抗高血压药物研究进展.ppt

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1,抗高血压药物研究进展,LOGO,2,内容,LOGO,3,总论,高血压是常见的心血管疾病之一，发病率逐年升高，并严重威胁人类的健康。

如不及时治疗，常引起脑、心、肾的损害，因此是引起脑卒中、心力衰竭和冠心病等的危险因素；高血压治疗目的不仅是降低血压，更重要的是保护耙器官，降低心血管病的发生率、病死率和致残率，改善病人生活质量，延长寿命。

LOGO,4,总论,理想的抗高血压药应具有以下特点：

1.能有效降压而不产生耐受2.不良反应少3.不增加（甚至能改善）心血管病的危险因素4.能逆转靶器官的损害5.可改善生活质量6.服药方便7.价格便宜,LOGO,5,总论,抗高血压药的分类：

（根据99年美国高血压预防，监测，评估和治疗第6次报告）：

1.利尿药2.-受体阻断剂3.钙拮抗剂（CCB）4.血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）5.血管紧张素受体拮抗剂（AT1RA）6.直接扩张血管的药物（主要是-受体阻断剂）,LOGO,6,总论,这六类药物在降压效果上无根本区别，但每类药物在副作用，逆转靶器官的损害，改善病人的生活质量以及对心脑血管的发病率和病死率等方面较明显的差别。

LOGO,7,总论,美国高血压预防，监测，评估和治疗第6次报告中没有把中枢咪唑受体激动药（可乐定，-甲基多巴）、作用于去甲肾上腺素能神经末梢的药物（利血平，胍乙啶）、扩血管药（胼苯达嗪）列入治疗药，说明按新的评价标准这些药物逐渐趋淘退。

我国目前尚用于治疗高血压的中成药及其复方制剂中，因大多含有以上成分，且缺乏随机，双盲的大规模的临床试验，建议少用。

LOGO,8,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,1利尿药：

氢氯噻嗪（DHCT）氢氯噻嗪为利尿药中的代表，40多年来，一直是抗高血压的一线用药。

小剂量的氢氯噻嗪（12.5mg/d）可与-受体阻断剂，钙拮抗剂（CCB），血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）或血管紧张素受体拮抗剂（AT1RA）中的任何一种合用，其降压效果是单用的2倍，同时可减少副作用，利于长期用药。

LOGO,9,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,氢氯噻嗪主要副作用：

主是降低血钾，剂量越大血钾降低越明显，血钾降低可发生恶性心律失常，故应适当补钾；如与血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）合用可维持正常血钾水平，不需补钾。

除此之外，氢氯噻嗪（DHCT）还有升高血糖，血脂和尿酸水平，降低糖耐量以及增加抗胰岛素等副作用。

痛风患者禁用，应用该药过程中血糖，血脂明显升高者应停止使用。

目前有证据表明氢氯噻嗪可降低血容量。

减少子宫和胎盘血流灌注，影响胎儿在宫内发育，因此高血压孕妇应慎用。

LOGO,10,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,2-受体阻断剂本类药可以单用，安全，有效而且价格便宜；也可与其他药物合用发挥协同降压作用，利尿药和钙拮抗剂（CCB）类药物均可以与其合用。

，,LOGO,11,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,注意：

与钙拮抗剂（CCB）类药物合用时，主张使用钙拮抗剂的长效缓释或控释制剂；同时也应注意剂量的调整。

这是因为两类药物均有负性频率，负性肌力和负性传导作用相互叠加，因而对心功能，心输出量和肾血流均有不利影响，但与钙拮抗剂长效缓释或控释制剂合用时对心脏影响不明显。

与血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂合用疗效增加不明显通常不合用。

LOGO,12,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,以心得安为代表的非选择-受体阻断剂可收缩骨骼肌血管，导致降压效应不理想，所以一般不作为高血压的治疗药。

目前临床大都倾向于使用选择性1受体阻断剂如阿替洛尔或美托络尔（贝他络克），其中阿替洛尔较好，1天1次可有效控制血压。

-受体阻断剂较适用于60岁以下的中青年患者，因为这一年龄大多属高肾素型高血压；老年（60岁）高血压患者多属低肾素型，且对血糖有不利影响，故不适宜。

LOGO,13,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,-受体阻断剂副作用：

常见疲劳，肢体冰凉以及诱发支气管哮喘。

当高血压合并支管哮喘，如同时使用异丙，沙丁胺醇，博利康尼等-受体激动剂时，-受体阻断剂可降低这些药物的疗效（受体水平产生拮抗）。

少见的副作用有心衰，皮肤过敏，性功能减退，停药反跳等。

有支气管哮喘，慢性阻塞性肺通气功能障碍，周围血管病，心衰和糖尿病者应慎用。

病窦综合征，窦性心动过缓（HR60次/分），房室传导阻滞者忌用。

LOGO,14,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,3钙拮抗剂（CCB）按国际药理学联合会1992年的规定，将选择性作用于L型钙通道的钙拮抗剂类药物按结合亚单位位点的不同，分为3类：

a类（二氢吡啶类）：

硝苯地平，尼群地平，非洛地平，氨氯地平等；b类（地尔硫卓类）：

地尔硫卓等；c类（苯烷胺类）：

维拉帕米，噻帕米等。

LOGO,15,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,这3类药都是通过与血管平滑肌和心肌细胞膜上L型钙通道结合，阻断Ca2+内流而发挥作用，因而3类药物降压机制均为扩张血管，抑制心功能；但3类药物作用的侧重点不同：

a类对心脏抑制作用最弱，新一代药物血管扩张作用最强并且几无心脏抑制作用，且对静脉无明显的扩张作用，因此目前高血压的治疗主要使用a类；b和c类的心功能抑制作用强而血管扩张作用弱，因此主要用于心律失常的治疗。

LOGO,16,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,钙拮抗剂（CCB）作用：

抗血小板聚集，改善脑血流，抗动脉粥样硬化，保护内皮细胞，抑制血管平滑肌增生等。

对血脂，血糖，尿酸无不良影响。

不能使用利尿药或-受体阻断剂的患者均可选用钙拮抗剂（如糖尿病、高血脂、支气管哮喘）。

钙拮抗剂在逆转靶器官损害方面优于-受体阻断剂，现己将钙拮抗剂合用小剂量氢氯噻嗪作为老年单纯性收缩期高血压的“首选用药”。

高血压合并冠心病，心绞痛，肾损害患者，本类药物也适用。

LOGO,17,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,多年研究表明：

平均动脉压波动越大，对靶器官的损害越严重。

短效硝苯吡啶（心痛定）口服片剂虽然血管扩张作用强，降压快，但反射性引起交感神经兴奋作用也强，结果血压下降快，回升也快，波动大，减少和增加脑灌注作用交替发生，容易发生缺血性或出血性脑卒中，加重靶器官损害。

尤其是大剂量使用（60mg/d）时更易发生。

由于血管扩张作用强易引起头痛，心慌，颜面潮红等，一天服用数次，患者依从性不好，因而部分患者自行终至治疗。

因此目前主张选用钙拮抗剂类药物的长效缓释或控释制剂。

LOGO,18,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,美国食品和药品管理局（FBD）己禁止生产短效硝苯吡啶制剂。

但由于短效制剂价格便宜，国内应用相当普遍，现在我们急需更新观念，少用甚至停用短效制剂。

LOGO,19,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,降压药的使用不仅要考虑降压目标水平，还要考虑降压有效时限。

长效缓释和控释制剂的降压比率大，1天1次或1天2次可24小时平稳控制血压，血压波动小，对靶器官的保护作用优于短效制剂，且心脑血管事件的发生较短效类明显降低，同时副作用也大大减少（如头痛，心悸等），病人耐受性和依从性较好。

长效制剂的代表药有非络地平，氨氯地平（络活喜），硝苯地平的缓释和控释制剂，均可与利尿药合用。

LOGO,20,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,4血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）肾素-醛固酮系统（RAAS）在高血压的发生与发展中起着十分重要作用，其中，血管紧张素（AT）是该系统中的重要物质。

LOGO,21,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素转化酶抑制剂主要降压机制：

抑制循环和局部组织中的转换酶（激肽酶-），使血管紧张素不能转变为血管紧张素，从而抑制了血管收缩反应，同时增加缓激肽（BK）的生成而发挥降压作用。

缓激肽作用于血管内皮细胞的2-受体，激活左旋精氨酸NO途径，并导致血管内皮超极化因子的释放，增强了扩血管作用。

LOGO,22,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素转化酶抑制剂降压时并不反射性增加交感神经张力而引起的心率改变。

与利尿药合用可保持血钾正常，同时减少血锌经肾排泄，防止味觉和嗅觉功能障碍。

如与保钾利尿药（氨氯吡咪，螺内酯等）合用可引起高血钾，肾损害者不能和保钾利尿药合用。

LOGO,23,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素转化酶抑制剂最大特点：

逆转左室肥厚和血管重塑作用，增加肾血流量及肾小球滤过率，减少肾损伤时的蛋白尿，对糖尿病可延缓肾损伤的进程。

对血糖，血脂，尿酸均无不良影响。

最终改善患者的生活质量，降低死亡率。

LOGO,24,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,优先选择血管紧张素转化酶抑制剂的患者指征：

高血压合并左室肥厚，左室功能不全或心力衰竭，糖尿病合并蛋白尿，高血压伴有周围血管病。

目前血管紧张素转化酶抑制剂己被列为首选的抗高血压药物之一，可用于各类型高血压。

该药可与长效钙拮抗剂合用。

LOGO,25,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素转化酶抑制剂副作用：

不良反应发生率约为10%，其中常见干咳约为1-20%不等，通常在服药开始几天或几周内发生。

较罕见的副作用是血管神经性水肿。

干咳和血管神经性水肿与缓激肽和速激汰P物质生成增加有关。

个别患者还出现味觉和嗅觉功能降低（主要见于短效类）。

据报道该药有致畸性，因此妊高症或患有慢性高血压孕妇禁用。

LOGO,26,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,5.血管紧张素受体拮抗剂（AT1RA）血管紧张素转化酶抑制剂虽有理想的降压作用和靶器官保护作用，但部分病人用频繁咳嗽和血管神经性水肿而终止治疗，因以就有该药问世。

LOGO,27,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素受体拮抗剂（AT1RA）作用机制:

该药通过阻断血管紧张素介导的血管平滑肌收缩反应，使外周阻力降低而实现降压作用。

降压时心输出量和心率均无影响。

LOGO,28,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,降压作用还与以下机制有关：

减少肾小管对Na+和水的重吸收。

降低中枢和外周交感神经系统张力。

降低血管紧张素受体介导的醛固酮释放。

仅阻断AT1受体，保留AT2受体的活性。

AT2受体激活则可促进前列环素（PGI2）的释放，抑制血管和心肌增生肥厚。

LOGO,29,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,目前把血管紧素受体分为4个亚型：

AT1，AT2，AT3，AT4。

其中AT1存在于血管平滑肌，心肌组织等大多数组织；AT2激活可出现降压效应，AT3，AT4在家禽某些组织中己有鉴定，在人类的作用还不甚了解。

LOGO,30,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,现有的AT受体拮抗剂都属于AT1亚型受体拮抗剂（AT1RA），按化学结构可分为3类：

联苯四唑类氯沙坦、坎替沙坦、依贝沙坦、他索沙坦非联苯四唑类伊普沙坦、替米沙坦非杂环类维沙坦目前国内常用的是氯沙坦，维沙坦。

由于不影响缓激肽的降解，因此干咳明显少于血管紧张素转化酶抑制剂，对味觉无影响。

LOGO,31,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,血管紧张素受体拮抗剂（AT1RA）的适应症，禁忌症与血管紧张素转化酶抑制剂相同，妊娠合并高血压因具有致畸作用的可能故禁用，高血压合并肾功能衰竭或血钾升高者禁用。

LOGO,32,六类药物的作用特点，适应症，副作用及禁忌症,61受体阻断剂目前1受体阻断剂六类药物中使用最少的一类。

主要是由于：

嗜睡，乏力，头痛等不良反应常见，虽然对血糖，血脂没有不良影响，但逆转靶器官的损害和降低病死率不理想。

降压作用不稳定，易发生体位性低血压。

有人认为该药对妊娠高血压，合并前列腺增大的患者可能较效。

其代表药有Terprazosin等。

LOGO,33,新药研究进展,目前正在研究和处于开发之中的新一代药物:

肾素抑制剂：

雷米克林（remikiren），enalkirendeng等。

T型钙通道阻滞剂：

与L型钙通道拮抗剂（CCB）有相似的降压作用，但副作用小，没有加快心率和负性肌力作用，同时能逆转左心室肥厚和血管重塑，代表药有米贝地尔（mibendil）。

除上述药物外，还有中枢抗高血压药物，内皮素受体拮抗剂，钾通道开放剂，神经肽Y抑制剂。

LOGO,34,治疗及用药原则,改变生活方式：

如清淡饮食，戒除烟酒，加强体育锻炼，降低体重。

个体化原则：

根据年龄，性别，合并症及危险因素等选择药物。

不论单用，合用都应从小剂量开始，直至达到最佳目标水平，然后改用维持量。

终身服药，不要随意更换药物。

有合并症的用药原则见下,LOGO,35,治疗及用药原则,表：

高血压有合并症选用药物利尿药-受体阻断剂CCBACEIAT1RA-受体阻剂老年高血压+/-+冠心病+/-+心衰+/-+脑血管病+肾功能不全+/-+*+*+糖尿病+/-+血脂异常+/-+痛风-+哮喘+-+外周血管病+-+最适宜,+适宜,+/-一般不用,-禁忌,*隐若性肾血管病及高钾时慎用。

36,ThankYou!