辛伐他汀片生产验证方案新.docx

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辛伐他汀片生产验证方案新

辛伐他汀片生产工艺验证

（JS-SCYZ-005-01）

上海天赐福生物工程有限公司

2013年07月

一、验证提议书

项目名称：

辛伐他汀片生产工艺验证

提议部门

部门主管

提议日期

对象概述：

辛伐他汀片，规格40mg，为白色薄膜包衣片。

用于高胆固醇血症、冠心病的治疗。

验证目的：

槽型混合机体积由150L变更为200L，根据GMP要求，我们拟通过对连续生产的三批产品进行一次综合性的生产工艺验证，以证明所使用新槽型混合机，按照辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04进行生产操作，按照中国药典2010版检验，是能够生产出符合内控标准的、且质量稳定的辛伐他汀片。

初步方案：

与实际生产同步进行，三批产品，原辅料过筛后测定收率；在15、20、25分钟分别取槽型混合机内对角2个点粉料，测定含量均匀度。

软材测定水分均匀度；总混后测定颗粒含量均匀度、粒径分布、休止角、堆密度；素片测定硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限；包衣片计算上浆率；成品加做长期稳定性考察等。

质量保证部初审意见：

签字：

日期：

附件：

二、验证任务书

项目名称：

辛伐他汀片生产工艺验证

验证对象

验证类别

验证编号

辛伐他汀片生产工艺

设备验证

JS-SCYZ-005-01

验

证

小

组

成

员

公司主管

验证负责人：

陆裕德

负责验证方案及验证报告审批、监督验证方案实施、负责产品工艺技术管理。

质量保证部

验证小组组长：

黄星

负责验证方案审核、验证结果汇总、验证评价和验证报告编写，协调各项验证实施。

固体制剂车间

验证小组组员：

张海勇

负责生产部分、中间体检测验证方案制订，负责验证人员培训、验证工作实施、验证数据收集，验证结果评价，工艺规程和标准操作规程完善。

质量监控部

验证小组组员：

杨瑞群

负责检验部分、产品检验、稳定性考察验证方案制订，负责验证人员培训、验证工作实施、验证数据收集，验证结果评价，检验规程完善

生产部

验证小组组员：

施伟民

参与验证方案制订，负责生产调度，有关工时、物耗等生产数据收集，生产成本统计，验证结果评价。

工作要求：

总工程师：

年月日

一、辛伐他汀片生产工艺验证方案

验证

人员

部门

生产部

固体车间

质量监控部

质量保证部

人员

时间

审批：

1.验证目的

辛伐他汀片验证原因:

槽型混合机体积由150L变更为200L。

我们拟通过对连续生产的三批产品进行一次综合性的生产工艺验证，以证明所使用新槽型混合机，按照辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04进行生产操作，按照中国药典2010版检验，是能够生产出符合内控标准的、且质量稳定的辛伐他汀片。

2.产品概述

本品主要成份及其化学名称为：

2,2－二甲基丁酸-8-{（4R,6R）-6-（2-[（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,6,7,8,8a-六氢－8－羟基－2，6－二甲基－1－萘基]乙基）四氢－4－羟基－2H-吡喃－2－酮酯。

其结构式为：

分子式：

C25H38O5

分子量：

418.57

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】高胆固醇血症、冠心病。

【药理毒理】辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A（HMG－COA）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为降脂药物。

【规格】40mg

【贮藏】遮光，密封保存，阴凉处保存。

【包装】铝塑包装，12片/盒、24片/盒。

【有效期】24个月

【批准文号】国药准字H20083386

【批准日期】2008年6月

【执行标准】中国药典2010年版

【工艺规程】JB-GG-017-04

3.验证数量

连续生产3批，每批30万片（以高效包衣机的每次/锅生产能力计）。

4.标准文件

4.1生产操作

文件名称

编号

存放处

1

辛伐他汀片工艺规程

JB-GG-017-04

质量保证部

2

辛伐他汀片制粒操作程序

CB-CSC-011-01

质量保证部

3

制粒岗位生产操作程序

CB-CGS-010-02

质量保证部

4

压片生产操作程序

CB-CGS-002-02

质量保证部

5

槽型混合机操作程序

CB-CSS-033-01

质量保证部

6

YK-160颗粒摇摆机生产操作程序

CB-CSS-003-02

质量保证部

7

V型混合机操作程序

CB-CSS-004-02

质量保证部

8

GZPL高速压片机操作程序

CB-CSS-030-02

质量保证部

9

包衣岗位生产操作程序

CB-CGS-004-02

质量保证部

10

BGB75B高效包衣机生产操作程序

CB-CSS-008-02

质量保证部

11

铝塑包装生产操作程序

CB-CGS-005-02

质量保证部

12

TLT－1560铝塑包装机生产操作程序

CB-CSS-021-02

质量保证部

13

外包装生产操作程序

CB-CGS-009-02

质量保证部

14

批号机操作程序

CB-CSS-017-02

质量保证部

15

折纸机操作程序

CB-CSS-018-02

质量保证部

4.2原辅料质量标准

文件名称

编号

存放处

1

辛伐他汀质量标准

JB-ZB-YL-024-02

质量保证部

2

微晶纤维素质量标准

JB-ZB-FL-024-03

质量保证部

3

乳糖质量标准

JB-ZB-FL-007-04

质量保证部

4

交联聚维酮质量标准

JB-ZB-FL-025-03

质量保证部

5

滑石粉质量标准

JB-ZB-FL-016-03

质量保证部

6

硬脂酸镁质量标准

JB-ZB-FL-015-03

质量保证部

7

HPMC-E50LV质量标准

JB-ZB-FL-013-04

质量保证部

8

捷彩包衣质量标准

JB-ZB-FL-017-03

质量保证部

4.3包装材料质量标准

文件名称

编号

存放处

1

辛伐他汀片铝箔质量标准

JB-ZB-BC-029-01

质量保证部

2

PVC硬片质量标准

JB-ZB-BC-001-02

质量保证部

3

辛伐他汀片说明书质量标准

JB-ZB-BC-236-02

质量保证部

4

辛伐他汀片小盒质量标准

JB-ZB-BC-343-02

质量保证部

5

辛伐他汀片纸箱质量标准

JB-ZB-BC-529-03

质量保证部

4.4中间品成品质量检验标准

文件名称

编号

存放处

1

辛伐他汀片颗粒质量标准

JB-ZB-CP-051-03

质量保证部

2

辛伐他汀片素片质量标准

JB-ZB-CP-052-03

质量保证部

3

辛伐他汀片半成品质量标准

JB-ZB-CP-053-03

质量保证部

4

辛伐他汀片质量标准

JB-ZB-CP-054-03

质量保证部

5

辛伐他汀片颗粒检验规程

JB-JG-CP-033-02

质量保证部

6

辛伐他汀片素片检验规程

JB-JG-CP-034-01

质量保证部

7

辛伐他汀片半成品检验规程

JB-JG-CP-035-01

质量保证部

8

辛伐他汀片检验规程

JB-JG-CP-036-02

质量保证部

9

微生物限度检查操作程序

CB-JY-001-01

质量保证部

11

JA-1203电子天平使用操作程序

CB-CSS-014-01

质量保证部

12

水份快速测定仪操作程序

CB-JSS-002-01

质量保证部

13

UV-2401紫外分光光度计操作程序

CB-JSS-006-01

质量保证部

14

高效液相色谱仪操作程序

CB-JSS-010-01

质量保证部

15

ZRS-8智能溶出试验仪操作程序

CB-JSS-014-01

质量保证部

5主要设施系统

名称及型号

验证或检测编号

有效期至

车间D级空气净化系统

菌检室C级空气净化系统

菌检室A级超净台

纯水系统

6.主要设备

名称及型号

设备编号

验证或检定编号

有效期至

1.

CH200A槽型混合机

201005

2.

YK-160颗粒摇摆机

301007

3.

XM-JM-0018型蒸汽烘箱

301004

4.

V型混合机

301010

5.

GZPL高速压片机

301039

6.

ZPT-25型压片机

301048

7.

TLT-1560铝塑包装机

301003

8.

JA-1203N电子天平（车间）

701019

9.

TCS-15电子台秤（车间）

701048

10.

TCS-60电子称（车间）

701030

11.

TCS-150电子磅秤（车间）

701033

12.

AG245分析天平（质监）

706012

13.

SH10快速水分测定仪

706003

7.原辅材料及包装材料质量

7.1原辅料质量

批号

原辅料名称

编号

化验结果

报告单号

有效期

供应商

辛伐他汀

微晶纤维素

乳糖

交联聚维酮

滑石粉

硬脂酸镁

HPMC（粘度50）

捷彩包衣

辛伐他汀

微晶纤维素

乳糖

交联聚维酮

滑石粉

硬脂酸镁

HPMC（粘度50）

捷彩包衣

辛伐他汀

微晶纤维素

乳糖

交联聚维酮

滑石粉

硬脂酸镁

HPMC（粘度50）

捷彩包衣

7.2包装材料质量

批号

包装材料名称

编号

检验结果

报告单号

供应商

辛伐他汀片铝箔

PVC硬片

辛伐他汀片说明书

辛伐他汀片小盒

辛伐他汀片中码标签

辛伐他汀片纸箱

辛伐他汀片铝箔

PVC硬片

辛伐他汀片说明书

辛伐他汀片小盒

辛伐他汀片中码标签

辛伐他汀片纸箱

辛伐他汀片铝箔

PVC硬片

辛伐他汀片说明书

辛伐他汀片小盒

辛伐他汀片中码标签

辛伐他汀片纸箱

8.验证步骤

8.1生产概述

8.1.1配方（30万片）

原辅料品名

单位

数量

备注

辛伐他汀

公斤

12

——

微晶纤维素

公斤

22.95

——

乳糖

公斤

22.95

——

交联聚维酮

公斤

0.6

——

滑石粉

公斤

0.6

硬脂酸镁

公斤

0.6

——

HPMC（粘度50）

公斤

0.24

用纯水配制成2.0%粘合剂

捷彩包衣

公斤

1.5

8％溶液包衣浆

8.1.2工艺流程

外包装材料

注：

————空气洁净度级别D级洁净生产区

8.2验证方法

8.2.1制粒岗位

8.2.1.1制料操作：

按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）以及《辛伐他汀片制粒操作程序》（CB-CSC-011-01）进行生产操作，制备颗粒。

8.2.1.2工艺控制项目

物料过筛目数、槽型混合机混合时间、干燥温度、干燥时间、制粒目数、整粒目数、V型混合机总混时间

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.1.3检验操作：

按照《辛伐他汀片颗粒质量标准》（JB-ZB-CP-051-02）及《辛伐他汀片颗

粒检验规程》（JB-JG-CP-033-01）对颗粒（中间体）进行检测。

8.2.1.4检测项目

8.2.1.4.1原辅料过筛收率.

8.2.1.4.2槽型混合机均匀度：

在15分，20分，25分钟分别取槽型混合机车内对角线两个点粉料，测定含量均匀度。

软材测定水分均匀度。

8.2.1.4.3总混均匀度：

分别取6桶料颗粒，测定含量，计算相对标准偏差。

8.2.1.4.4休止角：

取总混后颗粒，按照《休止角测定操作规程》测定休止角。

8.2.1.4.5堆密度：

取总混后颗粒，按照《堆密度测定操作规程》测定颗粒的重量和体积。

8.2.1.4.6粒径分布：

按照《粒径分布测定操作规程》用标准筛测定粒径分布。

8.2.1.4.7含量：

按照上述颗粒质量标准测定。

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.1.5验证目的：

通过验证取得实际结果，以证明更换新槽型混合机后，辛伐他汀片颗粒生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序，将生产出符合辛伐他汀片所需的颗粒中间产品，以保证由这些中间产品生产出的成品符合法定的质量标准。

8.2.2压片岗位

8.2.2.1压片操作：

按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）以及《压片机操作程序》等相关文件进行压片操作，制备素片。

8.2.2.2工艺控制

车速、压力。

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.2.3检验操作

按照《辛伐他汀片素片质量标准》（JB-ZB-CP-048-05）及《辛伐他汀片素片检验规程》（JB-JG-CP-048）对制成的素片的性状、硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异进行检测。

8.2.2.4检验项目

8.2.2.4.1性状：

经常检查，应符合要求。

8.2.2.4.2按工艺要求的车速进行生产，记录高速旋转压片机实际转速，每2小时取样一次，记录压片机压出片子的外观，硬度、片重差异、崩解度，脆碎度；连续进行6次取样检测。

（见素片质量检测结果记录表格）

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.2.5验证目的

通过验证取得实际结果，以证明辛伐他汀片压片生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序，将生产出符合辛伐他汀片所需的素片中间产品，以保证由这些中间产品生产出的成品符合法定的质量标准。

8.2.3包衣岗位

8.2.3.1包衣操作：

按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）以及《BGB75B-高效包衣机生

产操作程序》（CB-CSS-008-02）进行包衣操作，制备薄膜包衣片。

8.2.3.2工艺控制

进风温度、出风温度、喷浆速度、喷浆量、计算上浆率

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.3.3检验操作：

按照《辛伐他汀片半成品质量标准》（JB-ZB-CP-053-02）及《辛伐他汀片半成品检验规程》（JB-JG-CP-035-01）对制成包衣片（半成品）进行检测。

8.2.3.4检验项目

外观性状

8.2.3.5验证目的：

通过验证取得实际结果，证明辛伐他汀片在包衣生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序将生产出符合辛伐他汀片的质量标准。

8.2.4包装岗位

8.2.4.1包装操作

按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）以及《铝塑包装生产操作程序》、《外包装生产操作程序》等相关操作文件进行包装操作。

8.2.4.2工艺控制

上封温度、下封温度、热封温度、车速。

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.4.3检测操作

按照《辛伐他汀片质量标准》（JB-ZB-CP-048-04）、《辛伐他汀片检验规程》（JB-JG-CP-048）和《MFY-01密封试验仪使用操作程序》（CB-CSS-035-02）对成品进行检测。

8.2.4.4检测项目

密封性、包装质量、性状、鉴别、有关物质、溶出度、含量、微生物限度。

详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。

8.2.4.5验证目的：

提供文字依据证明辛伐他汀片在包装生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序将包装生产出的最终产品符合辛伐他汀片的质量标准。

8.2.5长期稳定性考察

8.2.5.1取样操作：

取验证生产的3批产品，数量按照成品取样量长期稳定性考察规定数量。

按照辛伐他汀片贮存条件贮存36个月。

在试验期间第3个月、第6个月、第8个月、第12个月、第18个月、第24个月、第36个月末分别取样检测一次，同时每天做好温湿度记录。

8.2.5.2检验项目和方法：

按照《辛伐他汀片质量标准》（JB-ZB-CP-054-02）及《辛伐他汀检验规程》（JB-JG-CP-036-02）检测样品的性状、溶出度、有关物质及含量测定。

8.2.5.3验证目的：

考察本品在规定贮藏条件下随时间变化的规律，确认采用本生产工艺生产的辛伐他汀片在规定的有效期内符合质量要求。

8.3工艺质量监控项目和指标

8.3.1生产工艺质量控制项目、方法和标准

工序

监控对象

控制项目

方法

标准要求

检查频次

制粒

工艺

原辅料过筛目数△

监控

80目筛

每批

粘合剂浓度△

监控

2%

制粒目数△

检查

18目

整粒目数△

检查

1号筛板

干燥温度△

监控

40～60℃干燥

干燥时间△

监控

5小时

总混时间△

监控

15分钟

辅料

过80目收率△

称量计算

≥99.0%

1次/每次过筛

软材

性状△

检查

色泽均匀，手握成团，手压即碎

1次/锅

水分均匀度

测定槽型混合机对角线2个点的软材测定，计算

≤5.0%

1次/锅

总混颗粒

性状△□

外观检查

颗粒状，粗细均匀，无粘结。

随时抽检

粒径分布△

按照《中间产品取样操作规程》取样，合并样品，测定计算。

3至5号，应≥50%

1次/批

休止角△

≤40

堆密度△

≥0.5

水分

按照取样操作规程取样混合，测定。

≤2.0%

1次/批

平均含量□

分别取6桶颗粒，按照颗粒质量标准分别检测含量，计算。

90.0～110.0%

1次/批

含量相对平均偏差□

≤2.0%

1次/批

收率△

计算

≥96.4％

每批/次

压片

工艺

速度△

监控

10万片～11万片/小时

随时/抽检

压力△

监控

随时

素片

性状△□

外观

白色圆片；完整光洁。

随时/抽检

硬度△

每次取满全部冲模素片，检测

35～55N

1次/2小时

脆碎度△

≤1.0%

崩解时限△

检测。

≤5分钟

片重及片重差异△□

每次连续取20片，测定

应压片重±7.0

收率△

计算

≥97.9％

1次/批

包衣

工艺

转速△

监控

3～10转/分

随时

喷浆速度△

监控

0.097～0.136升/分

随时

出风温度△

监控

45～55℃

随时

喷浆量△

监控

浓度为：

8%；用量为：

0.28～0.34kg包衣浆/每kg素片

随时

包衣片

性状△□

外观

薄膜衣片，除去包衣后呈类白色或淡黄色。

完整光洁。

随时

上浆率

计算

1次/批

收率△

计算

≥99.4%

1次/批

内包装

工艺

生产速度△

监控

100～130板/分钟

随时

上板成型温度△

监控

100～140℃

随时

下板成型温度△

监控

110～150℃

随时

热封温度△

监控

190～220℃

随时

压缩空气压力△

监控

≥4kg

随时

内包装品

外观△□

检查

平整完好

随时

批号△□

检查

批号正确清晰

随时

密封性□

检测

无渗透

1次/2小时

收率△

计算

≥97.8％

外包

工艺

包装材料质量

检查

正确

每班2次

包装数量

检查

正确

包装方法

检查

正确

成品

性状、鉴别□

按上述

《辛伐他汀片质量标准》

等质量标准文件检验。

白色片，完整光洁。

鉴别试验呈正反应等

1次/批

片重差异□

≤±7.0%

溶出度□

≥83.00%

含量□

91.0%～109.0%

有关物质□

≤0.9%，≤2.7%

微生物限度□

细菌数≤900个/克，霉菌和酵母菌数≤90个/克，不得检出大肠埃希菌

打印内容△□

检查

正确清楚

随时抽检

数量△□

检查

准确

包装质量△□

检查

正确，完整，牢固。

收率△

计算

≥97.5％

每批

总收率△

计算

≥88.0%

每批

注：

△为车间检查项目；□为质监部抽检项目。

8.3.2验证评判标准：

在上述条件下按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）连续生产三批产品，并按照规定进行检测。

（1）各项工艺参数均应稳定并符合本品工艺监控指标要求；

（2）中间品和成品质量均应符合本品质量监控标准；

（3）稳定性考察结果均符合本品内控标准。

验证结果符合上述

（1）

（2），则仍将按照《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04），生产，至长期稳定性考察结束。

稳定性考察结果也符合上述（3），则验证合格，此次验证所用的原辅材料的供应商可以继续作为采购对象，《辛伐他汀片工艺规程》（JB-GG-017-04）可以使用。

如有影响产品质量的因素发生变化，进行重新验证。

或根据有关制度规定周期进行再验证。

9验证结果记录（见验证结果）

9.1主要设施、设备情况汇总

9.2原辅料、包装材料情况汇总

9.3质量检测结果汇总

9.4批记录复印件

9.5生产工艺质量验证结果汇总

9.6长期稳定性考察汇总表

二、辛伐他汀片生产工艺验证结果

1主要设施设备情况汇总

1.1主要设施情况汇总

名称及型号

验证或检测编号

有效期至

车间D级空气净化系统

JB-YG-SB-069-01

菌检室C级空气净化系统

2011001-2011011

菌检室A级超净台

2011001-2011011

纯化水系统

JB-YG-SB-068-01

1.2主要设备情况汇总

名称及型号

设备编号

验证或检定编号

有效期至

1.

CH200A槽型混合机

2.

XM-JM-0018型蒸汽烘箱

3.

V型混合机

301010

4.

GZPL高速压片机

301039

5.

ZPT-25型压片机

301048

6.

TLT-1560铝塑包