心血管药物的研究进展文档格式.docx

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动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见而重要的类型，其特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。

本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。

发生在冠状动脉上的动脉粥样硬化称为冠状动脉粥样硬化。

它是最常见的狭窄性冠状动脉疾病，特别是肌壁外冠状动脉支的动脉粥样硬化。

冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室，因而承受最大的收缩压撞击。

再者，冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变，因此亦承受较大的血流剪应力。

高血压病：

高血压病是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高（>

=140/90mmHg）,常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变。

血栓：

血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。

在可变的流体依赖型中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

二心血管药物的研究进展

本文将介绍简要介绍几种心血管药物，并在后文介绍一些天然药物用于治疗心血管疾病的研究情况。

2.1利尿剂

利尿剂主要是通过促进体内电解质（钠离子为主）和水分排出，使血容量减少，血压下降。

该药降压作用较温和，作用持久。

服药2~3周后，作用达到高峰，还能强化其他药物的降压作用，一般适用于轻、中度高血压患者。

利尿剂按其作用机制和作用强度分为3类。

（1）高效利尿剂，如呋喃苯胺酸，利尿酸等；

（2）中效利尿剂，如噻嗪类（氢氯噻嗪和环戊噻嗪）；

（3）低效利尿剂，如氨苯喋啶、螺内酯等。

各种利尿剂大约可减少血钾0.5mmol/L,可使患者的血钾浓度维持在正常范围，但有一小部分患者血钾浓度可降至小于3.5mmol/L玩，有些患者虽然血钾浓度正常，但由于其体内血钾浓度偏低，在应激状态下钾进入细胞内可发生低血钾，进而加剧了恶性室性心律失常。

在各类利尿剂中，吩

类利尿剂和速尿引起低血钾较为明显，氯噻酮等长效的吩噻嗪类利尿剂比中效的氢氯噻嗪更明显，氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量的大小有关，剂量越小，低血钾的发生率也就越高。

若适量控制摄入钠的量，丢失钾会减少，故应用时可适量补充钾和加入保钾利尿剂。

有研究证明空腹时，氢氯噻嗪可使血糖升高，糖耐受量下降，从而增加了高血压患者的胰岛素抵抗。

大多数报告显示长期应用氢氯噻嗪可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯增加；

也可引起轻度胆固醇增加。

2.2β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合，进而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物类型。

受体可分为3种类型，β1受体，β2受体，β3受体。

β1受体主要分布于心肌，可激动引起心率收缩和心肌的增加；

β2受体存在于支气管和血管平滑肌，因此可激动引起内脏平滑肌松弛，血管扩张，支气管扩张等；

β3受体主要存在于脂肪细胞上，可激动引起脂肪分解。

2.3钙通道阻滞剂

又称钙离子拮抗药，是心血管药物治疗发展中继β受体阻断药后的又一个重要药物。

其临床应用为:

（1）心绞痛，维拉帕米，地尔硫卓都是强力冠状动脉扩张药，通过降低心肌耗氧量治疗该病。

（2）抗高血压，阻断钙离子进入平滑肌，心肌，传导组织和窦房结，引起血管扩张，心缩力减弱，心动缓及传导减慢，因此使血压下降。

据报道，以单剂量硝苯地平10mg舌下含服治疗重度高血压患者40例，用药30min后血压平均下降49.6/31.6mmHg，心率增加（10士5）次/min，意向临床试验提示钙通道阻断剂和血管紧张素胎受体拮抗剂药合用可能存在降压以外的心血管保护作用。

（3）心律失常，静脉注射维拉帕米为目前治疗阵发性室上心动过速的首选方法，尤其对是窦性及房室交界区心动过速的治疗。

地尔硫卓在治疗阵发性室上心动过速转复率与维拉帕米相接近，且基本不发生不良反应。

2.4血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素抑制剂是20世纪80年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破。

根据其结构基团可分为3类：

（1）以巯基结合，如卡托普利，

（2）以磷酸基结合，如福辛普利，（3）以羧基结合，如依那普利。

其药理作用和临床应用为：

（1）降低血压，对血浆中的肾素一血管紧张素有直接的抑制作用，使血浆中的血管紧张素Ⅱ浓度降低，对抗血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。

在人体的一些重要脏器如心，脑等局部组织也存在血管紧张素受体，局部组织的肾素-血管紧张素系统对血管紧张度的调节起重要作用，对组织中的紧张素转换酶也有抑制作用。

（2）改善心脏的功能，血管紧张素转换酶抑制剂抑制肾素和血管紧张素Ⅱ的活性，组织缓激肤的降解，扩张血管，降低心室壁的张力和膨胀程度，降低对心肌细胞壁肥厚因子的刺激作用，从而抑制和转换心肌肥厚。

研究证实，培哚普利降压作用可持续24h，并有效阻比左心室肥厚。

血管紧张素转换酶抑制剂能扩张冠状动脉，减轻心脏前后负荷，降低心脏耗氧量，终端心力衰竭时心脏的恶性循环。

研究表明血管紧张素转换酶抑制剂对轻中重度的心力衰竭均有效，可降低因心力衰竭引起的死亡率，是公认的治疗和预防慢性心力衰竭的首选药。

抗动脉粥样硬化，一方面，血管紧张素Ⅱ能诱导原癌基因及生长因子的基因表达，使血管细胞生长增值，并促进内皮细胞释放酸性物质，从而使嗜酸性细胞黏附和聚集，导致粥样斑块的形成。

而血管紧张素转换酶抑制剂恰好可以抑制血管紧张素Ⅱ生成，进而因为它的物理机械性能较好、降解可以控制、来源又不受限制的优点，所以近年来被广泛关注。

主要材料有聚乳酸中（PLA）、聚羟基乙酸（PGA），聚己内酯、聚氧化乙烯、聚环氧乙烯、PLA-PGA复合物（PLGA）等。

但人工合成的高分子的生物材料具有一定的致癌性；

有免疫原性，易发生炎性反应及排斥反应；

亲水性极差；

生物相容性不佳；

降解产物程弱酸性，造成局部pH值下降，导致细胞中毒甚至死亡；

价格昂贵。

理想的软骨支架材料仍将是我们未来研究的热点问题。

人胶带whartonJelly中富含透明质酸，糖胺多糖及胶原等，与天然软骨细胞外基质类似，能够模拟关节软骨细胞外基质，很可能成为一种理想的软骨组织工程支架材料。

2.5抗凝血药

低分子肝素（LMWH）：

目前，LMWH已成为抗凝血药研究热点，此类药物与肝素相比，生物利用度高、半衰期长、出血性副作用小，比肝素更安全。

类肝素为肝素以外的粘多糖及酸性多糖。

它们都有抗栓作用强，抗凝作用弱，可口服的特点。

水蛙素及重组水蛙素:

具有特异直接抑制凝血酶功能，不受活化的血小板影响，作为溶解血栓的辅助疗法优先于肝素。

脉酸脂（FOY）和MD805：

用于血管形成术、血液透析、脑血栓急性期和PIC的抗凝治疗。

与肝素相比无明显副作用，且出血倾向小，安全性高。

2.6溶栓药

进人八十年代以来是急性心肌梗塞（AMI）和急性缺血性脑血管疾病治疗的溶栓时代。

溶栓疗法是AMI溶栓发展史上降低死亡率最明显的治疗手段，溶栓疗法开展以前AMI的住院死亡率为14环，溶栓疗法开展后，停顿院死亡率可降到8%。

溶栓疗法已成为当今AM1治疗的主线。

溶栓药是一类纤溶酶源激活剂的药物，系蛋白酶。

它可以直接或间接地溶解血栓的成份，按现代分类方法介绍如下:

2.6.1第一代溶栓药

主要特征是无纤维蛋白特异性，副作用大，易诱发全身纤溶亢进，并伴有严重出血症状，是临床使用第一代溶栓药的主要缺点。

尿激酶（UroKinaseUK）及链激酶（StreptoKinaseSK）是临床常用的第一代溶栓药。

2.6.2第二代溶栓药

特征是有一定程度的纤维蛋白特异性，但t1/2较短，临床应用时需大剂量（50~100mg）连续滴注，此时仍可致出血。

第二代溶栓药主要包括甲氧苯甲酞纤溶酶原链激酶复合物、单链尿激酶和多肤。

2.6.3第三代溶栓药

是应用现代分子生物学技术，对第一代和第二代溶栓药进行改进，在特异性t1/2及溶栓效率方面有较大提高的新溶栓药，第三代溶栓剂主要包括突变体、嵌合体及导向溶栓剂3大类。

突变体：

主要是通过改变现有溶栓药的分子结构，以提高对纤维蛋白的亲和力和延长体内t1/2的15倍，特异活性提高40%并具有PAI-1抗性。

嵌合体：

是选择性地将纤溶酶原激活剂的不同功能联络，通过优化组合来提高其特异性、减少其副作用有更长的t1/2，用量可显示减少，并可延迟血栓再生。

导向溶栓剂：

是应用化学偶联法、体细胞副合技术、杂交瘤技术、基因重组技术及单克隆抗体技术，将对血块有特异性的单抗与t-PA等溶栓剂，导向溶栓双抗体基因重组血栓蛋白是导向溶栓剂发展的三个方面。

三天然药物治疗心血管疾病

3.1高血压病

是一种常见的心血管疾病。

是危害各类人群身心健康的常见病、多发病。

中医学中高血压病属于眩晕、头痛等范畴。

并与心悸、胸痹、中风等密切相关。

生物碱是中药降血压的有效成分。

近代研究表明。

从钩藤提取的钩藤碱、钩藤总碱等能引起明显的降压效应，降压的同时使心率减慢。

天麻钩藤饮治疗高血压远期疗效显著，是I临床常用降压药物。

宋纯清等将大鼠麻醉后经颈部动脉插管记录外周血压和经股静脉微量输注实验用药。

结果表明钩藤中4种成分均有降压及负性心率作用，且降压强度为异钩藤碱（42.0％）>

钩藤碱（32.1％）>

钩藤总碱（21.3％）>

钩藤非生物碱（12.4％）。

常怡勇实验表明，以有效成分为小檗碱的黄连素治疗原发性高血压．每次0．3~O．69，1日3~4次，4周为1个疗程。

一般3—6日见效，总有效率为8l％。

这可能是由于该药能通过抗胆碱酯酶增强乙酰胆碱作用，扩张血管所致。

吴茱萸的煎剂、冲剂或蒸馏液静注量剂或灌胃对犬都有显著降压作用。

但有剂量依赖性四。

吴茱萸的降压作用与扩张外周血管有关，苯海拉明可使吴茱萸降压作用丧失，因此其降压作用可能与组胺系统有关。

银杏在治疗高血压的过程中，可直接捕捉和清除超氧阴离子自由基等自由基和过氧化氢，通过对其起一种氢原子供体的作用而阻断和终止自由基连锁反应链，而阻止和抑制自由基反应和脂质过氧化反应病理性加剧，抑制过氧化脂质（LPO）及其代谢产物丙二醛（MDA）和共轭二烯等毒副物质的生成。

使血压恢复正常。

3.2高血脂病

主要指血中总胆固醇和（或）低密度脂蛋白-胆周醇和（或）甘油三酯增高。

中药调脂与西药相比具有疗效稳定、持久、副作用小的优点。

黄酮类化合物具有很好的降脂作用。

黄芩茎叶总黄酮（以下简称总黄酮）是芩茎叶的主要有效部位。

在给大鼠喂以高脂饲料的同时，总黄酮能明显抑制血清总胆同醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）的升高。

对已经形成高脂血症的大鼠，也能明显降低血清TC、TG、LDL-C的水平及动脉粥样硬化指数（AIAI=TC-HD-C/HDI-C）。

动物实验结果提示总黄酮对大鼠实验性高脂血症有显著的预防和治疗作用。

杜力军等通过体外试验，发现大豆黄酮、荷叶黄酮和二药配伍的黄酮部分均对小鼠高胆固醇表现出明显的抑制作用。

有人对喂养高脂高胆固醇食物的小鼠进行研究发现，绿茶、红茶和单独的茶多酚都能预防血清肝脂质的升高并能降低血清总胆固醇量或减少导致动脉粥样硬化的因子数，从而减少引发患心脏病的因素。

荷兰学者对3454名55岁以上老年人的跟踪调查发现，茶叶类黄酮可以明显地预防缺血性心脏病，它的防治作用可能与其有降血脂、促纤溶、抗血小板聚集、防治动脉粥样硬化、保护心肌等作用有关。

皂甙类化合物有很好的降脂作用。

绞股蓝嗣总皂甙可抑制ip蛋黄乳液致小鼠斑清中胆固醇（CH0）及甘油三酯（TRIG）的值，400mg/kg可显著抑制高脂饲料致鹌鹑血清中CHO、TRIG及LDL升高。

鹿衔草对血脂增高者的血清胆固醇有明显的下降作用，试验表明，鹿衔草制成茶剂使血清蛋白下降。

庄爱玲等报道，用银杏叶甙针剂治疗冠心病患者，每次35mg，加入500ml生理盐水中静脉滴人，1次/日，连用2周。

结果甘油三酯（TG）和总胆固醇（TO）比治疗前均明显下降（P<

O.05）。

有人从滇产中药点花黄精中分离得到了两种甾体皂苷-dioscin（薯蓣皂甙）和protolioscin（原薯蓣皂甙），并分别用SD大鼠和ICR小鼠对其进行了研究，结果发现dioscin和protodioscin能降低大鼠和小鼠血清TC，升高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，具有较好的降血脂作用。

四存在的问题及展望

目前，细胞治疗已经发展成为医学领域乃至整个生命科学领域的前沿。

软骨组织工程是目前发展迅猛的新领域，其在治疗软骨缺损方面具有广阔的前景。

现在种子细胞的选择已成为人们研究的热点。

自体软骨细胞是理论上的最理想的种子细胞，但其是终末细胞，传代培养后细胞表型易发生变异，且来源有限、对个体造成二次伤害，增加手术费用和患者痛苦；

来源于骨髓的问充质干细胞，其数量和增殖分化的潜能会随年龄增大而有所下降，病毒感染率也较高；

胚胎干细胞受到道德伦理和传统观念的限制；

脐血问充质干细胞的传代培养较困难，小容易大量获得；

而hUCMSCs具有其他细胞小具备的很多优势，如来源较丰富，对供者也无影响，方便采集及运输，没有异体排斥反应，避免伦理的争议，有望成为理想的种子细胞。

但hUCMSCs还存在很多尚待解决的问题，如分离方法、血清使用、培养条件、诱导因子，三维支架材料的研究，怎样才能建立一套标准的获取hUCMSCs的培养系统，使其向软骨细胞定向分化，还需要我们更加深入的研究与探索。

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