌：

炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、李斯特菌高度敏感；

3、G-球菌：

脑膜炎球菌、淋球菌高度敏感，但后者耐药性多见；

4、G-杆菌：

大多不敏感，对百日咳杆菌、流感杆菌有抑制作用；

5、螺旋体：

钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体高度敏感；

6、放线菌：

高度敏感；

（五）临床应用：

青霉素最先应用在中国，霉豆腐上长的白色的毛——用来治疗疖肿。

1、链球菌感染：

急性咽炎、猩红热、蜂窜组织炎、败血症、心内膜炎——首选；

2、肺炎球菌感染：

大叶性肺炎——首选；

3、葡萄球菌感染：

上呼吸道感染、皮肤感染、疖肿——首选

4、G-菌感染：

白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌——白喉、破伤风、炭疽敏感——首选——+抗毒血清

5、G-球菌：

脑膜炎双球菌高度敏感、淋球菌亦敏感但有耐药菌——脑膜炎、淋病有效

——首选

6、螺旋体：

钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体所致钩体病、梅毒、回归热首选

——注意赫氏反应——用药后症状加重——杀灭释放内毒素所致

（六）作用机理：

抑制细菌细胞壁粘肽的合成

粘肽是由多糖链和肽链组成的网状结构，

多糖、肽链转肽酶（交联反应）立体的、网状的、致密的粘肽聚合物——细胞壁

GNAC

MNAC

GNAC

L-丙

MNAC

D-谷

L-丙

L-赖-（甘）5

D-谷

D-丙

L-赖-（甘）5

转肽酶D-丙

D-丙D-丙

D-丙

GNACGNAC

MNACMNAC

L-丙L-丙

D-谷D-谷

（甘）5—L-（赖）—（甘）5—L-赖—（甘）5—

机理：

1、抑制转肽酶（青霉素结合蛋白，PBPS），使多糖链和肽链的交联反应抑制，粘肽合成减少，菌体膨胀、破裂、死亡；

2、增加细胞壁自溶酶的活性。

引伸机理：

1、对生长繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱；

2、对G+作用强，G+细胞壁的粘肽占80-85%，对G-作用弱（粘肽含量少，且有脂蛋白外膜，青霉素不易进入菌体内），G-球菌渗透压高，细胞壁破损一点水分就进去；

3、对人和动物毒性小，化疗指数高

4、对真菌感染无效——无细胞壁。

（七）耐药性：

越来越多，与抗生素的滥用有关，尢以金葡菌为多见。

1、细菌产生了大量的灭活酶如青霉素酶，打末了β-内酰胺键；

2、与G-产生的β-酰胺酶发生了牢固结合——停留于细胞膜外间隙——不能与PBPS结合；

3、和PBPS亲和力降低，或基因突变，PBPS生成增多，招架不住；

4、细菌自溶性下降或缺少自溶酶；

5、细胞壁或外膜通透性改变，不能进入细胞膜与PBPS结合。

（八）不良反应：

1、过敏反应：

轻——皮疹、药热、血管神经性水肿——停药消失

重——过敏性休克，发生率为0.4-4/万，50%在几秒到5分钟内发生，

绝大多数在20分钟内发生，主要表现为胸闷、气急、紫绀、

四肢冰冷、血压下降，昏迷休克——病死率达1/10万以上——

抢救——必须特别注意，采取一定的预防措施。

预防：

①询问过敏史，有者禁用；

②使用前一定做皮试A、首次；B、停药3-7天后；C、换厂家和批号；

100-500UPG0.1ml前臂掌内侧皮内注射，20min后观察，肿块直径大于1cm阳性

③注射后观察15-20min后方能离开；

④现配现用，不能超过24小时，

⑤作好抢救准备：

ADR+氢可

⑥普鲁卡因青霉素+普鲁卡因皮试；

抢救：

①分秒必争，就地抢救，立即使病人头低位躺下；

②立即在上臂皮下注射0.1%AD0.5ml；

③迅速准备好静脉输液

④如皮下注射AD未凑效，重复皮下注射或输液内加AD；

⑤静滴氢可25-100mg;

⑥有呼吸困难者或呼吸窘迫者可静滴氨茶碱250-500mg；

⑦出现血管神经性水肿、荨麻疹给抗组胺药肌注或静脉给药；

⑧保温，注意呼吸和循环。

2、局部剌激：

疼痛、红肿、硬结——钾盐为重

3、大剂量钾盐静脉给药易致高血钾。

4、CNS反应：

大剂量给予青G后3天出现头痛反应。

天然青霉素的优缺点：

优点——强、快、毒性小，价廉。

缺点——不耐酸、酶、抗菌谱窄，过敏。

二、半合成青霉素类：

以6-APA为原料，在R位上连接不同侧链，则获得到一系列衍生物（半合成青霉素），——各有其特点，但其作用或抗菌活性仍不如青G，将其分为四类。

（一）耐酸青霉素类—苯氧青霉素（青霉素V和苯氧乙基青霉素）

青霉素V：

青霉素V钾片剂或糖浆剂

1、耐酸，口服有效；

2、不耐酶；

3、抗菌活性不如青霉素G；

4、不适用于严重感染。

（二）耐酶青霉素类

异恶唑类青霉素——异恶唑侧链可保护β-内酰胺环苯唑西林（新青霉素II）

氯唑西林

双氯西林

1、耐酶，耐酸，可口服，抗菌活性不如青G

2、耐药（青）金葡菌感染；

3、需长期用药的慢性感染；

4、严重的金葡菌感染；——注射。

（三）广谱抗生素

1、谱广，G+、G-均有效；

2、耐酸，口服有效，但不耐酶；

3、抗菌（对青霉素G敏感的细菌）活性不如青G；

4、几乎对所有的肠杆菌耐药，合用β-内酰胺酶抑制剂，疗效增加。

氨苄西林：

1、口服有效（空腹）；

2、抗菌活性不如青G，但对肠球菌和G-菌比青G强；

3、主要用于G-菌感染如呼吸道、泌尿道感染和李斯特菌性脑膜炎及胆道感染。

阿莫西林：

羟氨苄西林

1、口服吸收较氨苄西林好，血药浓度高2.5倍；

2、对肺炎双球菌较强；

3、主要用于呼吸道感染。

（四）抗绿脓杆菌广谱青霉素

1、羧苄西林：

（1）广谱、G+、G-及对绿脓杆菌和变形杆菌作用强（第一个）。

（2）口服吸收差，需注射。

（3）单用易产生耐药性；

（4）主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的感染（与庆大霉素合用疗效增加，但不能混合IV）

2、替卡西林

（1）抗绿脓杆菌较羧苄强2-4倍；

（2）口服不吸收；

（3）分布广，胆汗浓度高；

（4）主要用于绿脓杆菌引起的严重感染。

3、哌拉西林

（1）抗菌活性强（包括各种厌氧菌有效）。

（2）与氨基苷类合用疗效增加；

（3）ivim；

（4）主要用于绿脓杆菌等严重感染。

半合成青霉素优缺点：

优点：

1、除4类外，一般口服有效，使用方便；

2、耐药金葡菌感染有并效（第2类）

3、G-菌感染有（第3类）；

4、对绿脓杆菌感染有效（第4类）。

缺点：

1、对G+不如青G；

2、价格较贵；

3、与青G之间有交叉过敏反应。

第二节头孢菌素类（先锋霉素类）

一、简介：

7-ACA（7-氨基头孢烷酸）

S

R1CNHC7C6C2

BA

OCN5C3R2

C

OOH

A——可以改变

B——β内酰受环是抗菌作用所必须。

天然品——头孢菌素C，是由头孢菌培养液提取的抗生素，由于抗菌活性低，毒性大，不能用于临床。

半合成品——头孢菌素类是从头孢菌素的母核7-ACA接上不同侧链而形成的一系列半合成抗生素，也称先锋霉素。

二、共同特点：

1、谱广；2、强；3、耐酶；4、过敏反应少。

三、分类及抗菌特点：

第一代：

头孢氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩

第二代：

头隐呋辛、头孢克洛、头孢西丁；

第三代：

头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶；

第四代：

头孢吡肟。

指标抗菌作用耐β-内酰胺酶药动学毒性

G+G-绿脓厌氧菌G+G-给药途径穿透力T1/2肾

第一代+++±--++-poimiv+0.5-2+++

第二代+++-++++++同上++0.5-2++

第三代++++++++++++++++imivpo+++>8h±

第四代+++++++++++++++++imiv++++2—

四、临床应用：

第一代：

抗药金葡菌感染、轻中呼吸道感染和尿路感染。

第二代：

肺炎、胆道、尿路、菌血症（G+、G-菌感染）。

第三代：

尿路感染、危及生命的严重感染（肺炎、脑膜炎、败血症绿脓杆菌感染）。

第四代：

严重肺炎、菌血症、败血症等。

相关知识：

青霉素和先锋霉素临床选药原则：

感染种类青霉素G一代二代三代四代

一般G+感染++++++++++++

耐药金葡菌感染—++++++++++++++

耐药G-菌感染——+++++++++++

绿脓杆菌感染———+++++++

1、大多数头孢菌素对β-内酰胺酶稳定，耐药金葡菌感染有效；

2、青霉素G对G-菌产生内酰胺酶不稳定，无效，第一代头孢菌素亦无效；

3、价格贵；

4、只要对青G敏感的感染，应首选青G，不把头孢菌素作为首选。

五、不良反应：

1、过敏反应较青霉素类为少（1/4），不可忽视过敏性休克的发生，支气管痉挛；

2、第一、二代头孢菌素对肾有毒性，忌与氨基苷类抗生素同用，老年人更注意；

3、第三代注意二重感染，大剂量可致凝血酶原、血小板下降等。

严重出血。

第三节非典型β-内酰胺类抗生素

这类药物既非青类，也非先类，但是均具有β-内酰胺环结构。

一、头霉素类：

有A、B、C三型，C型最强，目前广泛应用者为头孢西丁

1、抗菌谱广，对G-、厌氧菌作用强；

2、抗菌活性类似于第二代头孢菌素；

3、耐酶，不易被β-内酰胺酶破坏；

4、适用于需氧和厌氧菌混合感染如盆腔、妇科感染；

二、拉氧头孢：

羟羧氧酰胺菌素

1、抗菌谱广，对G-、G+、厌氧菌作用强；

2、抗菌活性类似于第三代头孢菌素；

3、对β-内酰胺酶极稳定；

三、硫霉素：

碳青霉烯类

高效、谱广、毒性低、不稳定——与肽霉抑制剂合用；

亚胺硫霉素+西拉司汀——泰能注射液

四、β-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸（棒酸）

1、口服吸收好，也注射；

2、广谱β-内酰胺酶抑制剂；

3、与多种β-内酰胺类抗生素合用，疗效增加：

（1）奥格门汀（氨菌灵，克拉维酸+阿莫西林）——口服制剂；

（2）泰门汀（克拉维酸+替卡西林）——注射剂；

舒巴坦

1、为β-内酰胺酶抑制剂；

2、与多种β-内酰胺抗生素合用，疗效增加；

3、抗菌作用略强于克拉维酸。

（1）优立新（舒他西林，舒巴坦+氨苄西林）——注射剂（！

：

2）

（2）舒巴哌酮（舒巴坦+头孢哌酮）——注射剂（1：

1）

五、单环β-内酰胺类抗生素

氨曲南

是第一个完全人工合成的β-内酰胺类抗生素。

特点：

1、对G-作用强（耐酶），对肠杆菌、绿脓杆菌和淋球菌极好；

2、耐酶、低毒、与青类、先类无交叉过敏反应。

3、临床上常用于青霉素过敏者及氨基苷类替代品。

课后练习：

（一）单项选择题

1.在下列药物中，属于β-内酰胺类抗菌药的是（）

A.吡哌酸B.克拉维酸C.克拉霉素　　D.林可霉素

2.在天然青霉素中，较为稳定、作用较强、产量较高的是（）

A.青霉素FB.青霉素双氢FC.青霉素GD.青霉素K

3.下列有关青霉素G钠盐的论述，不正确的是（）

A.又称苄青霉素B.是一种不稳定的有机酸

C.易溶于水D.结构主核为6－氨基青霉烷酸（6－APA）

4.下列有关青霉素G钠盐（青霉素钠）的论述，错误的是（）

A.结晶粉末较稳定，室温下可保存数年B.水溶液不稳定

C.应临用时配制D.1mg相当于1000国际单位的抗菌效价

5.下列有关青霉素G的论述，不正确的是（）

A.杀菌力强　　B.抗菌谱窄

C.对静止期细菌作用强D.对革兰氏阳性菌作用强

6.不属于青霉素G抗菌作用范围的病原体是（）

A.葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）B.淋球菌

C.白喉杆菌D.大肠杆菌

7.青霉素G无抗菌作用的病原体是（）

A.链球菌B.放线菌C.立克次体　　D.梅毒螺旋体　

8.最易对青霉素G产生耐药性的病原体是（）

A.肺炎球菌　　B.金葡菌　　C.炭疽杆菌　　D.脑膜炎双球菌

9.青霉素G体内过程的特点为（）

A.不耐酸，不耐消化酶，体内分布广泛

B.不耐酸，不耐消化酶，不易进入胆汁

C.不耐酸，不耐消化酶，不易透过胎盘屏障

D.不耐酸，不耐消化酶，易透过血脑屏障

10.下列对青霉素G钠盐性质的描述中，不正确的是（）

A.不耐酸B.不耐酶

C.粉针剂稳定，易溶于水　　D.水溶液在室温稳定

11.青霉素钠的理论效价为1mg≈（）

A.167UB.1670UC.16700U　　D.167000U　

12.下列哪种细菌对青霉素不敏感（）

A.G+球菌B.G－球菌C.G+杆菌　　D.G－杆菌　

13.从青霉素的抗菌作用机制可知道青霉素（）

A.对繁殖期细菌作用强B.对静止期细菌作用强

C.对繁殖期、静止期细菌作用均强　D.对繁殖期、静止期细菌作用均不强　

14.青霉素的抗菌作用机制是（）

A.抑制细菌核酸的代谢B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌叶酸的代谢D.影响细菌胞浆膜的通透性

15.青霉素引起的过敏性休克，首选的抢救药物是（）

A.去甲肾上腺素B.异丙肾上腺素C.肾上腺素　D.多巴胺　

16.青霉素G体内维持时间短的主要原因为（）

A.从血液迅速转运到组织中贮存　　B.迅速被肝脏代谢

C.迅速通过肾小管分泌而排出　　D.迅速与血浆蛋白结合

17.体内维持时间最长的青霉素G的制剂为（）

A.80万国际单位的青霉素钾　　B.80万国际单位的青霉素钠

C.80万国际单位的普鲁卡因青霉素　D.80万国际单位的苄星青霉素

18.同为肌肉注射，作用最强的青霉素G的制剂为（）

A.40万国际单位的青霉素钠　　B.80万国际单位的青霉素钠

C.80万国际单位的苄星青霉素　D.80万国际单位的普鲁卡因青霉素

19.氨苄青霉素（氨苄西林）的给药途径为（）

A.可以口服，不宜注射给药　B.口服无效，仅可以肌肉注射

C.口服无效，可以肌肉和静脉点滴注射D.可以口服、肌肉注射和静脉注射

20.下列有关青霉素G引起过敏性休克的论述，不正确的是（）

A.休克发生极快，半数以上是在5分钟内出现

B.主要症状有呼吸困难、血压下降等，以致短时间内死亡　　

C.青霉素G等是半抗原　　D.属Ⅱ型变态反应

21.半合成青霉素与青霉素G比较，优点是（）

A.杀菌力更强，耐酸，耐酶　　B.耐酸，耐酶，广谱

C.耐酸，耐酶，不会产生过敏反应　　D.耐酸，耐酶，杀菌力更强，毒性更小

22.头孢菌素类与青霉素类比较，主要不同点是（）

A.结构主核为7－氨基头孢烷酸B.抗菌作用原理不同

C.抗菌作用范围不同　　D.属于静止期杀菌药

23.下列对头孢菌素的描述中不正确的是（）

A.杀菌力强B.毒性低C.不耐酶　D.易引起过敏反应

24.与青霉素G比较，头孢菌素类的优点是（）

A.抗菌谱广，作用更强，过敏反应少

B.抗菌谱广，作用更强，部分药物可口服

C.抗菌谱广，对β-内酰胺酶较稳定，过敏反应较少

D.作用更强，过敏反应较少，部分药物口服有效

25.克拉维酸属于（）

A.青霉素类抗生素B.头孢菌素类抗生素

C.β-内酰胺酶抑制剂D.硫霉素类抗生素

26.不属于β-内酰胺类抗生素的药物是（）

A.头霉素　B.大观霉素C.氨曲南　　D.舒巴坦（青霉烷砜）

27.β-内酰胺类抗生素的作用机制为（）

A.破坏已形成的粘肽结构　　B.阻止粘肽的交叉联结

C.阻止D-丙氨酰-D-丙氨酸的形成D.阻止粘肽中多糖链的形成

28.普鲁卡因青霉素之所以维持时间较长，是因为（）

A.减慢了吸收B.增加了血浆蛋白结合率　　

C.抑制了肝脏代谢　　　D.减慢了肾脏排泄

29.氨苄青霉素和链霉素均会产生的不良反应为（）

A.过敏性休克B.注射部位疼痛C.肾脏损害　　D.静注可致静脉炎

30.对金葡菌（不产酶株）作用最强的抗生素为（）

A.青霉素G　　B.氨苄西林　C.红霉素　　D.苯唑西林

31.下列青霉素类药物中对伤寒杆菌作用最强的药物为（）

A.青霉素G　B.苯唑西林　　C.羧苄西林　D.氨苄西林　

32.下列青霉素类药物可用于治疗绿脓杆菌感染的药物为（）

A.氨苄西林　　B.羧苄西林　　　C.苯唑西林　　D.青霉素G