黄冈市药品生产质量受权人管理实施办法试行.docx
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黄冈市药品生产质量受权人管理实施办法试行
黄冈市药品生产质量受权人管理实施办法（试行）
第一条 为进一步完善我市药品生产企业质量管理体系，明确药品生产企业质量管理工作中的责权，保证药品生产质量管理规范（GMP）的有效执行，充分体现企业是药品质量第一责任人，根据《湖北省药品生产企业质量受权人管理办法》（以下简称“办法”）和世界卫生组织GMP相关技术标准，结合我市实际情况制定本实施办法。
第二条 凡在黄冈市内从事药品生产的企业、质量受权人必须遵守本实施办法。
药品生产企业必须按照本办法的有关规定，建立药品质量受权人及相关管理制度。
第三条 法定代表人是生产企业的质量第一责任人。
质量受权人是由企业法定代表人授权，对药品质量负有直接责任的关键人员。
质量转授权人是按转授权形式接受受权人部分职责的质量管理人员。
企业可根据药品生产规模及品种，聘任一定数量的具有相关资格的转授权人，适应自身质量管理需要。
第四条 药品生产企业质量受权人资质条件应符合省局“办法”的规定持证上岗，质量转授权人资质条件应符合现行药品ＧＭＰ要求或具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经培训后方可上岗。
质量受权人应持省局颁发《湖北省药品生产企业质量受权人资格证》上岗，质量转授权人应填写备案申请表（见附件１）经市局备案方可上岗。
第五条 质量受权人和转授权人取得相应上岗资格时，应向市局提交备案材料，包括：
受权人和或转授权人名单、授权书（协议书）副本、学历证明、执业药师资格或专业技术职称证明、工作经历证明、体检证明、培训证明等。
第六条 企业确定质量受权人后，法定代表人应与其签订定授权书（见附件2），授权书由市局统一制定。
质量受权人必须按省局“办法”和授权书规定履行职责，企业任何人员不得干扰其决定。
如有干扰发生，质量受权人必须在第一时间内向市局或省局汇报。
第七条 经企业法定代表人批准，受权人可将部分质量管理职责转授给相关专业人员，以书面文件形式明确质量转授权人的职责（见附件3）。
但受权人须对接受其转授权的人员的相应药品质量管理行为承担责任。
质量受权人直接或以转授权的方式履行其职责时，其相应的质量管理活动应记录在案。
记录应真实、完整，具有可追溯性。
第八条 授权、转授权文件和有关记录应纳入企业质量文件管理体系妥善保管。
第九条 质量受权人应树立药品质量意识和责任意识，以实事求是、坚持原则的态度，在履行相关职责时把公众利益放在首位，以保证本企业生产的药品的安全、有效为最高准则，杜绝药品质量事故的发生。
第十条 企业应保持质量受权人和质量转授权人相对稳定。
企业如变更受权人质量受权人和质量转授权人，应在更换前30日内，企业应向市局书面说明变更原因，并按省局有关规定报市局备案。
第十一条 质量受权人应根据药品ＧＭＰ的要求，对企业质量管理体系进行监控，不断完善企业药品生产的质量管理体系，确保其有效运作。
企业在质量受权人制度实施过程中，应结合药品cGMP规范不断改进本企业质量管理文件体系；食品药品监管部门会同企业适时提出管理技术指南供企业改进和完善质量管理文件体系参考（如附件4、5、6、7等）。
第十二条 在药品生产质量管理过程中，质量受权人应主动与药品监督管理部门进行沟通和协调，具体为：
1．在企业接受药品GMP认证或药品GMP跟踪检查的现场检查期间，质量受权人应作为企业的陪同人员，协助检查组开展检查；在现场检查结束后7个工作日内，督促本企业将缺陷项目的整改情况上报药品监管部门；
2．每年至少一次向药品监管部门上报本企业药品GMP实施情况和产品年度质量回顾分析（见附件6）；
3．督促本企业有关部门履行药品不良反应监测和报告的职责；
4．其他应与药品监管部门进行沟通和协调的情形（见附件7）。
对质量受权人主动反映的问题，食品药品监管部门实行首报酌情处理。
第十三条市局负责监督实施本办法,各县市局负责对辖区内的企业实施本办法进行日常监督管理。
市局制定并组织实施《黄冈市药品生产实施质量受权人制度评定标准》（附件8），建立与企业药品安全信用评价、日常监管和驻厂监督制度有机结合的制约机制。
对评价不合格企业采取警示性通知书、认定药品安全失信等次、驻厂重点监管和预警性飞行检查等方式强化监督管理。
第十四条 市局将定期对质量受权人和转授权人培训业务知识、法律法规和从业道德等方面的教育培训及考核，并建立质量受权人和转授权人档案。
第十五条 本办法由黄冈市食品药品监督管理局负责解释。
附件１黄冈市药品生产企业质量转授权人备案申请表
姓名
性别
出生时间
年 月 日
照片
现工作单位
现工作岗位
通信地址
身份证件号码
邮政编码
联系电话
申请人个人简历
起止年月
在何地、何部门、任何职务（从高中开始填写）
毕业院校、专业
技术职称
个人自愿申请及承诺
受权人推荐意见
企业意见
市局备案意见
注：
本表一式三份，市局存档一份。
附件２ 黄冈市药品生产企业质量受权人授权书
根据《黄冈市药品生产企业质量受权人管理实施办法》的规定，为完善本公司质量管理体系，明确药品质量责权，保证药品GMP有效执行，切实保障公众用药安全，经个人申请，公司推荐，省、市食品药品监督管理部门考核同意，法定代表人×××，授权×××同志为本公司质量受权人。
该同志为企业药品质量管理直接负责人，其在药品生产质量管理过程中行使下列决定权和否决权。
一、对下列质量管理活动负责，行使决定权：
1．每批物料及成品放行的批准；
2．质量管理文件的批准；
3．工艺验证和关键工艺参数的批准；
4．物料及成品内控质量标准的批准；
5．不合格品处理的批准；
6．产品召回的批准。
二、参与对产品质量有关键影响的下列活动，行使否决权：
1．关键物料供应商的选取；
2．关键生产设备的选取；
3．生产、质量、物料、设备和工程等部门关键岗位人员的选用；
4．其他对产品质量有关键影响的活动。
该同志在履行职责时，任何人员不得干扰其决定，特此授权。
三、本授权书一式×份，自签字之日起生效。
法定代表人签字：
年月日
质量受权人签字：
年月日
企业名称（盖章）：
年月日
附件3黄冈市药品生产企业质量转授权人授权协议书
（参考样式）
根据《黄冈市药品生产企业质量受权人管理实施办法》的规定，为完善本公司质量管理体系，明确药品质量责权，保证药品GMP有效执行，切实保障公众用药安全，经个人申请，公司法人代表批准同意，×××同志接受了受权人×××同志下列×项转授权：
1、
2、
3、
．．．．．
本授权协议书一式×份，自签字之日起生效。
质量受权人：
年 月 日
质量转授权人：
年 月 日
企业鉴证签章：
年 月 日
附件4 质量受权人（转授权人）主要物料放行审核制度
建立技术指南
质量受权人或转授权人在决定一个批次的物料是否放行前，物料放行审核单需包含以下七个方面，但不仅限于以下方面审核评估的情况：
１、物料是否是由经过公司内部审计合格，具有相应资格的供应商提供；如不是提供有关情况说明及处理情况。
２、物料进库验收情况。
包括品名、规格、批号、数量、有效期等内容是否与原厂检验报告单一致、包装是否完好且符合合同规定等内容。
３、原厂检验报告单、送货单等随货凭证是否齐全；原厂检验报告单检验项目、检验结果是否符合本公司内控采购标准；
４、待验物料的储存条件是否符合该物料储存条件；
５、请验程序正确，取样操作过程及取样环境是否符合相关ＳＯＰ要求，取样是否科学、合理且具代表性。
取样数量是否满足全检要求及留样要求；
６、检验项目是否完整，检验结果是否符合物料质量标准规定。
７、取样样品在进行检验前，其储存条件是否符合该物料储存条件的要求。
附件5 质量受权人成品放行审核批准规程建立技术指南
一、成品放行审核批准基本条件：
在批准放行一个批次成品之前，质量受权人必须保证至少如下的要求是符合的：
1、该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准。
已取得药品生产批准文号或有关生产批件，并与《药品生产许可证》生产范围、药品GMP认证范围相一致；
2、药品生产过程符合GMP要求;
3、生产和质量控制文件齐全，并经被授权的人员签字；
4、主要生产工艺和检验方法经过验证，并且考虑了实际的生产条件和生产记录；
5、按照质量保证体系的要求，进行了质量审计、自检或现场检查；
6、任何在生产或质量控制中出现的偏差和计划内的变更，均按规定由质量受权人批准，且可能影响产品质量的因素均在受控范围内。
任何变更如果涉及到市场或生产许可的变更，必须报食品药品监管部门并批准。
7、所有必须的生产和质量控制均已完成、所有必要的检查和检验均已进行，生产和检验条件受控，有关记录完整，并经相关主管人员签字;
9、在产品放行之前，所有变更或偏差均按程序进行了处理。
对计划中的变更或偏差，已完成所有额外的取样、检查、检验和审核并签名;
10、所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差涉及其它批次产品，应一并处理。
11、成品放行审核批准时，质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。
每批经批准放行的药品均应有质量受权人签名的放行证书。
12、此外，质量受权人还应考虑他认为和该批产品质量有关的其它一切因素。
二、成品放行审核要点：
质量受权人放行一个批次的产品之前，必须进行但不限于以下项目的审核：
1、批生产、包装记录的审核
建议批生产记录的审核由企业或部门生产负责人审核。
生产技术负责人负责确认生产过程的GMP符合性。
审核内容包括：
（1）是否严格按照生产指令及生产工艺规程组织生产；每一个生产步骤是否均已完成并记录在案；
（2）所有在线控制、监控检查是否均已记录；
（3）生产过程中的环境控制记录，如生产环境的洁净级别、压差、温湿度、微生物测试及其它环境监测结果；
（4）所有相关设备及组件的准备工作，如清洁记录、灭菌记录、滤器的完整性记录及校验情况；
（5）所有物料是在其有效期或储存期内投入使用的；
（6）产品灭菌曲线是否记录；
（7）计算过程及结果是否正确，包括是否遵守有效数字的修约原则；
（8）取样标签的内容和取样情况记录；
（9）生产过程中的异常情况是否调查、处理，进行变更控制管理并记录；
（10）是否按规定在线清场、记录；
（11）中间站未按规定条件储存物料，其贮存的时间是否记录；
（12）是否按规定进行包装线的清洁与清场、记录；
（13）成品的数量，包括产率、物料平衡及可接受标准是否符合规定，标签等包装材料的物料平衡、记录是否符合规定；
2、批检验记录的审核
建议由质量控制负责人负责审核检验记录并对所进行的检验过程和检验结果正确性进行确认，且产品质量符合相应的质量标准或委托生产合约。
审核内容至少包括：
（1）取样操作是否符合规定，取样记录是否完整准确，样品是否按规定储存条件存放，请验单是否完备；
（2）检验是否严格按照（或经验证后的）分析方法的规定进行的；
（3）中间产品、成品所有的检验是否均完成，检验记录内容是否完整，检验结果是否已复核，检验报告单打印内容及签章是否完整，内容和结论是否准确，记录内容和报告单内容是否相一致；
（4）记录中计算过程是否经复核无误，复核人签字齐全；记录中的原始图谱是否齐备，有检验人签名及日期；原始数据图谱与记录数据是否相一致；
（5）检验过程中是否存在试液、仪器、对照品、执行SOP等方面的偏差；
（6）产品是否已按留样观察SOP规定的数量和保存地点进行了留样。
3、质量受权人审核批准
1、对呈交上来的批记录及相关生产质量活动记录必须进行再评估，审核工作应至少包括：
（1）对照放行审核清单，审核批记录的完整性，即生产和质量控制记录是否齐全；
（2）需要填写的内容是否有遗漏；
（3）批生产是否按生产指令进行，并且是符合GMP要求的；
（4）生产部门是否已签名确认，对批记录进行过审核；
（5）生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前是否经质量检测和质量部门批准，并且在规定的有效期内使用；
（6）批灭菌记录是否符合要求；
（7）计算是否经第二人复核，但经验证的计算机系统除外；
（8）环境及人员监测是否符合规定的标准；
（9）所有变更或验证工作是否均符合要求；
（10）物料平衡及产率是否均在可接受的范围内；
（11）对成品的有效期是否按规定标识；
（12）所有工艺参数是否都没有超出参数要求的限度范围；
（13）成品是否经全检合格；
（14）偏差情况的调查报告是否已经完成并得到正确的评估，对引起批报废的决定是否已经做出；
2、批放行/报废：
质量受权人应在批记录审核后，应根据上述成品放行审核批准基本条件，对产品的处理做出判断和审核结论，并签署放行或报废文件。
该批放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断，即：
1、批放行；2、重新加工、返工；3、报废。
附件6 产品年度质量回顾分析制度建立技术指南
一、产品年度质量回顾分析（APR），主要是针对每一种上市产品、以及药典中有质量要求的工艺用水，阶段性地、有目的地对其进行回顾总结，在生产、检测等数据分析基础上，建立趋势分析，对生产的持续性进行、改进趋势以及缺陷等方面进行分析评估，提出是否有与产品、工艺或质量标准相关的需要改进的地方及改进的措施。
二、APR目的：
1、向公司决策层提供最新产品质量信息。
2、为生产、质量、药品注册和不良反应监测提供重要信息，以利产品质量的提高。
3、实现质量管理信息共享，便于公司内部部门之间协调。
4、使食品药品监管部门掌握企业的年度产品质量动态及企业质量管理的效果，总结经验，纠正偏差，以利提高监管效率。
三、APR职责分工：
1、APR工作小组：
通常情况下由公司不同部门的人员组成一个并共同完成的。
主要涉及的部门及其人员包括：
质量管理部门负责人，注册技术部门负责人，负责不良反应监测及报告主管人员。
生产、工程和质量控制部门负责提供与其职能相关的数据，并参与年度产品回顾分析。
2、质量管理部门负责：
（1）确保公司有APR的工作流程，并提供撰写APR报告相关培训；
（2）撰写APR报告；
（3）确保公司质量管理体系中有其它相关规程，以保证APR报告中可能出现的改进建议的落实；
（4）确保趋势分析的可靠性；
（5）对APR报告中，与提高产品质量相关的建议的做出评估及总结；
（6）对APR报告中出现的严重缺陷应及时向管理层报告；
（7）确保APR报告的分发与存档。
2、其它相关部门的责任应包括：
（1）阶段性提供各部门运行、在线控制、偏差及变更、预防性维护及检测等方面的信息及趋势分析；
（2）确保提供的信息的真实性及可追溯性；
（3）有义务参与APR工作并提出与本部门相关的改进性意见与建议。
四、APR工作流程：
1、质量管理部门须制定一个所有上市产品的清单、管理APR流程。
2、APR的报告及数据，各相关部门应按年度报给到负责批放行的质量受权人，由其整理、形成最终APR报告。
3、相关部门应呈交分析报告、图表及其它支持性数据，并附有结论及建议。
所有数据在报给质量管理部门之前，应对其内容的准确性及完整性加以审核。
4、质量管理部门应对来自不同部门的数据资料进行综合，形成APR报告的草稿。
APR报告的草稿应包括三部分内容：
报告主体、APR数据分析及附录。
5、APR报告的草稿呈交给APR工作小组进行审核，并根据所提的建议，确定是否采取有助于提高产品质量的改进措施。
6、经复核的APR报告稿，应由企业负责人或质量受权人签名批准，复印分发到工作小组的每个成员。
原件由质量管理部门保管。
五、APR报告内容
1、APR的报告主体至少应包括至少生产品种批放行数据（包括偏差及变更信息）、稳定性资料、产品投诉等方面内容。
（1）总结数据分析中关键部分或特别加以描述的地方；
（2）阐述可以提高产品质量的相关改进措施；
（3）对前一年度APR报告中提出的改进措施落实执行情况进行评估，并对近些年来的关键事项进行分析；
总结性陈述，指出产品是否能持续生产，并符合其质量要求；如果不是，应采取什么措施。
2、APR数据分析
（1）APR数据分析应涵盖所有方面的信息，它是评价产品质量、安全性、纯度及有效性的重要指标。
这些分析至少应包括：
①主要原料及成品的信息
---批量：
包括部分完成的及已经上市的产品；
---返工或重新加工的数量及原因；
---生产过程中质量控制；
---不合格批次和批量，以及其原因（包括药品抽验判为不合格的产品）；
---主要原料退货情况及成品退货情况，非正常物料的重新利用情况；
---报废批次的审核，包括稳定性研究中发现不能始终符合质量标准的情况；
---总结性回顾相关的异常情况、相应调查及采取措施的有效性；
---生产及检测过程中所有变更控制情况；
---批准的主要原辅料供应商变更清单；
---原辅料及包装材料的使用情况回顾。
②主要原辅料及成品检测信息（包括委托检验）
---原辅料，中间品、成品检测结果与质量标准的符合度；
---由于超限（OOS）需要重试的频率及重试的理由陈述；
---无效实验的发生频度；
---稳定性研究的结果及相关趋势；
---留样情况。
③验证状态回顾
至少包括：
---与产品相关的工艺、设备的验证情况。
---相关公用设施的验证情况，如：
HVAC，水系统工程，压缩空气；
---实验方法，包括无菌检查、微生物限度检查验证。
④年度ADR的信息汇总
---已经在说明书上的已知不良反应信息
---发现、上报和/或处理的新的、严重不良反应的信息。
⑤其它质量信息
---环境监控数据（与产品及工艺流程的相关的）回顾；
---委托生产情况回顾；
---所有与质量相关的退货、投诉与召回情况的调查分析及跟进措施的审核；
---其它与产品工艺或设备相关的改进措施的回顾。
⑥许可、备案信息
---可以影响到产品质量方面的信息；
---许可证申请变更等事宜；
⑦工艺用水分析
---总结性回顾与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性；
---制水及检测过程中所有变更控制情况；
---检测结果与质量标准的符合度；
---源水检测信息，包括饮用水的水质情况；
---验证状态。
（2）APR报告总结/建议
1、在所有数据得到审核及评估后，应做如下总结：
---产品目前状态是处于受控状态；
---总结上一年度较为突出整改措施的落实情况，本年度相关的整改措施；
---重大事项的风险性评估；
---对数据分析中出现的不良趋势提出建议；
2、建议可包括：
---产品工艺改进；
---配方改进；
---分析方法改进；
---在线控制标准及成品质量标准变更；
---再验证需求；
---产品召回的建议。
（3）附录
将APR报告中第一部分各方面涉及的所有信息，包括照片、图表和/或原始数据依次作为附件，以保证报告的完整性和直观性，为产品的不断完善提供了原始依据。
附件7 质量授权人与药品监管部门日常沟通和协调
管理制度建立技术指南
一、与药品监督管理部门的日常沟通分为被动沟通和主动沟通。
被动沟通是指受权人参加食品药品监管部门组织的各种有关会议，包括工作会议、法规培训、专业培训、研讨会等，还包括临时通知企业上报有药品质量管理的资料。
主动沟通是指企业就药品生产质量管理与监管政策如何执行问题主动与监管部门进行的沟通。
二、与药品监督管理部门的协调，一方面是配合药品监督管理部门的监督检查和监管调查等；另一方面是对企业理解不透、把握不准的问题以及执行过程中遇到政策问题的及时反馈。
三、质量受权人在建立和完善药品生产质量管理体系、行使质量决定权或否决权的过程中，对影响药品质量的关键问题均应及时与食品药品监管部门沟通和协调。
必要时以书面形式报告。
四、质量受权人在以下情况发生时，应督促企业的有关部门或质量受权人本人按法规规定和企业的工作程序审批、备案、上报或反馈：
（一）关键生产条件变更
1、关键生产条件变更范围包括：
（1）新建、改建、扩建车间（厂房）；
（2）所有可能对药品质量产生直接影响的生产设备以及其他生产设施的更换或重大改造；
（3）药品生产工艺流程或关键工序的岗位操作规程发生变更，可能对产品质量造成影响；
（4）其他可能对药品质量产生直接影响的生产设施，且与药品GMP认证时发生变化。
2、程序：
拟变更时，按省局备案管理有关规定报市局审核，省局审准。
（二）企业法定代表人，生产、质量负责人，生产、质量部门负责人变更
1、企业法定代表人变更：
企业法定代表人变换后及时向食品药品监管部门申请变更“药品生产许可证”中的法定代表人项目。
2、质量受权人、转授权人、生产负责人和生产部门负责人变更：
上述人员发生变更后及时向食品药品监管部门办理备案。
（三）重大质量事故上报
1、重大质量事故包括：
（1）因药品质量问题已经造成人员死亡或严重影响身体健康的；
（2）在药品有效期内，因药品质量问题而造成整批退货的；
（3）出口药品质量问题而造成退货、索赔或事故，且影响较大的；
（4）药品生产中，发生混药或异物混入事故的。
2、发生重大质量事故必须在24小时内填写《重大药品质量事故报告书》分别上报省、市食品药品监管局。
（四）委托生产
1、企业在符合资质和生产要求的拟委托单位试产合格后，与拟委托单位签订委托加工合同，应立即向市局报告，
2、由市局组织对受托单位进行现场核查和抽样，
3、待通过了现场核查和抽取的样品经药检所检验合格后，按要求将申报资料报省食品药品监管局，
4、待省局审批并下发中药提取加工审批表或委托生产批件》后，才可以正式委托生产。
（五）其它需要与药品监管部门沟通和协调的事宜。
附件8
黄冈市药品生产实施质量受权人制度评定标准
1、《黄冈市药品生产质量受权人管理实施办法》（以下简称“实施办法”）评定标准共26项。
2、结果评定：
（1）缺陷项目≤20%，符合“实施办法”。
（2）缺陷项目>20%，不符合“实施办法”。
项目
序号
评定内容
Y
N
一、
人员
1、
质量受权人是否持证上岗，转授权人资质条件是否符合现行药品ＧＭＰ要求或具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经市局备案。
2、
企业的法定代表人是否确定质量受权人，并与质量受权人签订授权书。
3、
质量受权人在行使转授权工作前，是否向企业的法定代表人书面申请并经批准。
转授权人是否签订协议书。
二、
文件
4、
是否制定质量受权人和转授权人岗位资质要求、工作准则等内容的质量管理职责。
5、
是否明确质量受权人在质量管理体系中的地位。
为其履行职责提供必要的条件，确保受权人在履行职责时不受到企业内部因素的干扰。
6、
是否制定质量受权人决定权和否决权的适用范围和工作程序。
7、
是否制定转授权的工作程序。
8、
是否制定质量受权人和转授权人年度培训计划并有培训记录
9、
授权、转授权文件和有关记录是否纳入企
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