脉动真空灭菌器验证方案.docx
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脉动真空灭菌器验证方案
***脉动真空灭菌器
验证方案
20**年**月
验证方案的起草与审批
验证小组成员
部门
人员
职责
设备部
负责承担具体验证项目的实施工作。
设备部
协助具体验证项目的实施工作。
生产管理部
负责验证项目审核。
生产管理部
配合验证项目的实施。
生产管理部
负责设备操作和岗位作业及记录
QC部
负责实施方案中涉及质量检验方面的工作。
QC部
负责实施方案中涉及微生物检验方面的工作。
QA部
负责验证项目实施过程中的环境监测工作。
QA部
负责验证项目实施的现场监督。
验证小组组长
部门
人员
职责
负责组织起草验证方案并按批准方案组织实施；督促验证人员做好记录；负责各阶段验证结果汇总及评价、组织起草验证报告；组织相关培训
方案审核
审核
签名及日期
验证委员会
方案批准
批准人
批准日期
方案实施日期：
1.
验证目的
通过安装确认、运行确认和性能确认，确定该设备的安装、资料等符合预期要求；设备的运行符合说明书的设计要求；该设备按拟定的标准操作规程操作，灭菌器内温度分布均匀性及灭菌效果等达到使用要求，性能稳定、可靠。
根据GMP要求制定本验证方案，作为对***型脉动真空灭菌器进行验证的依据。
2.验证范围
适用于对计划安装于***生产车间***房间（编号：
），用于的***剂型的***用途的***型脉动真空灭菌器的安装、运行以及性能进行确认。
3.验证职责
3.1.验证委员会
3.1.1.负责所有验证工作的组织和领导。
3.1.2.负责对验证系统的风险评估结果进行审核和批准。
3.1.3.负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。
3.1.4.负责对验证系统的变更进行审核和批准
3.1.5.提出全厂的年度及长期验证工作计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。
3.1.6.组织协调验证活动，提供验证所需资源，确保验证进度。
3.1.7.审批验证报告。
3.2.验证小组
3.2.1.负责验证方案的制订、实施与协调，组织验证的相关培训。
3.2.2.执行并确认验证方案中的内容，并对实施过程中出现的结果进行分析，对出现的偏差填写“偏差调查处理表”，并上报验证委员会。
3.2.3.对验证系统的变更按照《变更管理规程》提出变更申请。
3.2.4.负责收集各项验证、试验记录并归入验证文件中。
3.2.5.准备和起草验证报告。
3.3.设备部
3.3.1.负责设备的预防性维修、保养计划的制订和实施。
3.3.2.负责仪器、仪表的校准或检定。
3.3.3.负责为厂房、设施、设备验证工作提供技术指导。
3.4.QC部
3.4.1.负责对验证过程中的微生物检测，对方案中的检查结果进行审查及偏差分析。
3.4.2.负责完成验证过程中的试验记录。
3.5.QA部
3.5.1.负责对验证的结果进行审核批准
3.5.2.负责验证报告的编制和总结
3.5.3.负责验证文档的管理
3.6.***车间
3.6.1.负责设备的操作，安排设备具体验证时间
3.6.2.负责设备的操作、清洁文件的制订，指定设备管理人员
3.6.3.负责提供被灭菌物品的种类和数量
4.验证指导文件
下列文件是验证的基础文件：
4.1.内部文件
文件名称
文件编号
验证总计划管理规程
确认与验证管理规程
偏差处理管理规程
变更管理规程
4.2.相关法规文件
《药品生产质量管理规范》（2010修订版）
《药品生产质量管理规范》（2010修订版）附录一：
无菌药品
《自动控制压力蒸汽灭菌技术条件》（GB8599-1998）
《大容量注射剂、小容量注射剂灭菌器》（JB20001-2003）
《药品生产质量管理管理实施指南》（2011年版）
5.术语缩写
缩写
描述
FPHY
灭菌程序的物理参数计算的物理杀灭时间
FBIO
灭菌程序的生物杀灭时间
DT
在规定的灭菌条件下，使所用生物指示剂的数量下降一个对数单位，或杀灭90%所需的时间，D值需要注明参照温度。
SAL
无菌保证值
DQ
设计确认
IQ
安装确认
OQ
运行确认
PQ
性能确认
6.设备概述
6.1.主要技术参数（设备说明书标注？
）
项目名称
标示值
项目名称
标示值
出厂编号
外形尺寸
工作室尺寸
消毒车尺寸
搬运车尺寸
隔板规格
额定工作压力
额定工作温度
生产厂家
6.2.管路原理示意图
图1脉动真空灭菌器管路原理示意图
代号
名称
代号
名称
6.3.工作原理及模式描述
该灭菌器采用纯蒸汽对***进行灭菌，系统预置程序为织物灭菌程序和液体灭菌程序两种，具体程序内容如下所述，灭菌工艺控制使用PLC系统，温度控制系统使用Pt100探头，放置于灭菌器底部冷凝水排放口处。
灭菌过程的温度自动控制、记录并可打印。
……
6.3.1.织物灭菌程序
织物灭菌程序：
可设置参数为脉动次数、灭菌温度、灭菌时间、干燥时间；灭菌步骤分为脉动、升温、灭菌、排汽、干燥、结束六个阶段。
详见织物工作曲线图：
图2织物工作曲线图
6.3.2.液体灭菌程序
液体灭菌程序：
可设置参数为置换时间、灭菌温度、灭菌时间；灭菌步骤为进汽升温置换、灭菌、慢排气、结束四个阶段。
详见液体工作曲线图：
图3液体工作曲线图
6.3.3.B-D程序
B-D程序：
可设置参数为脉动次数、灭菌温度、灭菌时间、干燥时间；灭菌步骤分为脉动、升温、灭菌、排汽、干燥、结束六个阶段。
工作方式与织物灭菌程序相同。
6.3.4.保压程序
此程序用来检测管路的密封情况，可设置参数为：
真空保压限度、真空泄漏限度、真空保压时间，操作画面如下：
图4保压程序操作画面
7.验证实施前提条件
7.1.各相关人员已经经过岗位培训且考核合格，见附表1人员培训及考核确认记录。
7.2.各相关文件系统已编制完成并经过审批，见附表2验证所需文件确认记录
8.人员确认
验证小组成员和所有参与测试的人员均经过验证方案的培训，记录在附表3验证方案培训签到表中。
9.风险评估
经验证小组人员共同对***型脉动真空灭菌器进行了风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：
风险
因素
风险
影响
现有控
制措施
可能性
P
严重性
S
检测性
D
风险优先数RPN
风险级别
建议采
取措施
关键部位材质
材质不符合要求。
出现锈迹，可见异物不合格。
厂家提供相关材质证明资料。
4
4
2
32
中
在安装确认对材质证明确认。
抽真空效果
内室空气未排出。
影响灭菌效果。
定期进行B-D检查。
4
3
1
12
低
定期进行B-D检查，并在OQ中确认。
门开关
两侧门能同时打开或带压打开。
污染被灭菌物品以及影响操作人员安全。
在设计中进行要求并在验证中确认。
1
4
1
8
低
定期进行开关门检查，并加强人员培训。
真空密封性
被灭菌物品二次污染以及灭菌效果。
物品被污染以及灭菌效果不好。
首批前、连续生产每月底或检修后进行真空检漏。
4
3
2
24
中
在SOP中规定开机前进行保压检查，并在OQ中确认。
呼吸器完整性
被灭菌物品二次污染以及灭菌效果。
物品被污染。
定期更换并做起泡点测试。
1
3
3
9
低
在SOP中规定定期更换周期并做起泡点测试。
装载量以及摆放方式
影响灭菌效果。
灭菌不彻底。
加强文件培训。
4
4
4
64
高
在PQ中对最大装载量确认。
灭菌工艺
达不到无菌保证值SAL＜10-6
影响灭菌效果。
对灭菌记录进行审核。
5
5
2
50
高
在PQ中对空载热分布以及满载热分布、生物指示剂进行确认同时对灭菌物品进行无菌检查。
评估人：
日期：
年月日
根据风险评估，我们拟定了验证内容。
10.验证时间安排
设计确认时间安排：
****年**月**日至****年**月**日。
安装确认时间安排：
****年**月**日至****年**月**日。
运行确认时间安排：
****年**月**日至****年**月**日。
性能确认时间安排：
****年**月**日至****年**月**日。
验证报告起草时间：
****年**月**日至****年**月**日。
11.验证内容
11.1.安装确认
按照下表中的内容进行安装确认检查：
项目编号
检查项目
记录编号
记录名称
11.1.1.
安装文件确认
IQ表1
安装文件确认记录
11.1.2.
设备安装确认
IQ表2
设备外观及安装确认记录
11.1.3.
设备材质证明确认
IQ表3
设备材质证明确认记录
11.1.4.
仪器仪表校准或检定检查
IQ表4
仪器仪表校准或检定检查记录
11.1.5.
呼吸器检查
IQ表5
呼吸器检查记录
11.1.1.安装文件确认
目的
对厂家提供的技术资料进行整理审查，确认资料的完整性。
程序
对厂家提供的安装资料进行整理并审核。
可接受标准
厂家提供的安装资料完整。
记录
见IQ表1:
安装文件确认记录。
11.1.2.设备安装确认
目的
确认设备按照”***型脉动真空灭菌器安装示意图”进行安装，安装位置是否正确，安装是否符合要求。
程序
检查设备到厂时设备外观，对照示意图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装情况。
可接受标准
设备外观完好，与“***型脉动真空灭菌器安装示意图”一致。
记录
见IQ表2：
设备外观及安装确认记录。
11.1.3.设备材质证明确认
目的
确认***型脉动真空灭菌器材质符合GMP及生产工艺要求。
程序
对厂家及相关方的提供的材质证明材料进行检查。
可接受标准
灭菌器内室、内室进汽管道和阀门、内车为316L不锈钢材质；灭菌室外壳、夹套进汽管道、外车为304不锈钢材质。
记录
见IQ表3：
设备材质证明确认记录。
11.1.4仪器仪表校准或检定检查
目的
确认脉动真空灭菌器中安装的所有仪器仪表经过检定或校准。
验证过程中使用的所有仪器、仪表均经过检定或校准。
程序
对脉动真空灭菌器的安装的所有仪器仪表和验证过程中使用的所有仪器仪表进行检定或校准检查，并且对仪器仪表上的标识进行检查。
可接受标准
所有仪器仪表经过检定或校准，且全部在有效期内。
所有仪器仪表上的检定或校准标识完整且信息准确。
记录
见IQ表4：
仪器仪表校准或检定检查记录。
11.1.5.呼吸器检查
目的
确认脉动真空灭菌器安装的呼吸器的完整性，保证在冷却干燥过程中灭菌物品不会被空气二次污染。
程序
检查呼吸器更换及起泡点测试记录。
可接受标准
按照相关规程进行呼吸器更换及起泡点测试，测试合格。
记录
见IQ表5：
呼吸器检查记录。
11.2.运行确认
按照下表中的内容进行运行检查：
项目编号
检查项目
记录编号
记录名称
11.2.1.
主体设备检查
OQ表1
主体设备检查记录
11.2.2.
开关门检查
OQ表2
开关门检查记录
11.2.3.
手动检查
OQ表3
手动检查记录
11.2.4.
保压检查
OQ表4
保压检查记录
11.2.5.
B-D检查
OQ表5
B-D检查记录
11.2.6.
织物灭菌程序检查
OQ表6
织物灭菌程序检查记录
11.2.7
液体灭菌程序检查
OQ表7
液体灭菌程序检查记录
11.2.1.主体设备检查
目的
确认主体设备可正常开启运行，各部件功能有效。
程序
按下表检查步骤逐步进行操作，并检查。
可接受标准
每项操作均应符合下表中的标准要求。
检查内容
检查步骤
合格标准
总控制电源
开机启动并检查
可以正常开启电源指示灯亮；工作指示灯呈闪烁状态
灭菌器主体及连接管路、阀门
清洗灭菌器主体及管路部分后运行设备，检查并确认有无泄漏。
主体及各管路阀门无泄漏
仪表显示
运行设备
可显示
计时器
运行并计时
可显示，计时准确
触摸屏
设备启动以后，经过一段时间自检可以显示系统主菜单
显示文字清晰可见
系统待机状态下，触摸“前门操作”/“后门操作”按钮，进入门操作界面，可对前门/后门进行开关操作
可按照屏幕显示正常运行
系统待机状态下，触摸“程序运行”按钮，进入到程序选择画面，对各项灭菌程序进行选择
可对各项灭菌程序进行选择
系统待机状态下，按“参数设置”按钮，进入系统参数设置界面，进行参数调整
可对各项参数进行设置
记录
见OQ表1：
主体设备检查记录。
11.2.2.开关门检查
目的
确认两侧门在不同状态下的开启和闭合状态及其控制程序，确认不能同时打开，并保证生产安全。
程序
按下表检查步骤逐步进行操作，并检查。
可接受标准
每项操作均应符合下表中的标准要求。
检查内容
检查步骤
合格标准
门状态
查看触摸屏门状态。
画面门状态显示与实际门开关状态相同。
关门报警
开着门进行关门操作。
门没有关好无法进行关门操作，并出现报警。
两侧门无法同时开启
打开一侧门然后开启另一侧门。
前后门无法同时开启，并出现报警。
关门动作确认
进行关门操作：
真空泵启动运行10S，前门换向阀动作，将前封板密封槽内的密封胶条抽回，门电机动作，门板达到关闭位置后，门内行程开关闭合，前门指示灯亮，完成关前门操作。
关门操作完成后，此时压缩空气经过前门换向阀进入前封板密封槽，将密封胶条顶出并紧靠密封门门板，实现密封门的密封。
开门动作确认
进入手动状态，进行门开启。
门无法开启并出现报警。
进行灭菌操作，然后门开启。
程序运行中，门无法开启并出现报警。
内室压力不为0，然后进行门开启。
当内室压力不为0时，门无法开启并出现报警。
进行门开操作。
启动开门操作，真空泵与门换向阀门动作，抽出密封板密封槽内的压缩空气，将密封胶条抽回密封槽，10秒后，真空泵停止动作，门电机动作，开门。
记录
见OQ表2：
开关门检查记录。
11.2.3.手动检查
目的
确认在手动状态下，各个控制动作正常。
程序
按下表检查步骤逐步进行操作，并检查。
可接受标准
每项操作均应符合下表中的标准要求。
检查内容
检查步骤
合格标准
阀门动作与触摸屏对应并动作正常
进入手动操作画面，依次逐个触摸各个阀门按钮
相应的阀下面出现黄色提示阀门开启。
真空泵启动
进入手动操作画面，启动真空泵。
正常，运转方向正确并无异响。
夹层工业蒸汽压力
依次打开工业蒸汽F1、F2阀门，
相应阀下面出现黄色提示阀门开启，夹层压力能够按要求自动控制在0.21～0.23MPa。
记录
见OQ表3：
手动检查记录。
11.2.4.保压检查
目的
确保在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不会干扰蒸汽的渗透并且在干燥过程中不会受到二次污染。
程序
设备为空载状态，进入保压程序，设定保压限度并运行：
-95KPa，泄漏限度：
2KPa，时间900秒。
可接受标准
保压15min后，真空度降低值不大于2KPa，三次检测均合格。
记录
见OQ表4：
保压检查记录。
11.2.5.B-D检查
目的
测试脉动真空灭菌器空气排出效果，确保高真空多孔物品本身及其灭菌腔室内的空气能够成功排除。
程序
设备为空载状态，每次将1个B-D检查包放入小车最底层靠近内室排水口附近，进行B-D检查。
参数设置如下：
公用参数设置：
脉动上限
脉动下限
排气零位
回空零位
内室压力限度
80KPa
-80KPa
10KPa
-10KPa
250KPa
B-D程序参数设置：
脉动次数
灭菌温度
灭菌时间
干燥时间
3次
134℃
240S
480S
可接受标准
测试图上的图案由原来的浅黄色变为均匀的深褐色或黑色，中央部分和边缘部分颜色一致，判为合格；图案不变色或变色不彻底，通常中央部分与边缘部分颜色浅，为不合格。
通过三次检查均合格。
记录
见OQ表5：
B-D检查记录。
11.2.6.织物灭菌程序检查
目的
确认设备的运行程序与使用说明书的描述相同。
程序
设备为空载状态，按照下表中的参数进行设置，并启动程序进行检查。
公用参数设置：
脉动上限
脉动下限
排气零位
回空零位
内室压力限度
80KPa
-80KPa
10KPa
-10KPa
115KPa
织物灭菌程序参数设置：
脉动次数
灭菌温度
灭菌时间
干燥时间
3次
121℃
1800S
3600S
可接受标准
程序运行过程中的每项动作应符合下表中的要求。
检查内容
合格标准
脉动
脉动三次，首先抽真空达到脉动下限-80KPa时内室进气阀门F2打开待内室压力达到80KPa然后再次进行抽真空，整个循环三次。
夹套工业蒸汽阀门F1程序启动时开始打开直至程序结束关闭，阀门的开关由压差开关控制。
升温
内室进汽阀门F2打开，待内室压力达到内室压力限度时，内室进汽阀门关闭，待内室压力降低至内室压力限度-10KPa时,F2阀门打开，如此周期循环。
灭菌
当内室温度达到灭菌温度时，灭菌时间开始倒计时，F2阀门开关与升温阶段相同。
排汽
到达灭菌时间后，F3阀以及F7阀门打开，F2阀门关闭，对内室蒸汽进行排放。
干燥
当排汽压力达到排气零位10KPa时，真空泵启动进行干燥并进行计时，当干燥时间到，F4阀打开，对内室压力回零。
结束
当达到回空零位-10KPa时，程序转入结束。
记录
见OQ表6：
织物灭菌程序检查记录。
11.2.7.液体灭菌程序检查
目的
确认设备的运行程序与使用说明书的描述相同。
程序
设备为空载状态，按照下表中的参数进行设置，并启动程序进行检查。
公用参数设置：
脉动上限
脉动下限
排气零位
回空零位
内室压力限度
80
Pa
-80KPa
10KPa
-10KPa
115KPa
液体灭菌程序参数设置：
置换时间
灭菌温度
灭菌时间
1200S
121℃
1200S
可接受标准
程序运行过程中的每项动作应符合下表中的要求。
检查内容
合格标准
置换
F2、F3、F6、F7阀门打开，纯蒸汽从腔室上部进入从F3抽空阀排除，对内室空气进行置换。
夹套工业蒸汽F1阀门从程序启动开始一直打开直至程序结束关闭，阀门开关由压力开关控制。
升温
当置换时间到，F3\F6\F7阀门关闭，内室压力由内室压力限度控制：
当内室压力达到内室压力限度时关闭，小于内室压力限度10KPa打开。
灭菌
当内室温度达到灭菌温度时，灭菌时间开始倒计时，F2阀门开关与升温阶段相同。
排汽
到达灭菌时间后，F2阀门关闭，内室蒸汽通过慢排阀F5进行排汽。
结束
当达到排汽零位10KPa时，程序转入结束。
记录
见OQ表7：
液体灭菌程序检查记录。
11.3.性能确认
相关术语描述
灭菌温度标准范围：
121～125℃。
按照下表中的内容进行运行检查：
项目编号
检查项目
记录编号
记录名称
11.3.1.
空载热分布试验（织物灭菌程序）
PQ表1
空载热分布试验记录
11.3.2.
负载热穿透
PQ表2
负载热穿透试验记录
11.3.3.
负载生物指示剂挑战性试验
11.3.4
无菌检查
负载运行方式：
编号
灭菌程序
装载物品
装载方式
a
织物灭菌程序
洁净衣
生产最大量
b
织物灭菌程序
不锈钢器具
生产最大量
c
液体灭菌程序
培养基
固定装载
11.3.1.空载热分布试验
目的
检查并确认脉动真空灭菌器在预定的灭菌条件下，腔室内的温度均匀性和灭菌介质的稳定性，测定灭菌腔室内不同位置的温差状况，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的最冷点。
程序
1.温度验证探头前校准：
按照（SOP编号）《温度验证仪标准操作规程》对验证用的16支温度探头进行校验，校验偏差范围为0.5℃：
采用三点校验：
111℃、121℃、131℃。
2.探头布置：
在脉动真空灭菌器的内室内均匀分布16支温度探头，温度探头不得与内室接触，第16支探头放置温度控制探头处（排水口），详细布局图见下图：
3.测试运行
按照《XG1.D型脉动真空灭菌器标准操作规程》（草稿），开启织物灭菌程序，按自动程序运行（设置同11.2.5项下），运行过程中，通过温度验证记录系统对各点温度数据进行记录并绘出温度分布图，重复运行三次，以检查其重现性，设定数据采集周期为60S，设备控制探头打印时间设置为60S，设备系统时间与温度验证系统的时间一致。
4.温度探头后校准：
按照（SOP编号）《温度验证仪标准操作规程》对验证用的16支温度探头进行校验，校验偏差（121℃）为≤0.5℃为合格：
采用三点校验：
111℃、121℃、131℃。
可接受标准
1、在灭菌时间段内所有温度探头的温度均在温度标准范围（121～125℃）内。
（30分钟？
）
2、在灭菌时间段同一时刻各个探头的温度最大值与最小值的差值不超过2℃。
在验证过程中如果发现温度分布不符合标准，或使用后探头校准结果不符合规定，需要查找原因，进行调整后再重新连续三次验证，直至合格。
记录
见PQ表1：
空载热分布试验记录。
11.3.2.负载热穿透试验
目的
通过不同的待灭菌物品及不同的摆放方式确认受热最慢的负载（最冷点）能够在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证值。
程序
1.温度验证探头前校准：
按照（SOP编号）《温度验证仪标准操作规程》对验证用的16支温度探头进行校验，校验偏差（121℃）为≤0.5℃为合格。
2.织物灭菌程序探头布置：
在脉动真空灭菌器的内室内均匀分布16支温度探头并放置到物品最不容易穿透的部位，第16支探头放置温度控制探头处（排水口），布局图与空载热分布相同。
3.液体灭菌程序探头布置：
在两个培养基桶内各放置7支温度探头，另外16号探头放至排水口附近，8号探头放置腔室内中心。
4.测试运行
◆开启灭菌程序，按自动程序运行，运行过程中，通过温度验证记录系统对各点温度数据进行记录并绘出温度探头分布图，不同灭菌程序、不同物品重复运行三次，以检查其重现性：
a织物灭菌程序对洁净衣灭菌按生产最大量的装载方式进行热穿透三次；
b织物灭菌程序按生产最大量的装载方式对不锈钢器具进行热穿透三次；
c液体灭菌程序对无菌培养基进行满载装载各热穿透三次。
◆热穿透完成后对验证探头进行后校验：
按照
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