第十章 性激素和肾上腺皮质激素.docx

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第十章性激素和肾上腺皮质激素

第十章性激素和肾上腺皮质激素

    性激素和肾上腺皮质激素是体内存在的甾类激素，在体内的浓度极低，具有重要的生理功能。

甾类激素的受体在细胞内，亲脂性的甾类激素进入血液后，大部分与血浆蛋白可逆性结合，少量游离状态的可扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内受体结合产生生理作用。

按其药理作用可分为性激素及肾上腺皮质激素。

按化学结构特征可分为雌甾烷类，雄甾烷类和孕甾烷类。

一、甾类激素的基本结构和命名

    甾类的化学结构均具有由A、B、C、D四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。

A、B、C环构成部分氢化的菲环，D环为五元环戊烷。

通常在A/B环稠合处（C-10）及C/D环稠合处（C-13）各有一个角甲基（编号分别为C-19；C-18），角甲基通常用实线表示。

多数甾类在D环17位有侧链。

    甾核四个环的稠合方式从理论上讲可有多种，但由于许多方式的能量高，不稳定。

所以实际上主要有A/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H的取向。

甾类化合物由此分为5α-系和5β-系两大类。

天然甾类激素均属5α-系，四个环之间均为反式稠合。

环A、B、C呈椅式构象，环D呈信封式构象。

C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14为手性碳原子。

（一）与甾环相连的原子或基团的构型表示法

    1．将两个角甲基定为β构型（伸向环平面上方）。

    2．用实线表示原子或基团以β构型与核相连，称为β键。

    3．用虚线表示原子或基团以α构型与核相连（伸向环平面下方），称为α键。

    4．用波线表示构型未定，称为ξ键

（二）甾类命名的基本甾环（5α-系列）

    甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：

5α-雄甾烷，5α-雌甾烷，5α-孕甾烷，命名甾类化合物时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。

用烯表示部分未饱和甾类化合物

（三）命名举例：

    睾酮的化学名：

17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

    雌二醇的化学名：

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇

    黄体酮的化学名：

孕甾-4-烯-3,20-二酮

二、雄性激素和蛋白同化激素

    雄性激素具有维持雄性生殖器官的发育及促进第二性征的发育的活性，临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；雄性激素具有同化作用，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢。

对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。

临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等。

（一）雄性激素

    睾酮（Testasterone）是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。

注射剂为其油溶液，作用维持时间短。

对睾酮进行结构改造，将17位羟基酯化，制成前体药物，例如丙酸睾酮,庚酸睾酮，苯乙酸睾酮等。

由于脂溶性增大，注射后可被贮存在脂肪组织中，缓慢释放，作用时间延长。

对睾酮进行结构改造,在睾酮结构的17位引入α-甲基，称为甲睾酮（Methyltestosterone）口服有效。

1．丙酸睾酮（TestosteronePropionate）

    化学名：

17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯性质：

丙酸睾酮为睾酮的前药，有长效作用，在体内逐渐水解释放出睾酮发挥药效。

丙酸睾酮具右旋光性，由于结构中有

-3-酮结构（△为希腊字母，

即4和5位间为双键），丙酸睾酮具有紫外吸收。

    用途：

与睾酮、甲睾酮相同。

2．甲睾酮（Methyltestosterone）

    化学名：

17-α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

    性质：

甲睾酮具有右旋光性。

溶于硫酸-乙醇液中显黄色并带有黄绿色荧光（甾核的反应）。

    用途：

甲睾酮为雄性激素，可口服。

临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。

（二）同化激素

    雄性激素具有蛋白同化作用，改变睾酮或甲睾酮的化学结构，使同化作用保留或增强，使雄性激素活性降低，发展了同化激素。

    睾酮化学结构中去除19位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。

例如苯丙酸诺龙（NandrolonePhenylpropionate）用于临床。

    甲睾酮的化学结构中2，3位稠合杂环，同化作用增强。

例如司坦唑醇（Stanozolol），达那唑（Danazol）用于临床。

甲睾酮的化学结构中2位引入羟亚甲基，例如羟甲烯龙（Oxymetholone）同化作用增强，雄性激素活性降低。

1．苯丙酸诺龙（NandrolonePhenylpropionate）

    化学名：

17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯苯丙酸诺龙具有右旋光性。

19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。

临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等.

    2．达那唑（Danazol）

    化学名：

17-α孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17β-醇性质：

达那唑具右旋光性。

结构中17位有乙炔基，与硝酸银试液作用，生成白色炔银沉淀。

    用途：

达那唑为弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。

临床用于治疗子宫内膜异位症等。

三、雌激素

    雌激素是卵巢分泌的一类激素，雌激素与孕激素共同完成女性的性周期、妊娠、授乳等。

天然雌激素有雌酮（Estrone）、雌三醇（Estriol）、雌二醇（Estradiol）。

其中以雌二醇活性最强。

天然雌激素口服无效，雌二醇以其注射剂供药用，作用维持时间短。

（一）雌二醇（Estradiol）

    化学名：

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇性质：

雌二醇具右旋光性。

雌二醇溶于硫酸后显黄绿色荧光，加三氯化铁试液呈草绿色，再加水稀释，则变为红色（甾核的反应）。

    用途：

临床用于治疗卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的病症。

（二）雌二醇酯类

    雌二醇的活性强，但易被代谢失活，作用维持时间短。

根据前药原理将雌二醇3位及17位羟基酯化制成雌二醇的前药，例如苯甲酸雌二醇（EstradiolBenzoate）、戊酸雌二醇（EstradiolValerate）、环戊丙酸雌二醇（EstradiolCypionate）等。

口服无效，肌注给药后缓缓水解释放出雌二醇，作用维持时间长。

（三）炔雌醇及炔雌醚

    天然雌激素及雌二醇酯类口服均无效，在雌二醇17位引入α-乙炔基，使17β-羟基稳定不易被代谢，得到半合成强效雌激素炔雌醇（Ethinylestradiol），口服有效。

将炔雌醇的3位羟基制成环戊醚，称为炔雌醚（Quinestrol）,活性约为炔雌醇的4倍，作用可维持一个月以上，常与孕激素配伍用作长效口服避孕药。

尼尔雌醇（Nilestriol）也为口服长效雌激素，临床用于雌激素缺乏引起的更年期综合症。

   炔雌醇（Ethinylestradiol）

化学名：

19-去甲-17α-孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔-3,17-二醇

    性质：

    1．炔雌醇具有左旋光性。

    2．结构中含有甾核，溶于硫酸显橙红色，在反射光下有黄绿色荧光。

将其倾入水中有玫瑰红色沉淀生成。

    3．炔雌醇结构中17位有α-乙炔基，与硝酸银试液反应生成白色沉淀。

用途：

炔雌醇为可口服的强效雌激素，常与孕激素配伍用作口服避孕药。

（四）非甾雌激素及选择性雌激素受体调节剂

    由于发现反式二苯乙烯衍生物具有很强的雌激素活性，其中己烯雌酚（Diethylstilbestrol）用于临床，为全合成的非甾雌激素。

三苯乙烯衍生物他莫昔酚为选择性雌激素受体调节剂，临床用于乳腺癌的治疗。

    己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

    化学名：

（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚

    性质：

    1．己烯雌酚结构中有双键，反式异构体供药用。

反式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似，活性与雌二醇相近，顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。

    2．己烯雌酚几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基，可溶于稀氢氧化钠溶液。

    3．己烯雌酚溶于硫酸后溶液显橙黄色，加水稀释颜色消失。

    用途：

为全合成的非甾雌激素，可口服，用途与雌二醇相同，也用于前列腺癌。

四、孕激素

    孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。

（一）黄体酮及其衍生物

    黄体酮口服无效，代谢失活发生在4-烯、3-酮及20-酮处。

在17α-位引入己酰氧基，阻止在20位的代谢，得到己酸羟孕酮（HydroxyprogesteroneCaprote）,注射给药，作用持续时间1~2周以上，与戊酸雌二醇配伍为长效注射避孕药。

在黄体酮结构中引入17α-乙酰氧基，在6位引入取代基，阻止黄体酮在4位、3位和6位的代谢，得到口服黄体酮类合成孕激素醋酸甲羟孕酮（MedroxyprogesteroneAcetate）、醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）、氯地孕酮（chloromadinone）。

    1．黄体酮（Progesterone）

    化学名：

孕甾-4-烯-3,20-二酮

    性质：

    1．具有右旋光性。

    2．黄体酮结构中17位有甲基酮结构，可与高铁离子络合显色。

例如与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色。

    3．黄体酮结构中3位羰基，可与异烟肼反应生成腙显黄色。

    用途：

黄体酮为孕激素，临床上用于习惯性流产、痛经等。

2．醋酸甲羟孕酮（MedroxyprogesteroneAcetate）

    化学名：

6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯，又名甲孕酮，安宫黄体酮

    性质：

    1．醋酸甲羟孕酮具右旋光性。

    2．醋酸甲羟孕酮与醇制氢氧化钾试液一起加热，17α位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

    用途：

醋酸甲羟孕酮为孕激素，作用较强，无雌激素活性，可口服或注射给药。

临床用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产等。

3．醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）

    化学名：

6-甲基-17α-羟基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯

    性质：

    1．醋酸甲地孕酮具右旋光性。

    2．酸甲地孕酮与醇制氢氧化钾试液一起加热，17α位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

    用途：

醋酸甲地孕酮为孕激素，作用较强。

临床上主要与雌激素配伍用作口服避孕药。

（二）19-去甲基睾酮衍生物

    在睾酮的结构中引入17α-乙炔基得到具有孕激素活性的炔孕酮（Ethisterone，妊娠素），为发展新的一类孕激素开辟了途径。

在炔孕酮（妊娠素）结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠素强5倍，称为炔诺酮（Norethisterone,Norethindrone）。

将炔诺酮结构中18位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮（Norgestrel）其孕激素活性为炔诺酮的5～10倍，仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮（Levonorgestrel）临床用作口服避孕药。

  1．炔诺酮（Norethisterone,Norethindrone）

  化学名：

17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮

  性质：

    1．炔诺酮具有左旋光性。

    2．炔诺酮结构中有乙炔基，溶于乙醇后可与硝酸银试液反应，生成白色炔诺酮银盐沉淀。

  用途：

炔诺酮为孕激素。

与雌激素配伍用作口服避孕药。

  2．左炔诺孕酮（Levonorgestrel）

  化学名：

D（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮

  性质：

炔诺孕酮（Norgestrel）为消旋体，其中仅左旋体即左炔诺孕酮有活性，右旋体无活性。

  用途：

左炔诺孕酮为孕激素。

与雌激素配伍用作口服避孕药。

（三）孕激素拮抗剂和抗着床避孕药

    米非司酮（Mifepristone）为孕激素拮抗剂（抗孕激素），对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性，与前列腺素并用，用作抗早孕药。

双炔失碳酯（Anordrin）为抗着床避孕药。

    1．米非司酮（Mifepristone）

  化学名：

11β-[4-（二甲氨基）苯基]-17β-羟基-17-（1-丙炔基）雌甾-4,9-二烯-3-酮

  用途：

非手术性抗早孕药。

    2．双炔失碳酯（Anordrin）

  化学名：

2α,17α-二乙炔基-2β,17β-二羟基-A-失碳雄甾烷二丙酸酯

  用途：

抗着床避孕药。

五、肾上腺皮质激素

    从肾上腺皮质分离出近50种化合物，其中7种生理活性强，例如可的松（Cortisone）、氢化可的松（Hydrocortisone）、醛固酮（Aldosterone）等。

    可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，能促进蛋白质转化为糖的过程，增加肝糖元，增强机体抵抗力，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，也称糖皮质激素。

    糖皮质激素的结构特征:

具有孕甾烷骨架；均具有

-3-酮结构；C-17上有17β-酮醇侧链，17α-羟基；C-11上有11β-羟基或酮基。

    醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，促进体内保留钠离子、排出钾离子，主要影响体内水盐平衡，称为盐皮质激素。

（一）醋酸氢化可的松（HydrocortisoneAcetate）

  化学名：

11β,17α,21-三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯

  性质：

    1．醋酸氢化可的松具右旋光性。

    2．醋酸氢化可的松溶于硫酸后即显黄至棕黄色并带绿色荧光。

    3．醋酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

    4．醋酸氢化可的松结构中有羰基，与硫酸苯肼试液反应，生成苯腙显黄色。

  用途：

氢化可的松为天然糖皮质激素，抗炎作用强于可的松，还具有免疫抑制作用、抗休克作用，临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。

也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。

（二）糖皮质激素的结构改造

    糖皮质激素的结构改造的主要目的，是将其促进糖代谢及促进盐代谢两种活性分开，增强抗炎作用，减小水钠潴留、水肿等副作用。

结构改造的部位及发展的主要药物简要概括如下。

    1．引入

双键

    可的松结构中引入

双键称为泼尼松（Pridnisone）,氢化可的松结构中引入

双键称为泼尼松龙（Prednisolone）,抗炎作用增强，副作用减小。

将结构中21位的羟基酯化，制成醋酸酯，可提高药物的化学稳定性，例如醋酸泼尼松龙（PrednisoloneAcetate）

    醋酸泼尼松龙（PrednisoloneAcetate）

  化学名：

11β,17α,21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯

  性质：

    1）．具有右旋光性。

    2）．醋酸泼尼松龙溶于硫酸后显玫瑰红色，再加水稀释颜色消失并有灰色絮状沉淀生成。

3）．醋酸泼尼松龙与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

    4）．醋酸泼尼松龙结构中17位有还原性的α-羟基酮结构，在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应，生成橙红色氧化亚铜（Cu2O）沉淀。

  用途：

与醋酸氢化可的松相同，抗炎作用较强，水盐代谢副作用弱。

2．引入9α-F

    在氢化可的松结构中引入9α-F，得到氟氢可的松（Fludocortisone）,抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约125倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。

3．引入

，9α-F，16α-CH3

    引入9α-F的同时引入16α-CH3可减低钠潴留作用，地塞米松（Dexamethasone）抗炎作用增强,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素.

    醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）

  化学名：

16α-甲基-11β,17α,21-三羟基9α-氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯

  性质：

（1）有右旋光性

（2）与乙醇制氢氧化钾试液一起加热，21位醋酸酯结构被水解，再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。

    （3）结构中17位有还原性的α-羟基酮结构，在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应，生成橙红色氧化亚铜（Cu2O）沉淀。

    （4）用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，显氟离子鉴别反应。

（有机破坏后吸收在氢氧化钠液中，生成氟化钠，加茜素氟蓝试液，12%醋酸钠的稀醋酸溶液及硝酸亚铈试液即显蓝紫色）。

    用途：

与醋酸氢化可的松相同，抗炎作用增强约25倍，几无钠潴留作用。

4．引入

，9α-F，16α-OH,并将16α-OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩酮

    引入9α-F的同时引入16α-OH可减低钠潴留作用，16α-OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。

例如醋酸曲安奈德（TriamcinoloneAcetonideAcetate）抗炎作用增强约5倍，几无钠潴留作用。

5．引入

，6α-F，9α-F，16α-OH,并将16α-OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩酮

    例如醋酸氟轻松（FluocinoloneAcetonideAcetate）抗炎作用比氢化可的松约强100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。

复习测试题见：

仉文升、雷小平主编《药物应试指南》123～132页。

复习题（平时作业）：

1．写出甾类化合物的基本结构，标示出环上的编号。

2．写出丙酸睾酮的化学结构式，并说明与睾酮的化学结构有何不同？

对生物活性有何影响？

3．甲睾酮与睾酮的化学结构有何不同，改进了睾酮的什么缺点？

4．苯丙酸诺龙属哪类激素，与睾酮的化学结构有何不同？

5．炔雌醇的化学结构与雌二醇有何不同？

对活性有何影响？

6．己烯雌酚为什么有顺反异构体，哪种异构体作用强？

7．写出黄体酮的化学结构式、甲地孕酮、甲羟孕酮化学结构与黄体酮有何异同？

对活性有何影响？

8．炔诺酮和左炔诺孕酮按其作用属于哪类激素？

9．炔诺酮与左炔诺孕酮的化学结构有何区别？

对活性有何影响？

10．米非司酮的化学结构中，11位及17α位有何种取代基取代？

按其作用机理属于哪类激素？

说出其临床用途。

11．在氢化可的松结构中，那些部位进行改造可使抗炎作用增强？

12．写出化学名为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基9α-氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的皮质激素类药物名称及化学结构式，试回答与氢化可的松的化学结构相比有何改变？

对活性有何影响？

13．17位有还原性的α-羟基酮结构的皮质激素类药物，在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应，有何种化学反应发生？

14．黄体酮可与高铁离子络合显色。

例如与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色。

是因为结构中含有那种基团？