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［文章编号］1002-0179（2003）01-0147-02

环类药物心脏毒性的研究进展

张宏丽，周静综述羊裔明审校

（四川大学华西医院血液内科，四川成都610041）

［中图分类号］R979.1 ［文献标识码］D

元活性异常，心肌糖动员功能损伤，脑钠素水平改变最为敏感。

芯环类药物包括阿霉素（ADM）,阿克拉号素（ACM）,柔红霉素（DNR）,米托慈酿（MTT）,去甲柔红霉素（IDNR）等，是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，在临床化疗方案中呈现出明显的剂量一效应线性关系，但其心脏毒性却限制了它的临床应用，国内外对此进行了大量基础与临床研究，现就其心脏毒性作用的临床表现、机理、监测及防治等综述如卜：

1蕙环类药物心脏毒性的临床类型及特征

1.1急性或亚急性心脏毒性急性或亚急性心脏毒性在治疗中或治疗后立即产生，具有以下几种特征性表现：

（1）非特异性ST-T段改变，QRS波低电压，QT间期延长等。

（2）一过桂心律失常：

以境t心动过速最常见，亦有关于各种室上性、交界性、室性心律失常的报道。

（3）各型房室和束支传导阻滞。

这些电生理学改变很少导致临床症状，较少情况卜可出现亚急性心脏毒性导致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎综合征。

Dazzi等⑴通过对使用芯环类药物而出现急性心脏毒性的白血病患者的回顾分析（其中6例死于左心衰渴），认为急性心脏毒性虽少见，但致死率极高。

1.2慢性心脏毒性慢性心脏毒性通常是指发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤。

临床最为常见，其发生率与总剂量密切相关，以充血性心力衰竭和（或）心肌病为特征，多为不可逆改变，临床症状发作多隐匿，实验室检查可见心脏增大、ST-T段改变、左心室射血分数（LVEF）降低等，可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，死亡率高达30%~60%o

1.3迟发性心脏毒性迟发性心脏毒性见于化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。

Slein-herz等⑵通过对201例实体瘤或白血病患者化疗后4-10年所进行的随访发现，其超声心动图左室短轴缩短分数出现降低者达18%,有9例出现心力衰竭。

Kremer等⑶报道对607例接受芯环类药物化疗的患儿所进行平均6.3年的心脏功能监测结果表明，蕙环类药物导致充血性心力衰竭发生率在化疗开始2年内为2%,5年后则升高至5%o迟发性心脏毒性与药物累积量及用药次数呈正相关•低龄、女性以及联合纵隔放射治疗均为独立的危险因素。

2发生机制

2.1慢性心脏毒性慈环类药物在体内可引起心肌a肌动蛋白、肌钙蛋白、肌浆球蛋白轻链2、肌酸激酶M和对碘氧基苯甲酰等基因表达的选择性抑制，导致肌纤维丧失。

细胞水平上，意:

环类可引起氧自由基活性增高、细胞内钙负荷过重、心肌臼受体下调及血管活性胺类释放，它们均可导致心肌损伤。

目前，研究最多的是氧自由基机制，其主要与意:

环类药物分子氧化还原过程中氧自由基的产生和（或）蕙环一铁螯合物的形成有关。

Paglia等⑴报道死于心脏毒性的急性白血病患济解时可发现弥漫性含铁血黄素增多的表现，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度为87%,推断铁负荷过重可能提高心肌细胞对•芯环类药物心脏毒性的敏感性，从而引发活性自由基大量产生，导致心脏毒性。

另外，阿霉素可促使肿瘤坏死因子a及白细胞介素2释放，导致扩张性心肌病。

其他形式心室功能障碍中巳经证实有促炎性细胞因子的产生，这可能与慈环类药物引起的心脏损伤直接相关。

2.2迟发性心脏毒性在原发心肌损害基础上产生进行性心室功能障碍可能是构成迟发性心脏衰竭的基础。

LeandnP」在对使用芯环类药物的儿童肿瘤患者治疗后7年的随访中发现，其左室重量、重量指数和心肌顺应性均有所下降，左室壁变薄，收缩期左室壁压力增高。

Nousiainen等⑹通过对4例发生严重芯环类药物性心脏毒性患者进行长期随访发现，无论其左心室功能损伤是否恢复，其心肌细胞仍持续受到损害，且心衰后的10年左右出现了心脏肾上腺素能神经功能的减退。

迟发性心脏毒性可隐匿数年，在某些情况下如急性病毒感染、体重增加、妊娠或手术时加重。

3病理改变

长期使用芯环类药物所致的心力衰竭常不可逆，临床上表现为心脏增大、扩张、伴附壁血栓、水肿、体腔积液、肝脾肿大及内脏器官淤血。

心内膜心肌活检于光镜卜.可见心肌细胞广泛空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，灶性心肌坏死，间质纤维化以及非炎性改变；电镜观察可见T管系统和肌浆网的扩张融合，肌原纤维失去肌动蛋白和肌球蛋白，心肌纤维仅有拉长的线粒体和Z带残余的空细胞，间质细胞和纤维增生。

病变轻的仅见肌浆网扩张。

上述病变呈灶性或弥漫分布叫

4心脏毒性监测

对于芯环类药物治疗所造成的终生性心脏毒性，当前最为关键的是高度敏感、特异且能预测心脏功能障碍的监测手段。

4.1心电图心电图在心肌受损时可表现为各种心律失常，非特异性ST-T段改变等。

而Suzuki等⑴通过对37名患者化疗前后进行心电图监测，结果无一例出现异常。

艾伦等E］认为ECG敏感性和特异性均差，不宜做为心脏毒性的早期监测指标，但QTC间期延长、QRS波低电压等可作为早期心脏损害的筛选指针。

Presto/101通过对34名化疗后的白血病患者3~6年心电图随访监测结果发现，有52%出现等容舒张期（WRT）90ms且显著影响左房容量，Pglm•认为IVRT可作为芯环类药物心脏毒性早期监测的敏感指标。

近年，Mhdosievu

环类药物（平均剂量为295m^m2）后缓解期达1~14年的患儿中，超反&动图均无异常，但3%的患者出现SAECGW积比的明显增加，且女性多于男性，故其认为持续的SAECG异常信号可提示其迟发性心脏损害的发生。

心电图检查经济、方便、简单，可对•患者进行定期监测，有利于及时发现心脏损害，尤其是对于化疗初期且既往心电图异常的患者意义更大。

4.2蠢声心动图超声心动图作为非侵入性检查手段之一，应用较为广泛，尤其适用于儿童。

左室射血分数（LVEF）,左心室收缩末期压力/左心室收缩末期容积指数（ESS/ESVI）,心房充盈速度/早期充盈速度（A/E）、左室短轴缩短分数（LFS）以及左室周径平均缩短速度（MVCF）等均可作为监测指标。

但以上指标对于亚临床性心肌功能降低者敏感性较差。

Suzuki等⑶认为超声心动图对部分患者心脏毒性的监测作用有限，各指标所出现的轻微异常或非特异性改变并无重要临床价值。

近年出现的心肌组织多普勒成像（TDI）技术可适时测量心脏各部位的运动速度，为评价心脏状态及病理性变化提供了一项新的无创性心脏监测手段。

Kapuski等如］通过对63名接受慈环类药物治疗但无心脏损害表现患儿的研究发现，其充盈末期心肌舒张速度以及心肌收缩，舒张转换速度明显低于对照组。

Takenaka等小」对TDI的M型显示模式以及心肌应变率进行了研究，认为TDI是监测芯环类药物亚临床心脏毒性的敏感方法。

另外，Nousiainen^,4］在对淋巴瘤患者的观察中亦得出相同结论。

4.3放射性核素血管造影放射性核素血管造影可提示隐匿性心脏毒性引起的左室收缩功能改变，具有较高敏感性。

LopezM等认为其精确性优于一维超声心动曲。

通过对36名接受慈环类药物化疗的白血病患者其心脏充盈高峰及充盈指数的一系列研究，Suzu-1J8］等发现，在休息状态下，左室早期舒张功能指数，第一个1/3高峰充盈期/终末舒张期计数以及第一个1/3充盈分数的明显下降即可提示心脏毒性的发生。

4.4磁共振成像磁共振成像已被广泛作为心脏形态、功能、代谢以及组织学改变的评价指针。

磁共振成像不仅可以显示心肌损伤程度及部位，而且利用T2和对照增强T1可充分显示心肌坏死而积。

Wassmuth等港」通过对79名心功正常的各类癌症患者使用卷:

环类药物化疗前、后3天和28天的反复测定，并经对部分患者进行长期随访，发现所有患者LVEF均有所减少，提示磁共振成像能够早期发现亚临床心脏毒性。

此外，磁共振成像具有发现心脏病理改变特异性高、无创、结果精确等优点，是一种理想的监测急性心脏损伤的手段。

4.5心肌内膜活检活组织检查是目前监测:

t环类药物所引起的慢性心脏毒性最敏感的指标，但由于心肌病的改变常呈散在分布或以左心室损伤为主，而大多数的活检样本取自右心室，故会低估心肌病严重程度甚至为阴性结果，加之心内膜活检术为一项侵入性检查，反复活检会增加患者的痛苦，危险性随之增加。

因此，在早期监测中不应作为常规检查。

4.6生化检测最近，Meinanli等mi在对一组使用比柔比星化疗的乳腺癌患者的迫踪报道中发现，随着用药剂量的累积增加以及时间延长，一年后有17%患者其平均LVEF卜降至0.50以下，28%下降至0.10以下，同时心钠素水平上升至347pnol/I,脑钠素水平上升至5.1pmol/l,具右临床意义，提不心钠素与脑钠豪可作为蕙:

环类药物化疗患者发生亚临床左室功能不全的监测指标。

Wakasugi[,8]在研究中发现各生化指标中以肾上腺斜经

5防治

芯环类药物的心脏毒性威胁患者生命，且不可逆，因此美键在于预防，这里着重从以下几个方而进行综合。

5.1累积剂量累积剂量550mg/m2是目前所公认的预防心力衰竭的限制齐龟。

但即使在此剂量卜，长期存活者仍有发生迟发性心脏毒性的可能。

Gianni等［挎」研究发现乳腺癌患者单独应用阿霉素与联合化疗比较，其累积剂量W380亳克/n?

时，慢性心衰发生率w5%,而累积剂量>400mg/m2时，发生率升至25%-这与NonJ20」的研究结果一致。

Rarnniel（x）［2,］对90名急性淋巴细胞性白血病患儿进行平均14.8年迫踪随访，得出柔红霉素累积剂量W100亳克/m%无左室功能的损害。

Michelol*22」对127名乳腺癌患者进行临床研究后指出，表柔比星在累积剂量为720亳克/挤时，48%的患者抗肿瘤有效时，19%的患者出现休息状态卜•左室射血分数的明显卜•降，发展为慢性心力衰竭。

通过对189例急性淋巴细胞性白血病患儿8年的随访，Nyson等心」则发现芯环类药物累积剂量W300亳克/m2情况下，几乎无迟发性心脏毒性的发生。

5.2危险因素慈环类药物的心脏毒性的影响因素较多，除累积剂量外，还包括强化剂量、年龄（15岁以下儿童以及70岁以上的老年人）、性别（女性）、先前存在心脏疾患和高血压、纵隔曾接受过放疗以及随访时间长短等家」，增加了发生心脏毒性的危险性。

针对以上危险因素调整剂量有助于减少心脏毒性的发生。

5.3选用新开发的芯环类药物米托芯酩、去甲柔红霉素等新一代药物，具有较强的调节抗肿瘤作用但心脏毒性明显下降。

Darniox-ome的临床试验表明京」，其累积剂量达640~840亳克/n?

时，其有效率为79%,但无一例出现左室射血分数的下降或慢性心衰的临床表现。

5.4心脏保护剂

5.4.1右雷佐生（ICRF-187）大量资料表明右雷佐生是一种安全、有效的心脏保护剂，能与铁螯合，去除蕙环-铁螯合物中的三价铁离子，阻止自由基的形成，减少心脏毒性的发生。

ZhangJ等［京进行的动物实验结果提示ICRF-187可减弱心脏毒性免疫效应细胞（心肌间质的树突状细胞，乌、淋巴细胞及巨噬细胞）的作用以保护心脏。

Swain*」通过对1008名进展性乳癌患者的随机对照的研究表明，右雷佐生与柔红霉素以10：

1混合可使柔红霉素的心脏毒性发生率卜降50%以上，显著减少了乳腺癌妇女接受蕙:

环类化疗药物治疗的心脏毒性。

％pez等在柔红毒素剂量、960亳克/n?

时，进行的同类实验中得出相同结论。

目前尚无大规模随机研究肯定右雷佐生能够减少心脏毒性的发病率与死亡率。

Tanabl』28」认为右雷佐生抑制TopU酶从而增加发生继发性恶性肿瘤的危险，但仍需大量的随机实验来证明右雷佐生是否影响芯环类化疗药物的抗肿瘤作用。

5.4.2中药目前，国内相关研究包括：

（1）参麦注射液治疗阿克拉霉素所致家兔心肌毒性相关研究发现，人参的主要成分人参皂忒具有防治心肌损伤的作用京」。

（2）炙甘草汤能有效缓解比柔比星对心脏的毒副作用，改善化疗期间出现的心前区不适、心悸、脉细而结等症囱」。

（3）动物研究发现，黄岑昔可增强内源性氧自由基功能，减少自由基作用于膜后生成的脂质、过氧化物基转移酶以及自由基对心脏的损伤［扣。

5.4.3其他最近，WaM＞［32］研究认为褪黑素与维生素E具有明显的心脏保护作用，尤以前者更为显著，且一者均有助于提高阿霉素的抗肿瘤作用。

另外，B-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂能够阻止心肌细胞内钙负荷、自由基调节的脂质过氧化，起到保护心肌细胞的作用。

有报道B受体阻滞剂与地高辛、利尿剂、ACEI类等药物联合抗心衰治疗时，心脏功能可得到明显改善。

综上所述，随芯环类化疗药物的广泛应用，其心脏毒性的早•期发现与防治日益受到重视，开发早期、敏感、特异的评估心脏毒性的监测方法，选择高效的心脏保护剂及其最佳剂量是今后的探讨方向。

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