版保温夹层电热配料锅清洁验证6Word文档格式.docx

版保温夹层电热配料锅清洁验证6Word文档格式.docx

《版保温夹层电热配料锅清洁验证6Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《版保温夹层电热配料锅清洁验证6Word文档格式.docx（21页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

7、微生物取样可接受标准限度………………………………………………………（7）

8、取样方法……………………………………………………………………………（7）

9、取样计划……………………………………………………………………………（8）

10、检验方法……………………………………………………………………………（9）

六、偏差处理……………………………………………………………………………（10）

七、编写验证报告………………………………………………………………………（10）

八、再验证周期…………………………………………………………………………（10）

九、验证时间计划表……………………………………………………………………（10）

十、验证实施记录………………………………………………………………………（11）

一、简介

1、概述

第二条生产线配料间的Ⅲ号保温夹层电热配料锅主要用于配料时加热融化各种基质以及暂存药液。

为防止交叉污染，Ⅲ号保温夹层电热配料锅上直接接触药液的内、外壁、下料阀及搅拌浆，在每次生产结束后，及每次生产前进行清洁消毒。

每次生产前均会涉及到上一批次的清洁与本次生产前的清洁消毒，因此本次验证要求在生产前，清洁消毒后进行验证取样。

根据验证管理规程，设备清洁验证周期为三年，现已到验证周期，需对该设备清洁进行定期再验证，以确保按照《保温夹层电热配料锅清洁操作规程》（CZ-PL-06/07）现行版操作清洁效果能达到质量要求，防止污染和交叉污染，保证产品质量。

2、设备基本情况

设备名称：

Ⅲ号保温夹层电热配料锅

型号：

设备编号：

设备用途：

用于药液配制及暂贮。

工作间：

第二条生产线（B线）配料间

二、验证小组的建立

1、小组领导成员

2、小组实施成员

3、职责

3.1小组领导成员职责

3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的总体策划与协调工作。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批，对验证进行评价与建议，签发验证合格证书。

3.1.5负责再验证周期的确认。

3.2小组实施成员职责

部门

职务

验证职责

质量部

负责编制清洁验证方案、报告及组织实施，项目负责人

质检主管

负责协调和安排有关清洁验证检验工作及微生物检测

质量管理员

负责取样、协调和监督检查清洁验证各项工作

质量检验员

负责对清洁验证样品进行理化检测

生产部

生产主管

负责安排和组织准备产品按要求进行生产

技术主管

负责生产过程技术指导

配料班班长

负责安排人员按照设备清洁操作规程对设备进行清洁

配料班员工

负责按照设备清洁操作规程对设备进行清洁

三、验证目的

证明设备按规定的清洁程序清洗后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品或其他途径以及清洗消毒过程中所带来的污染风险，从而达到对第二条生产线（B线）配料间Ⅲ号保温夹层电热配料锅上直接接触药液部位的清洁消毒效果的验证，从而保证产品的质量。

四、验证范围

该设备为产品共线生产设备之一，且与药品直接接触的设备在清洁与消毒过程使用的清洁消毒剂为：

0.2%洗洁精溶液；

0.3%洗衣粉溶液；

0.5%洗衣粉溶液；

消毒剂：

75%乙醇、0.5%醋酸氯己定的75%乙醇溶液。

因此，如清洁消毒不彻底，生产的产品有可能受到上一批残留的产品，或清洁消毒过程使用清洁剂、消毒剂残留的污染。

因此本次清洁验证即为选择对冲洗水样及取样棉签样品进行理化和微生物检验，将所得的最终结果与可接受限度比较，若低于标准限度，则可证实清洗程序的有效性及稳定性。

五、进行清洁验证的步骤

1、执行的清洁操作规程

文件编号

文件名称

CZ-PL-06/07

保温夹层电热配料锅清洁操作规程

2、该设备生产的产品：

宫颈炎康栓、野菊花栓、止带消糜栓、双唑泰栓、对乙酰氨基酚栓、硝酸咪康唑栓、硝酸益康唑栓。

2.1溶解性试验

2.1.1取甲硝唑1g，加入30~不到100ml的热水，能完全溶解。

2.1.2取克霉唑1g，加入10000ml的热水，不能完全溶解。

2.1.3取醋酸氯己啶1g，加入30~不到100ml的热水，能完全溶解。

2.1.4取对乙酰氨基酚1g，加入1~不到10ml的热水，能完全溶解。

2.1.5取硝酸咪康唑1g，加入10000ml的热水，不能完全溶解。

2.1.6取苦参浸膏1g，加入1000~不到10000ml的热水，能完全溶解。

2.1.7取枯矾粉1g，加入100~不到1000ml的热水，能完全溶解。

2.1.8取苦杏仁粉1g，加入100~不到1000ml的热水，能完全溶解。

2.1.9取冰片1g，加入100~不到1000ml的热水，能完全溶解。

2.1.10取蜂蜜1g，加入1~不到10ml的热水，能完全溶解。

2.1.11取硝酸益康唑1g，加入10000ml的热水，不能完全溶解。

2.1.12取野菊花浸膏1g，加入1~不到10ml的热水，能完全溶解。

2.2该设备生产的各产品参数

产品

活性成分

热水中溶解度

最小批用量Kg

双唑泰栓

甲硝唑

略溶

45kg

克霉唑

几乎不溶

醋酸氯己啶

对乙酰氨基酚栓

对乙酰氨基酚

易溶

70kg

硝酸咪康唑栓

硝酸咪康唑

20kg

硝酸益康唑栓

硝酸益康唑

24kg

宫颈炎康栓

苦参浸膏

极微溶解

枯矾粉

微溶

苦杏仁粉

冰片

止带消糜栓

36kg

蜂蜜

野菊花栓

野菊花浸膏

115.2kg

3、选择参照产品

最难清洗的产品就是在热水中溶解度最小的活性成分的产品，由上表看出克霉唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑在热水中的溶解度均小，因此双唑泰栓、硝酸咪康唑栓、硝酸益康唑栓均可作为参照产品。

本方案选择硝酸益康唑栓作为参考产品，在设备生产该产品结束后，进行清洁验证。

4、选择最差条件参数

产品最小批量B＝24Kg

E＝S内（设备内表面积，其中r均表示设备组成结构中相应形状的半径，l为各自的母线长。

）

＝2πrl+πr2

＝[2×

3.14×

（86/2）×

64.5]+[3.14×

（86/2）2]

＝23.23×

103㎝2

取残留物浓度限度为10ppm（10×

10-6），即10mg/kg。

安全因子F＝10

5、选择设备最难清洗部位和取样点

5.1确定最难清洗部位：

本设备是由一个圆柱形组成，下料管道连接底部侧面排放药液，本设备内壁光滑，连接处制成弧形，从以下平面图可以看出下料管是最难清洁的部位。

5.2取样部位

最终冲洗水取样部位

棉签取样法取样部位

6、化学取样可接受标准

6.1参照产品残留限度

生产结束后，按批准的清洁操作规程清洗设备，目检设备内、外壁应无可见残留物，并无残留物的气味。

6.1.1最难清洗部位棉球法取样。

6.1.2目的：

评价设备局部的活性成分残留浓度。

6.1.3取样位置：

棉球取样法取样部位。

6.1.4检验方法：

高效液相法

6.1.5可接受标准：

表面残留物限度L为1.03（ug/㎝2）

计算过程：

L＝B×

10×

10-6/S内×

F＝24×

10/23.23×

10-3×

10（mg/㎝2）

＝1.94（ug/㎝2）

6.2清洁消毒剂残留限度

6.2.1目的：

评价最终冲洗水清洁消毒剂残留情况

6.2.2取样位置：

最终冲洗水取样部位。

6.2.3检验方法：

紫外分光光度法

6.2.4可接受标准：

检查清洁剂及溶剂残留，吸光度≤0.05，波长范围210~360nm。

7、微生物取样可接受标准

微生物验证取样与化学验证取样要同步进行，并要求在化学取样之前进行取样，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

7.1最难清洗部位棉球法取样。

7.1.1目的：

评价最难清洗部位微生物污染情况。

取样前，无菌棉球预先在无菌生理盐水中润湿。

7.1.2取样位置：

7.1.3检验方法：

菌落计数法。

7.1.4可接受标准：

≤25cfu/25cm2。

7.2最终冲洗水取样

7.2.1目的：

评价整个设备内表面微生物污染情况，同时以冲洗用水（纯化水）为空白对照。

排除生产用水中的微生物污染。

7.2.2取样位置：

7.2.3检验方法：

7.2.4可接受标准：

≤100cfu/ml。

8、取样方法

8.1化学验证的取样方法

8.1.1棉球取样法

8.1.1.1供试品取样：

用适宜的乙醇润湿棉球，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的乙醇后，再将棉球头按在设备内壁取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。

擦拭完成后，将棉球放入试管内，并用盖旋紧密封作为供试样品。

8.1.2最终冲洗水取样法

8.1.2.1供试品取样：

在最终冲洗水取样部位的排水口处收集清洁程序最后一步淋洗水即将结束时的水样适量作为供试样品。

8.1.2.2对照品取样：

取适量纯化水作为对照样品。

8.2微生物验证的取样方法

8.2.1棉球取样法：

用适宜的无菌生理盐水润湿无菌棉球（注：

使用无菌擦拭棒），并将其靠在无菌生理盐水瓶上挤压以除去多余的水后，再将棉球头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭完成后，将棉球放入装有30mlPH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液的无菌试管内，并用无菌胶塞紧密封作为供试样品。

棉球

擦拭取样示意图（“→”箭头表示棉球移动方向）

（1）

（2）

8.2.2最终冲洗水取样法：

9、取样计划

9.1取样仪器

无菌棉球2支（8cm）普通棉球2支（8cm）带盖无菌试管2支

带盖普通试管2支普通取样瓶2个（500ml）无菌取样瓶2个（500ml）

9.2在生产参照产品后按清洁操作规程实施清洁。

9.3在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶收集清洁程序最后一步淋洗水即将结束时的水样2瓶（500ml）进行理化检测，另用无菌取样瓶取2瓶（500ml）淋洗水进行微生物检测。

取微生物样品时注意避免取样造成污染，并应及时贴上取样标志。

9.4清洗后按擦拭取样位置图的指示取表面残留物样和表面微生物样，每支棉球的取样面积为25㎝2，将取样后的棉球进行微生物检测。

应先取微生物样，后在邻位置取残留物样，并应及时贴上取样标志。

9.5取样量

品名：

取样批次

取样方法

检测项目

取样仪器

取样数量

第一批

棉签取样

理化检测

普通棉球2个、普通试管2支

2支（2×

25㎝2）

微生物检测

无菌棉签2支、无菌试管2支

最终冲洗水取样

普通取样瓶2个

2×

500ml

无菌取样瓶2个

第二批

普通棉球2支、普通试管2支

无菌棉球2支、无菌试管2支

第三批

注：

取样棉球取样后立即放入无菌试管内，密封。

10、检验方法

10.1棉球取样法检验

10.1.1硝酸益康唑残留量检验（中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定）

10.1.1.1色谱条件与系统适用性试验

用十八基硅烷键合硅胶为填充剂；

以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾与磷酸氢二钾各2.5g，加水溶解并稀释至1000ml）-甲醇（10:

30）为流动相；

检测波长为232nm。

分别取硝酸益康唑对照品与硝酸咪康唑对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各含0.1mg的混合溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，硝酸益康唑峰与硝酸咪康唑峰的分离度应符合要求。

10.1.1.2测定法

取取好做残留量样的取样棉球一支置200ml量瓶中，置70～75℃水浴中温热熔融，加甲醇150ml，置70～75℃水浴中，振摇使供试品溶解，放冷，用上述磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；

另取硝酸益康唑对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇75ml使溶解，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，同法测定。

按外标法以峰面积计算，即得。

10.1.2取取好微生物样的供试品溶液，用无菌滤器将其经0.45μm滤膜过滤集菌，把集菌后的滤膜贴到胰酪大豆胨琼脂培养基表面，将培养皿置30～35℃恒温培养箱内培养72小时；

最后计算菌落数并以标准（≤25cfu/25cm2）对照。

10.2最终冲洗水取样法检验

10.2.1取最终冲洗水适量按《中国药典》2015年版四部通则0401紫外-紫外分光光度法测定吸收度，结果与标准（≤0.05）对照。

10.2.2取取好微生物样的最终冲洗水100ml，用无菌滤器将洗涤水经0.45μm滤膜过滤集菌，然后将滤膜贴到胰酪大豆胨培养基表面，将培养皿置30～35℃恒温培养箱内培养72小时，同时以100ml冲洗用纯化水样做对照试验，计算菌落数并以标准（≤100cfu/ml）对照。

10.3同理，按上述方法对第2批和第3批样品进行检验。

六、偏差情况处理

设备清洁过程中应严格按照设备清洁程序操作，清洁后按清洁验证方案检查清洁效果、取样并检验，如果出现个别检测项目不符合标准规定时，应按下列程序处理：

1、如有证据表明检测结果不符合标准规定是因为取样、检验失误等原因造成，可重新取样检查不合格项目或全部项目。

2、分析不合格原因，并及时上报验证小组。

3、如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需根据验证结果提供的线索修改清洁程序制定验证方案并重新验证。

七、编写验证报告

验证结束由编写该设备验证方案的人员根据设备验证情况编写验证报告。

由验证小组领导成员审核验证记录及报告，对验证进行评价与建议，并签发验证证书。

八、再验证周期

在发生下列情况之一时，须进行清洁程序的再验证：

1、清洁剂改变或清洁程序作重要修改。

2、增加生产相对更难清洁的产品。

3、设备形状有重大变更。

4、规定的清洁程序验证周期。

（所有设备清洁程序再验证周期均由验证小组领导成员根据验证情况确定）

九、验证时间计划表

10、验证实施记录

验证实施日期：

2016年月日——2016年月日

生产产品名称：

1、验证前准备

1.1验证所用器具：

不锈钢桶、清洗抹布。

1.2仪器、试剂：

试管、100ml容量瓶、500ml取样瓶、取样棉签、培养基、培养箱、胶头滴管、生理盐水、烧杯。

2、验证依据

2.1取样方法依据：

按取样计划和取样方法进行取样

2.2检验方法依据：

依据《中华人民共和国药典》2015年版四部及其附录相关项下的检验方法、《药品生产验证指南》和本公司颁发的《微生物限度检查标准操作规程》（CZ-ZJ-03）。

3、清洗

严格按照《保温夹层电热配料锅清洁操作规程》（CZ-PL-06）实施清洁。

批号

清洗人

清洁剂及浓度

清洗日期

复核人

复核日期

0.2%洗洁精溶液

0.3%洗衣粉溶液

0.5%洗衣粉溶液

结论：

评价人：

日期：

4.消毒

严格按照《保温夹层电热配料锅清洁操作规程》（CZ-PL-06/07）实施消毒。

消毒人

消毒剂及浓度

消毒日期

75%酒精溶液

0.5%醋酸氯已定（70%）酒精溶液

5、取样

严格按照验证方案中的取样计划和取样方法进行取样。

品名：

取样人

取样日期

5、检验

5.1目检

设备清洗消毒后，目测检查设备内、外壁是否有可见残留物和残留物的气味。

目检结果

检验人

日期

5.2棉签法取样检验

5.2.1硝酸益康唑栓残留量检验【照高效液相色谱法测定（通则0512）】

5.2.1.1色谱条件与系统适用性试验

5.2.1.2测定法

取取好做残留量样的取样棉签一支置200ml量瓶中，置70～75℃水浴中温热熔融，加甲醇150ml，置70～75℃水浴中，振摇使供试品溶解，放冷，用上述磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；

残留物限度=

式中：

CR为对照品浓度

AX为供试品峰面积

AR为对照品峰面积

WX为供试品取样面积

5.2.2取取好微生物样的供试品溶液，用无菌滤器将其经0.45μm滤膜过滤集菌，把集菌后的滤膜贴到营养琼脂培养基表面，将培养皿置30～35℃恒温培养箱内培养72小时；

5.3最终冲洗水检验

5.3.1取最终冲洗水适量按《中国药典》2015年版四部（通则0401）紫外-紫外分光光度法测定吸收度，结果与标准（≤0.05）对照。

5.3.2取取好微生物样的最终冲洗水100ml，用无菌滤器将洗涤水经0.45μm滤膜过滤集菌，然后将滤膜贴到胰酪大豆胨琼脂培养基表面，将培养皿置30～35℃恒温培养箱内培养72小时，同时以100ml冲洗用纯化水样做对照试验，计算菌落数并以标准（≤100cfu/ml）对照。

5.4同理，按上述方法对第2批和第3批样品进行检验。

6、检验结果记录

批次

项目

残留量

吸收度

菌落数（CFU）

（）

----------

--------

---------

三、偏差处理

签名：

四、验证结论

五、评价与建议

六、再验证周期

根据验证情况建议再验证周期为：

，如设备更新、改造或大修后；

清洁规程作重大改变；

增加生产相对更难清洁的产品等时必须再验证。

七、验证报告会签表

参与验证实施的所有人员、验证领导小组对本次验证的实施记录及总报告进行会签。