络瘀通胶囊IV期临床试验方案恢复期赵0612辛.docx

络瘀通胶囊IV期临床试验方案恢复期赵0612辛.docx

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络瘀通胶囊IV期临床试验方案恢复期赵0612辛

国家中药三类新药络瘀通胶囊国药准字Z20050097

络瘀通胶囊IV期临床研究试验方案

临床研究负责单位：

XXXXX医院

临床研究参加单位：

XXXXX医院

XXXXX医院

XXXXX医院

XXXXX医院

XXXXX医院

统计单位：

北京博诺威医药科技发展有限公司

临床研究方案设计：

博诺威医药科技开发有限公司

方案审核：

研究负责人：

申办单位：

五0五药业有限公司

临床研究组长单位：

保密声明

本方案中所包含的所有信息的所有权归：

五0五药业有限公司。

因此，仅提供给申办者、研究者、合作研究者、伦理委员会和监督管理部门等相关的医疗机构审阅。

在未得到五0五药业有限公司书面的批准情况下，除了在与可能参加本研究的受试者签署知情同意书时，向其做必要的解释外，严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方。

签名页

1．申办者

我们将根据《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》及有关规定，认真履行申办者职责。

负责发起、申请、组织、资助本项临床研究，特别对临床研究中发生与研究相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿，向研究者提供法律上的担保。

申办单位：

五0五药业有限公司

申办者项目负责人（签名）：

时间：

年月日

2．监查员

我将根据GCP规定，认真履行监查员职责。

我已阅读过此方案，我将根据《药物临床试验质量管理规范》规定，认真履行监查员职责；保证临床研究中受试者权益受到保障，研究记录与报告的数据真实、准确、完整无误。

保证研究遵循已批准的方案、《药物临床试验质量管理规范》和有关法规。

监查单位：

西安福迪医药科技开发有限公司

监查员（签名）：

时间：

年月日

3．主要研究者

我将根据《药物临床试验质量管理规范》规定，认真履行研究者职责。

我已收到研究者手册，我已知晓该研究药物的研究过程，我已被告知将及时收到更新的研究者手册。

我已阅读过此方案，本项研究将根据《赫尔辛基宣言》和中国GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。

我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。

我将负责作出与临床相关的医疗决定，保证受试者在研究期间出现不良反应时得到及时、适当的治疗，我知道正确报告严重不良事件的要求，我将根据要求记录和报告这些事件。

我保证将数据准确、完整、及时、合法地载入《病例报告表》。

我将接受申办者派遣的监查员或稽查员及药品监督管理部门的监查、稽查和视察，确保临床研究的质量。

我同意研究结果用于药品注册，公开发表。

我将在研究开始前提供一份履历，呈送伦理委员会,并可能呈送药政管理部门审查。

各临床研究中心主要研究者签名：

XXXXXXX医院主要研究者：

年月日

机构有关负责人：

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

XXXXXXXX医院主要研究者:

年月日

医院有关负责人:

年月日

络瘀通胶囊IV期临床试验方案摘要

药物名称

络瘀通胶囊

注册分类

中药3类

研究题目

评价络瘀通胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死（风痰瘀血痹阻脉络证）有效性和安全性的开放、多中心临床试验。

试验目的

1、验证络瘀通胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期（风痰瘀血痹阻脉络证）的有效性；

2、验证络瘀通胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期（风痰瘀血痹阻脉络证）的安全性。

试验设计

开放、多中心试验

纳入标准

1、符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死诊断标准。

2、符合风痰瘀血痹阻脉络证候辨证标准者。

3、疾病分期符合恢复期（2周至6个月）者，且有半年内的CT报告证明。

4、受试者年龄30～80周岁，男女均可。

5、自愿进行临床试验并且签署知情同意书者。

样本量

根据《药品注册管理办法》IV期临床试验，试验组不低于2000例的要求，总样本量定为2000例，考虑不超过10%的脱落率，共计2200例。

恢复期1980例。

给药方案

络瘀通胶囊（0.3g/粒）口服，一次4粒，一日3次，饭后半小时温水送服；

疗程及访视点

连续用药4周。

用药前，用药后4周末，停药后第3个月末各访视一次。

疗效指标

主要疗效指标：

1、NIHSS量表评分

2、中医证候

3、次要疗效指标：

1、患者生活能力状态评价（评定时的伤残程度）

2、日常生活自理能力量表（ADL）

3、生存质量指数（QLI）评分

4、中医单项症状及体征

安全指标

1、不良事件；

2、生命体征（静息5分钟的血压、体温、呼吸、心率）；

3、实验室检查：

血常规（红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板）、尿常规（尿红细胞、尿白细胞、尿糖、尿蛋白）、便常规（含潜血）、肝功能（ALT）、肾功能（BuN、Cr）、常规12导联心电图。

目录

签名页1

第一部分临床研究方案5

1研究背景5

2试验方案设计依据5

3试验目的5

4受试者的确定6

5.纳入人群6

5.1诊断标准：

6

5.1.1西医诊断标准：

6

（参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》）6

5.1.2中医证候诊断辨证标准：

6

5.1.3神经功能缺损程度的评价标准：

NIHSS量表评分（见附表1）7

5.1.4中医症状评分（请在积分栏内填入相应分值）（见附表2）7

5.1.5生活能力状态量表（见附表3）7

5.1.6按日常生活活动（ADL）能力量表（Barthel指数）评定（见附表4）7

5.1.7生存质量指数（QLI）评分表（见附表5）7

6试验方法8

7观察指标8

7.1安全性观察8

7.2疗效性观察9

8.疗效评定标准9

7.2疗效性观察9

中医单项症状及体征8.疗效评定标准9

8.2.1对治疗前后患者的病残程度及ADL评定。

10

9不良事件10

9.1不良事件的记录10

9.2严重程度判断10

9.3与药物因果关系判断10

9.4不良事件的处理11

9.4.1记录与报告11

9.4.2病人的处理11

10数据管理和统计分析12

10.1数据管理12

10.2统计分析13

11试验的质量控制和保证14

12资料保存14

13试验单位及病例分配14

14参考资料14

附表1美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分标准16

附表2中医症状评分量表20

附表3生活能力状态量表21

附表4日常生活活动（ADL）能力量表（Barthel指数）评定22

附表5生存质量指数（QLI）评分表24

第二部分：

试验管理25

15伦理部分25

16知情同意书/数据保护协议25

17退出临床试验研究25

18受试者隐私25

19临床方案的修改26

20病例报告表26

21原始记录核实26

22发表论文26

23资料存档26

24质量控制和保证26

25临床研究监查员26

第一部分临床研究方案

1研究背景

络瘀通胶囊是五0五药业有限公司和中国咸阳保健品厂共同研制的中药三类新药，由地龙、水蛭、黄芪、鸡血藤、全蝎、蜈蚣、僵蚕、川芎等药物组成，具有驱风通络、逐瘀化痰、益气活血功效，适用于中风病（动脉粥样硬化性血栓性脑梗死）中经络之风痰瘀血痹阻脉络证的急性期和恢复期患者。

主要药效学结果证实：

本品具有改善脑缺血、抑制血栓形成、增加脑血流量、降低血小板聚集、增加纤溶活性、改善微循环、改善血液流变等作用，毒理试验未发现明显毒副反应。

络瘀通胶囊已于2005年2月获得国家三类中药新药证书并获准生产上市。

药品批准文号：

国药准字Z20050097。

络瘀通胶囊作为国家三类中药新药，按照SFDA颁布的《药品注册管理办法》的要求，将进行2200例IV期临床研究，希望得到广大临床专家的关注和支持。

2试验方案设计依据

络瘀通胶囊是由地龙、水蛭、黄芪、鸡血藤、全蝎、蜈蚣、僵蚕、川芎等八味中药组成的复方制剂，具有驱风通络、逐瘀化痰的功能，适用于中风病中经络风痰瘀血痹阻脉络证的急性期和恢复期病人，尤其是恢复期的病症。

经临床验证该方疗效确切，药理及毒理学研究也证实其有效性和安全性，适用于中风病（脑血栓形成）的急性期和恢复期患者。

在2000年1月至2002年9月期间，中国中医研究院广安门医院、河南省中医药研究院、湖南中医学院第一附属医院、湖南省中医药研究院、陕西省中医药研究院等五家单位，采用随机、多中心、盲法对照试验完成605例络瘀通胶囊

/III期临床试验研究，并以益脑复健胶囊为对照，临床结果显示：

络瘀通胶囊在治疗中风疾病等具有非常显著性差异（P<0.001），临床症候改善总显效率为60.67%，安全性好，无不良反应。

3试验目的

三类中药新药络瘀通胶囊上市后的监测，客观评价络瘀通胶囊在临床广泛使用条件下该药物治疗中风病的安全性和有效性。

4受试者的确定

动脉粥样硬化性血栓性脑梗死（风痰瘀血痹阻脉络证）恢复期的患者。

5.纳入人群

5.1诊断标准：

5.1.1西医诊断标准：

（参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》）

1、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞

 ①常于安静状态下发病。

 ②大多数发病时无明显头痛和呕吐。

 ③发病较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。

 ④一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍。

 ⑤有颈内动脉系统和/或椎-基底动脉系统症状和体征。

 ⑥应做头颅CT或MRI检查。

 ⑦腰穿脑脊液一般不应含血

2、脑梗塞分期标准：

（1）急性期：

发病在2周以内，中脏腑最长至1个月。

（2）恢复期：

发病2周至6个月。

（3）后遗症期：

发病6个月以上。

注：

本研究中，急性期：

指发病在15天内；恢复早期：

指发病在第16天至第75天；恢复中晚期：

指发病第76天至第180天。

5.1.2中医证候诊断辨证标准：

（参照1986年中华全国中医学会内科学会制订的《中风病中医诊断、疗效评定标准》）：

风痰瘀血痹阻脉络证：

主症：

①半身不遂。

②口舌歪斜。

③舌强言謇或失语。

④偏身麻木。

次症：

⑤头部刺痛。

⑥口多粘涎。

⑦舌质紫暗，或有瘀斑点。

⑧苔白腻。

⑨脉弦滑。

以上①项必备，并同时具备②～④项中的1项、⑤～⑨项中的2项，即可诊断为风痰瘀血痹阻脉络证。

5.1.3神经功能缺损程度的评价标准：

NIHSS量表评分（见附表1）

5.1.4中医症状评分（请在积分栏内填入相应分值）（见附表2）

5.1.5生活能力状态量表（见附表3）

5.1.6按日常生活活动（ADL）能力量表（Barthel指数）评定（见附表4）

5.1.7生存质量指数（QLI）评分表（见附表5）

5.2入选标准

1、符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死诊断标准。

2、符合风痰瘀血痹阻脉络证候辨证标准者。

3、疾病分期符合恢复期（2周至6个月）者，且有半年内的CT报告证明。

4、受试者年龄30～80周岁，男女均可。

5、自愿进行临床试验并且签署知情同意书者。

5.3排除标准：

若患者具有以下任一条者，则不能入组：

1.短暂性脑缺血发作、腔隙性梗塞、或脑出血者、脑栓塞者。

2.经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄主虫病、代谢障碍所引起的偏瘫，风心病、冠心病及其它心脏病合并房颤所引起的脑栓塞者。

3.3个月内有严重出血性疾病者，有出血倾向且凝血指标异常者。

4.已知有酒精成瘾或药物滥用史。

5.过敏体质者，或对本药已知成份过敏者。

5.4剔除标准

已入组病例但符合以下之一者，应予剔除：

1.误诊、误纳；

2.未曾用药者；

3.无任何检测记录者；

剔除的病例应说明原因，其研究病历表应保留备查。

5.5中止和撤出临床试验的标准

研究进行中由于以下原因整个试验在各中心全面停止：

1.研究者发现严重安全性问题；

2.疗效太差，无继续进行试验的必要；

3.方案有重大失误；

4.申办方因经费或管理原因；

5.行政主管部门撤销试验，均可中途停止全部试验。

全面中止试验可是暂时的，也可是永久的。

中止试验时，全部试验记录应予保留备查。

6试验方法

1.试验设计：

采用开放、多中心临床试验设计方法。

2.治疗药物：

络瘀通胶囊（0.3g/粒）口服，一次4粒，一日3次，饭后半小时温水送服；生产单位：

五0五药业有限公司。

批号：

3.临床研究参加单位：

在全国范围内选择国家药品临床研究基地或二甲以上医院共X家医院参加临床研究试验。

4.药品保存与发放：

研究用药由试验单位统一保存、管理。

住院病人的药品发放按医院药品发放规定逐次分发，门诊病人分次发放每次只发2周用药。

负责医生交代患者药品服用方法，并要求患者在下次就诊时将剩余药品带回。

5.药品清点：

每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用的药品数量，用以判断受试者服药的依从性，并在病例报告表上及时记录。

6.药品保存：

药品管理员负责，专柜加锁，室温干燥处保存。

7.合并用药：

试验期间禁止使用其他治疗脑梗塞的同类中药。

如因病情需要，必须合并使用其他药物时，应明确合并用药的目的及对试验药物效应评价的影响。

对合并有高血压、冠心病、糖尿病及感染等合并症患者可给予相应治疗。

8.疗程：

连续用药3个月。

7观察指标

7.1安全性观察

1.一般体检项目。

2.不良反应和毒副作用。

3.血常规加血小板、尿常规、大便常规加隐血。

4.心电图、肝功能（转氨酶）、肾功能（尿素氮、肌酐）检查。

以上项目必做。

第1、3、4项试验前后各记录1次，第2项随时进行观察记录。

发生不良事件，由研究者判断是否进行相关实验室检查。

研究结束时有临床意义的实验室异常值需随访至正常。

7.2疗效性观察

主要疗效指标：

1、NIHSS量表评分

2、中医证候

次要疗效指标：

1、患者生活能力状态评价（评定时的伤残程度）

2、日常生活自理能力量表（ADL）

3、生存质量指数（QLI）评分

8.疗效评定标准

7.2疗效性观察

主要疗效指标：

1、NIHSS量表评分

2、中医证候

次要疗效指标：

1、患者生活能力状态评价（评定时的伤残程度）

2、日常生活自理能力量表（ADL）

3、生存质量指数（QLI）评分

中医单项症状及体征8.疗效评定标准

8.1主要疗效指标：

8.1.1.NIHSS量表疗效判定标准

临床疗效评定分级标准

1.临床痊愈：

功能缺损评分减少90～100％，

2.显著进步：

功能缺损评分减少46～89％，

3.进步：

功能缺损评分减少18～45％，

4.无变化：

功能缺损评分减少或增加在18％以内，

5.恶化：

功能缺损评分增加在18％以上。

注：

计算公式（尼莫地平法）为：

［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%

8.1.2中医证候疗效判定标准

1.临床痊愈：

中医临床症状消失或基本消失，证候积分减少≥95%；

2.显效：

中医临床症状明显改善，证候积分减少≥70，＜95%；

3.有效：

中医临床症状有好转，证候积分减少≥30，＜70%；

4.无效：

中医临床症状无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

计算公式：

（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%，以百分数表示。

8.2次要疗效指标：

8.2.1对治疗前后患者的病残程度及ADL评定。

采用尼莫地平法：

计算公式（尼莫地平法）为：

［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%

8.2.2生存质量指数（QLI）评分

采用尼莫地平法：

计算公式（尼莫地平法）为：

［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%

8.2.3中医单项症状、体征疗效评定标准

1.临床痊愈：

治疗后症状消失；

2.显效：

治疗后症状明显好转，分值下降2个级别；

3.进步：

治疗后症状好转，分值下降1个级别；

4.无效：

治疗后症状无改变或恶化。

9不良事件

9.1不良事件的记录

试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间采取的有效措施和转归。

9.2严重程度判断

1.轻度：

通常为一过性的，且不影响正常日常活动；

2.中度：

相当不适而影响到正常日常活动，受试者自觉症状明显，但可忍受，无须停药；

3.重度：

无法进行正常日常活动，受试者自觉症状显著，不能忍受，需要停药。

9.3与药物因果关系判断

不良反应判断的因果判断指标；

1、开始用药时间与可疑不良反应出现有无合理的先后关系；

2、可疑不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型；

3、可疑不良反应能否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释；

4、停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻；

5、再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应；

6、因果判定标准:

根据以上5条判断指标顺序判定；

7、不良反应因果判断（参照卫生部不良反应监测中心1994年发布标准）。

判断结果

判断指标

1

2

3

4

5

肯定有关

+

+

--

+

+

很可能有关

+

+

--

+

？

可能有关

+

+

±

±

？

可疑

+

--

±

±

？

不可能有关

--

--

+

--

--

说明：

+肯定、--否定、±难以肯定或否定、？

情况不明。

9.4不良事件的处理

9.4.1记录与报告

研究者应向患者说明，要求患者如实反映用药后的病情变化。

医生避免诱导性提问。

在观察疗效的同时，注意观察不良反应或未预料到的毒副作用（包括症状、体征、实验室检查）。

无论不良反应或不良事件是否与试验用药相关，均应详细记录，包括不良反应出现的时间，症状体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法与结果、经过、随访时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析不良反应与试验药物的相关性。

记录应签名并注明日期。

试验中如出现严重不良事件，研究者必须在24小时之内或不迟于第2个工作日报告当地省级药品监督管理部门、国家食品药品监督管理局、申办单位、临床研究负责单位。

研究者要在报告上签名并注明日期。

在原始资料中应记录何时、以何种方式、向谁报告了严重不良事件。

申办单位应立即通知各参研医院并保证满足所有法律法规要求的报告程序。

9.4.2病人的处理

发现不良反应时，研究者可根据病情采取必要的处理措施，如调整试验用药剂量、暂时中断用药、永久性停药、服用伴随药物等。

出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要处理措施，保护受试者安全。

所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直至得到妥善解决或病情稳定，若治疗前实验室指标正常而治疗后异常或实验室检查异常加重者者应追踪至恢复正常。

追踪随访方式可以根据不良反应的轻重选择住院、门诊、家访、通讯等多种形式。

10数据管理和统计分析

10.1数据管理

10.1.1研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。

10.1.2监查员监查试验是否遵循试验方案。

确认所有病例报告表填写正确完整。

如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。

修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。

10.1.3经过监查员检查后的病例报告表，由监查员核查签字后，及时录入数据库。

对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，并需妥善保存。

10.1.4在数据录入前再次核查，发现问题及时要求研究者作出回答。

他们之间的各种疑问及解答的交换应当采用疑问表形式，疑问表应保存备查。

10.1.5数据录入员录入数据采用二次录入。

录入过程发现问题或意外情况，应做好登记并及时报告，以便迅速处理问题，数据录入结束后应抽查部分观察表格，了解录入质量，分析并处理存在的问题。

10.1.6研究人员应积极采取措施（通知复诊、进行随访），控制病例脱落率在10%以内。

10.1.7数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。

并编写相应的核查程序，在输入前控制错误数据输入，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。

10.1.8原始病例报告表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索目录等，以备查考。

电子数据文件包括数据库、核查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明文件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上。

所有原始档案应按我国《药品临床试验管理规范》的规定期限保存。

10.1.9CRF的填写与移交

病例报告表由研究者填写，每个入选病例必须完成病例报告表。

完成的病例报告表由临床监查员审查后，进行数据录入工作。

10.1.10数据的录入与修改

数据录入将采用Epidata数据库进行数据双录入，对数据中存在的疑问，数据管理员将产生疑问表，移交给临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改、录入与确认，必要时可以再次发出疑问表。

10.1.11数据锁定

在确认录入数据正确无误后，由组长单位负责人、申办者、统计分析人员对数据进行锁定，锁定后的数据文件不能再做改动。

锁定后的数据库由数据管理员移交统计分析人员用CDAS2.0程序进行统计分析。

并写出统计分析报告。

10.2统计分析

10.2.1意向性分析（Intention-to-treat）

对所有经随机化分组，并至少服用一次药品的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，主要疗效指标用最后一次观察数据结转到试验最终结果，进行意向性分析。

10.2.2符合方案数据分析（Per-Protocolpopulation）

所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药物、完成CRF规定填写内容的病例，或服用试验用药数量在80％—120％者，对其疗效进行统计分析。

10.2.3安全性分析人群（safety）

所有经随机化分组，至少服用一次研究药品、且具有至少一次用药后安全性评价数据的病例，构成本研究的安全性分析人群。

10.2.4统计分析计划

1.统计分析将采用CDSA2.0统计分析软件进行数据处理。

2.所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为差别有统计意义。

3.对计量资料采用均数±标准差进行统计描述；与入组时基线值进行比较，采用配对t检验、配对秩和检验，比较组内治疗前后差异采用t检验、秩和检验等方法。

4.对计数资料采用（构成比）进行统计描述；治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。

5.有效性分析：

分析中医证候疗效、疾病疗效及单项症状疗效，以评估其有效性。

6.安全性分析：

列表描述本次试验所发生的不良事件；实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。

11试验的质量控制和保证

1.临床试验过程中将由临床监查员定期进行研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以