单分散聚乙二醇及其衍生物的合成829Word文件下载.docx

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路线一

路线一是使一份子缩乙二醇的末端连接保护基，另一分子缩乙二醇的两个末端羟基均连接活化基团，进行缩合后得到产物。

路线二是将一分自缩乙二醇的两个末端羟基分别连接保护基与活化基团，最后与缩乙二醇直接缩合得到目标产物。

根据己有文献报道，常见的缩乙二醇的羟基活化基团有如下几种:

1.1.1对甲苯磺酰基为活化基团

KimbrlyM30等尝试使用对甲苯磺酰基为活化基团，此方法的主要优点在于反应杂质较少，原料与产物极性相差很大，容易通过打浆纯化产物;

此方法的主要缺点在于碱的用量过大，反应过程中需要控温，大规模生产不够经济（Scheme2-2）。

1.1.2甲烷磺酰基为活化基团

Altenbger3尝试使用甲磺酰基为末端轻基的活化基团，此方法的主要优点在于原料与甲磺酞氯反应迅速;

此方法的主要缺点在于反应过程中产生的杂质较多，只能通过柱层析纯化，且由于该反应的杂质与产物极性相近，即使通过柱层析纯化其产物纯度也无法让人满意，此外甲磺酰氯的购买较为困难，这也限制了此方法在工业生产的应用（Scheme2-3）。

1.1.3卤素为活化基团

Budern32等人尝试使用氯为末端羟基的活化基团，此方法的主要优点在于操作简单，原料价格低廉;

该方法的主要缺点为SOCI2酸性较强，反应杂质较多，且只能通过柱层析纯化产物，大规模生产较为困难（Scheme2-4）

根据己有文献报道，常见的缩乙二醇的轻基活化基团有如下几种:

1.1.4三甲基苯基为保护基团

FM.Manger33等尝试用三苯基甲基保护末端羟基，此方法的主要优点在于三苯基甲基脱除较为容易，反应条件也较为温和。

该方法的主要缺点在于反应时间长、原子经济性低、产品纯度较差（Scheme2-5）。

1.1.5、2-氯甲基萘为保护基团

MSchaepns等尝试用核普5’一羟基保护末端羟基，2-氯甲基萘是一种在化学合成中广泛使用的羟基保护基，本方法中使用的2-氯甲基）萘高达10eq，且该方法使用DMF为溶剂，后处理时溶剂去除非常困难;

故该保护基方法产率不高且原子经济性较低（Scheme2-6）。

1.1.6苄基为保护基团

Beadle等尝试用节基保护末端羟基，此方法的主要优点在于反应产率较高，苄基脱除容易且杂质较少;

原料价廉易得此路线的主要缺点时BnBr刺激性与毒性较大，生产时对操作人员危害大，产物沸点高，必须通过高温减压蒸馏纯化，操作较为复杂（Scheme2-7）。

2、路线选择及可行性分析

2.1单分散聚乙二醇合成的路线选择与可行性分析

聚乙二醇己经被运用在医药、材料、化工等多个领域，目前市场上供应的聚乙二醇类化合物大都是由大量乙二醇聚合而成的聚合物，这类聚乙二醇类化合物分子量并不确定，而是分布在一定区间内，由于其分子量较为分散，时机运用时会对其修饰的化合物定量带来困难。

此外聚乙二醇类化合物由于结构类似分离纯化极为困难，故而设计一种单分散聚乙二醇的合成方法就变得尤为重要。

单分散聚乙二醇由于分子量确定，无法通过聚合反应得到产物，必须通过基础的聚乙二醇片段加以适当的反应方可获得。

目前单分散聚乙二醇类合成较为困难，文献报道较少且文献重现性较差，市场上所售的单分散聚乙二醇价格也极其昂贵。

基于上述原因，设计一种经济高效的单分散聚乙二醇合成方法，可以提供质量更高价格更低廉的单分散聚乙二醇产品。

本文依据现行文献的报导进行大量实验与优化，并进行放大生产后总结出两条合成路线。

在合成策略一（Scheme2-8），先将一份子四甘醇连接保护基，再将连接保护基的四甘醇的另一端羟基连接活化基，随后后再将两分子分别连接保护基与活化基的四甘醇与一份子四甘醇缩合，最后将缩合后产物脱去保护基得十二甘醇。

该路线中缩合反应的产率较低，对整条路线的产率影响较大，故而舍弃。

本文依据现行文献的报导进行大量实验与优化，并进行放大生产后总结出两条合成路线。

在合成策略（Scheme2-8），先将一份子四甘醇连接保护基，再将连接保护基的四甘醇的另一端经基连接活化基，随后后再将两分子分别连接保护基与活化基的四甘醇与一份子四甘醇缩合，最后将缩合后产物脱去保护基得十二甘醇。

合成策略二（Scheme2-9），以四甘醇为原料，分别将四甘醇连接保护基与活化基，随后将两分子连接保护基的四甘醇与一分子连接活化基的四甘醇缩合，缩合产物脱去保护基后得十二甘醇。

该策略在使用多种保护基与活化基的产率均高于策略一，故最终采用该合成策略。

合成策略三（Scheme2-10），先以四甘醇为原料，将四甘醇连接保护基，再以六甘醇为原料，将六甘醇链接活化基，随后将两分子连接保护基的四甘醇与一分子连接活化基的六甘醇缩合，缩合产物脱去保护基后得十二甘醇。

该策略虽然产率较高，但由于六甘醇价格本身就较为昂贵，故经济性远不如策略二。

路线一（SchemeZ-11），以四甘醇为原料，叔丁基二甲基硅基为保护基，甲烷磺酞基为活化基。

该路线主要缺点在于:

1.TBS结构没有紫外吸收，纯度监测比较困难;

2.缩合反应经过多次优化产率仍然较低，严重影响总产率

。

路线二（Scheme2-12），以四甘醇为原料，三苯基甲基为保护基，甲烷磺酰基为活化基。

1.三苯基甲基分子量较大，作为保护基原子经济性较低。

2.脱去保护基后，体系中残留的三苯基甲醇去除有一定的困难，对该部反应的产率与产品质量影响较大。

路线三（Scheme2-13），以四甘醇为原料，节基为保护基，甲烷磺酞基为活化基。

以节基为保护基优势显著:

1.节基脱去后的体系中残留物为甲苯，减压即可蒸除。

2.节基分子量较小，单节基保护的四甘醇可减压蒸馏纯化，简化的纯化操作，提高了中间体质量。

1.甲烷磺酞基的活性较弱，尝试多种缩合条件后反应产率仍然较低。

2.节基结构需通过Pd/C加氢的方式脱去，大规模生产的成本高于前两条路线，此外大规模的Pd/C加氢也有一定的危险性，操作时需格外注意。

路线四（（Scheme2-14），针对路线三的不足，以四甘醇为原料，节基为保护基，活化基选用活性更高的对甲苯磺酞基。

以对甲苯磺酞基为活化基有如下有点:

1.对甲苯磺酞基有紫外吸收，质量监控较为方便。

2.对甲苯磺酞基的极性较小，产物与原料的机型相差较大，可通过打浆的方式纯化产物，操作更为简便，故最终采取路线四为优选的反应路线。

此外，以四甘醇与三甘醇为原料，苄基为保护基，活化基选用对甲苯磺酰基路线四合成十二甘醇的方法可完全套用合成十一甘醇（Scheme2-15）a