Unit5TextB注释及译文Word下载.doc
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找到先导化合物是开展任何一项药物化学课题研究的前提。
一种先导化合物应该具有与治疗作用有关的某些特性。
药物作用的靶点决定寻找先导化合物所进行的试验，试验决定所能发现的先导化合物的特性。
先导化合物的生物活性可能不是很强，这无关紧要。
因为先导化合物不能被直接用作临床药物，它只是开发临床上有用的化合物的起点。
先导化合物是否具有毒性或不良反应同样也不重要。
因为药物设计的目的就是要提高先导化合物的期望效应，去除不良反应。
Leadcompoundscanbeobtainedfromavarietyofdifferentsourcessuchasthefloraandfaunaofthenaturalworld,orsyntheticcompoundsmadeinthelaboratory.ThereisalsothepotentialofdesigningleadcompoundsusingcomputermodelingorNMRspectroscopicstudies.
1.variety[və'
raiəti]n.品种,种类；
种种,各种；
变化,多样化
2.flora['
flɔ:
rə]n.（某地区或某时期的）植物群;
植物区系;
植物志
3.fauna['
fɔ:
nə]n.（某一地区或某一时期的）动物群
4.synthetic[sin'
θetik]adj.合成的,人造的；
〈口〉假的,非天然的;
虚伪的
n.合成物,
5.NMR=nuclearmagneticresonance['
rezənəns]核磁共振
6.spectroscopic[,spektrə'
skɔpik]adj.分光镜的，光谱的
spectroscope['
spektrəskəup]n.分光镜
spectroscopy[spek'
trɔskəpi]n.光谱学
先导化合物可以有多种来源，例如来源于自然界的菌群和动物群或者来自实验室合成的化合物。
通过计算机模拟或者核磁共振光谱研究也可能设计出先导化合物。
Inordertosearchforleadcompounds,asuitabletestisrequired.Thiscouldbeatestthatrevealsaphysiologicaleffectinatissuepreparation,organortestanimal.Alternatively,itcouldbeacellulareffectresultingfromtheinteractionofaleadcompoundwithaparticulartarget,suchasareceptororanenzyme;
oramoleculareffect,suchasthebindingofacompoundwithareceptor.Inthelasttwosituations,themoleculartargetisconsideredimportanttoaparticulardiseasestate,andinsuchcases,theleadcompoundmaynothavedesiredphysiologicalactivityatall!
Forexample,therehavebeenseveralexampleswherethenaturalagonistforareceptorwasusedastheleadcompoundinordertodesignareceptorantagonist.Here,thecrucialpropertyfortheleadcompoundwasthatitshouldberecognizedandboundtothebindingsiteofthetargetreceptor.Theleadcompoundwasthenmodifiedtobindasanantagonistratherthanasanagonist.Forexample,thechemicalmessengerhistaminewasusedastheleadcompoundindevelopingtheanti-ulceragentcimetidine.Histamineisanagonistthatactivateshistaminereceptorsinthestomachwalltoincreasegastricacidrelease.Cimetidineactsasanantagonistatthesereceptors,thusreducingthelevelsofgastricacidreleasedandallowingthebodytohealtheulcer.
1.alternatively[ɔ:
l'
tə:
nətivli]adv.做为选择,二者择一地
2.receptor[rɪ'
septə]n.<
生>
感受器;
受体
3.molecular[mə'
lekjələ]adj.分子的molecule['
mɔlikju:
l]n.分子
4.state[steit]n.状态,状况；
国家,政府；
州;
邦
vt.陈述;
敘述；
规定,指定,排定
5.agonist['
æ
ɡənist]n.激动剂antagonist[æ
n'
tæ
gənɪst]n.拮抗剂
6.modify['
mɔdifai]vt.&
vi.修改,更改vt.修饰
7.histamine['
histəmi:
n]n.组胺
8.ulcer['
ʌlsə]n.<
医>
溃疡；
腐烂物；
道德败坏;
腐败;
弊病
9.cimetidine[sai'
metidi:
n]n.甲氰咪胍,甲腈咪胍,甲腈咪胺
10.stomach['
stʌmək]n.胃；
腹部；
食欲,胃口;
欲望
11.gastric['
gæ
strɪk]adj.胃的,胃部的
为了寻找先导化合物，需要开展适当的试验。
这些试验可能揭示先导化合物对以组织、器官或试验动物的生理功能的影响；
或者先导化合物与特定的靶点，例如受体和酶，相互作用而引起的细胞效应；
或者先导化合物与受体结合等引起的分子效应。
在后面两种情况下，对于先导化合物而言，重要的是具有与某种疾病状态有关的分子靶向作用，此时，先导化合物可能根本不具有与治疗作用有关的生理活性。
以受体的天然激动剂为先导化合物来研制某种受体的拮抗剂就是如此。
目前，已有一些这方面的实例。
此时，先导化合物最重要的性质是能被该受体识别并与之结合。
接下来的工作是对先导化合物进行修饰，使其与受体结合后具有拮抗作用而不是激动作用。
例如，组胺是一种化学信使，在抗溃疡药－西咪替丁的研发过程中被用作先导化合物。
组胺是一种激动剂，可以激活胃壁上的组胺受体，促进胃酸释放。
西咪替丁则是这些受体的拮抗剂，抑制胃酸分泌，使溃疡得以愈合。
Thenaturalworldisparticularlyrichinpotentialleadcompounds.Forexample,plants,trees,snakes,lizards,frogs,fungi,coralsandfishhaveallyieldedpotentleadcompoundswhichhaveeitherresultedinclinicallyusefuldrugsorhavethepotentialtodoso.Thereisagoodreasonwhynatureshouldbesorichinpotentialleadcompounds.Yearsofevolutionhaveresultedinthe"
selection"
ofbiologicallypotentnaturalcompoundsthathaveprovedusefultothenaturalhostforavarietyofreasons.Forexample,afungusthatproducesatoxincankilloffitsmicrobiologicalcompetitorsandtakeadvantageofavailablenutrients.
1.fugus['
fʌŋɡəs]n.真菌fungi['
fʌŋgaɪ]
fungal['
fʌŋɡəl]adj.真菌的,由真菌引起的
2.potent['
pəutənt]adj.（药等）效力大的;
威力大的；
强有力的;
有说服力的
3.toxin['
tɔksɪn]n.毒素
4.competitor[kəm'
petɪtə]n.竞争者,对手,敌手
5.nutrient['
nju:
triənt]adj.营养的,滋养的n.营养物,滋养物
自然界中蕴藏着极其丰富的、具有成为先导化合物潜力的物质。
例如，许多活性很强的先导化合物来源于草本植物，树木、蛇类、蜥蜴、蛙类、真菌类、珊瑚和鱼类。
这些先导化合物最终被开发成临床用药或者具有这样潜力的物质。
自然界中蕴藏着如此丰富的、具有成为先导化合物潜力的物质，有其必然的道理。
多年的进化和自然选择使得那些由于各种各样的原因对于宿主有用的、具有很强生物活性的天然物质被保存下来。
例如，某种真菌能够产生一种毒素，这种毒素可以杀光与该真菌竞争的微生物，从而使该真菌能够充分的利用有限的养料。
真菌得以存活，毒素也得以保存。
Largenumbersofnovelstructuresaresynthesizedinresearchlaboratoriesacrosstheworldforadiverserangeofsyntheticprojects.Theseareapotentialsourceofleadcompounds,andpharmaceuticalcompanieswilloftenenterintoargumentswithresearchteamsinordertotesttheircompounds.Manyofthesestructuresmayhavebeensynthesizedinresearchtopicsunrelatedtomedicinalchemistry,butarestillpotentialleadcompounds.Thehistoryofmedicinalchemistryhasmanyexamplesofleadcompoundsthatwerediscoveredfromsyntheticprojectsthathadnomedicinalobjectiveinmind.'
Forexample,prontosilwasmanufacturedasadye,butwastheleadcompoundforthedevelopmentofthesulfonamides.
1.synthesize['
sɪnθɪ,saɪz]vt.综合,使合成；
人工合成
2.diverse[dai'
vəs]adj.不同的,多种多样的
diversity[dai'
vəsiti]n.多样化;
（人在种族、民族、宗教等方面的）多样性；
3.prontosil['
prɔntəsil]n.百浪多息（偶氮磺胺的商标名）
4.sulfonamide[sʌl'
fɔnəmaid]n.磺胺adj.磺胺的
在世界各地的科研实验室中，科研人员为种种合成项目合成了大量的新型结构的化合物。
这些化合物是先导化合物的潜在资源，因而制药公司也会经常与科研团队讨论其合成的化合物有否可能具有生理活性。
许多新型结构的化合物是在与医药无关的合成项目中发现的，但是仍然具有成为先导化合物的潜力。
在药物化学的历史上有许多这样的例子，许多先导化合物是从本身没有医药目的的项目中发现的。
例如，合成偶氮磺胺本来是作为一种染料，但是在研发磺胺类药物的时候将其用作先导化合物。
StrategiesintheSearchforNewLeadCompounds
Aretrospectiveanalysisofthewaysleadingtodiscoveryofnewdrugssuggeststhattherearefourtypesofsuccessfulstrategiesleadingtonewleadcompounds.
1.retrospective[,retrə'
spektɪv]
adj.回顾的；
（指法律、支付关系等）有追溯效力的
2.strategy['
stræ
tədʒi]n.战略；
对策；
技巧
对发现新药的方法进行回顾性研究，结果提示我们在发现先导化合物方面有四种方法比较成功。
Thefirststrategyconsistsofsystematicscreeningofsetsofcompoundsarbitrarilychosenfortheirdiversity,byselectedbiologicalassays.ThisapproachwasusefulinthepastforthediscoveryofnewantibioticssuchasstreptomycinandfortheidentificationofcompactinasanHMG-CoAreductaseinhibitor.Presently,ashigh-throughputscreening（HTS）,itisappliedinaverygeneralmannertosyntheticaswellastonaturalcompounds.Experiencegatheredhasconfirmedthathigh-throughputscreeningallowsfortherapididentificationofnumeroushits,andtheliteratureisfullofsuccessstoriesobtainedwiththatapproach.Amongthem,onecouldmentionthediscoveryofinsulinmimetics,ofORL1receptoragonists,ofproteintyrosinephosphatase-IBinhibitors,ofselectiveneuropeptideY5receptorantagonists,ofselectiveCOX-2inhibitors,ofcorticotropinreleasingfactor（CRF）receptormodulators,andofCXCR2receptorantagonists.YettheHTSstrategyfordrugdiscoveryhasseverallimitations.Itsuffersfrominadequatediversity,haslowhitrates,andoftenleadstocompoundswithpoorbioavailabilityortoxicityprofiles.
1.systematic[,sistə'
mæ
tik]adj.有系统的;
有规则的;
彻底的
2.screening['
skri:
niŋ]n.放映；
筛查
3.arbitrary['
ɑ:
bitrəri]adj.随意的,主观的；
专横的,独断专行的
4.assay['
s,eɪ,æ
'
seɪ]
n.化验；
试金;
分析试验；
化验报告,分析报告；
试样,试料；
试验;
分析评价；
vt.化验；
试验,检验；
考验；
分析；
评价；
尝试;
试图
vi.经检验证明内含成分
5.antibiotic[,æ
ntɪbaɪ'
ɔtɪk]n.<
微>
抗生素,抗菌素adj.抗生的；
抗菌的
6.streptomycin[,streptə'
maɪsɪn]n.链霉素
7.identification[ai,dentifi'
keiʃən]n.鉴定,验明,认出；
身份证明；
认同
identity[ai'
dentiti]n.身份；
个性,特性；
同一性,一致性
identical[ai'
dentikəl]adj.同一的
8.insulin['
ɪnsəlɪn]n.胰岛素
9.mimic['
mɪmɪk]
n.模仿名人言行的娱乐演员,滑稽剧演员；
善于模仿的人或物
vt.（尤指为了逗乐而）模仿；
酷似
adj.模拟的；
假的,伪装的
10.mimetic[mi'
metik]adj.模仿的
11.tyrosinephosphatase['
taɪərə,si:
n]['
fɔsfəteis]酪氨酸磷酸（酯）酶
12.neuropeptide[,njuərə'
peptaid]n.神经肽
13.corticotrophin[,kɔ:
tikəu'
trəufin]n.促肾上腺皮质激素
14.profile['
prəufail]n.侧面,侧面像；
轮廓,外形；
简介,概况,传略
第一种方法是以某些选定的生物活性为指标，随机选择多种结构差异很大的化合物进行系统的筛选。
以前，通过这种方法发现了新抗生素，例如，链霉素，通过这种方法确定康帕丁（美伐他汀）是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
目前，作为高通量筛选法，这种方法已广泛应用于对合成化合物及天然产物的筛选。
现有的经验表明，通过高通量筛选法可以迅速的鉴定出大量活性化合物，而且通过这种方法成功发现先导化合物的文献报道不胜枚举。
其中值得一提是胰岛素模拟物、ORL1受体拮抗剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂、神经肽Y5受体的选择性拮抗剂、COX-2的选择性抑制剂、促（肾上腺）皮质（激素）释放因子（CRF）受体调节剂和CXCR2受体拮抗剂的发现。
但是通过高通量筛法研发新药还存在问题：
已发现的化合物结构缺乏多样性，成功率低，并且经常出现筛选出的化合物生物利用度低或毒性大的情况。
Thesecondstrategyisbasedonthemodificationandimprovementofexistingactivemolecules.Theobjectiveistostartwithknownactiveprinciplesand,byvariouschemicaltransformations,preparenewmolecules（sometimesreferredtoas“me-toocompounds"
）forwhichanincreaseinpotency,abetterspecificactivityprofile,improvedsafety,andaformulationthatiseasiertohandlebyphysiciansandnursesormoreacceptabletothepatientareclaimed.Atypicalillustrationofthisapproachisfoundintheseriesoflovastatinanalogues（lovastatin,simvastatin,pravastatin,fluvastatin,atorvastatin,rosuvastatin,etc.）Inthepharmaceuticalindustry,motivationsforth
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