药明康德钯催化的插羰反应060410Word文档格式.docx

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7．插羰反应制备醛实验操作………………………………………21-22

8．插羰反应制备酮………………………………………22-30

9．插羰反应制备酮实验操作………………………………………30-31

1.前言

在有机合成中，钯催化的反应是一类特别有用的反应，它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。

这类反应的优点：

1、不需要加入其他氧化剂催化；

2、只需催化量的钯催化剂。

钯催化的插羰反应是这类反应中应用最为广泛的反应之一，在这里我们将重点介绍它。

众所周知，在格氏反应中单质镁金属与带有sp3杂化碳原子的有机卤化物（烷基卤化物）反应要比带有sp2杂化碳原子的有机卤化物（芳基和烯基卤化物）反应更容易。

而与此相反，钯的络合物与含有sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。

换句话说，烯基和芳基卤化物非常容易与Pd（0）发生氧化加成反应，从而生成含有钯-碳б-键的络合物中间体1；

然后，不饱和化合物（例如：

烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等）插入到钯-碳键之间；

最后，经过还原消去或者β-氢消去反应生成相应的目标化合物。

与此同时，Pd（0）催化剂得以再生并开始新的催化循环。

由此可见，正是因为生成了这种含有钯-碳б-键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。

实验证明，Pd的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。

碘化物可以在不加入任何膦配体的条件下，只用Pd（dba）3、Pd（OAc）2甚至是Pd/C作催化剂即可发生反应。

而溴化物的反应一般是需要膦配体的。

但是氯化物在一般的条件下是非常惰性的，只有用较强给电子性的具有双配位基（bidentate）的配体（如dppp），同时在非常剧烈的条件下才能发生反应。

例如氯苯的钯催化反应往往要加入Cr（CO）3，目的是利用它的强吸电子性活化Cl-C键。

应该指出的是，为了中和反应生成的HX酸，碱（R3N、NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3等）的使用是必需的。

除了卤化物以外，类卤化物R-X=ArCO-Cl,ArSO2-Cl,Ar-N2+X-,R-OP（O）（OR）2,R-OSO2CF3（OTf）,R-OSO2Rf（Rf=perfluoroaikyl）,R-OSO2F,R-OSO2CH3和Ar-ArI+是很好的离去基团，它们也能与Pd（0）发生氧化加成反应从而形成芳基和烯基钯配合物中间体。

但是，这些离去基团对于Pd（0）的反应活性是各不相同的，它们中的某些化合物往往只能和某些特定的底物在非常特殊条件下发生反应。

最有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物派生出来的三氟甲磺酸烯醇酯。

芳酰基卤化物和磺酰基卤化物通过先与Pd（0）发生氧化加成反应，紧接着脱去CO和SO2就形成了芳基钯配合物。

另外，苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的最活泼反应源。

烷基卤化物和Pd（0）的氧化加成反应是非常缓慢的。

而且，通过烷基卤化物的氧化加成反应得到的烷基钯配合物经过β-氢消除之后，反应就停止在这一阶段，而不再进行插入或金属转移过程。

对于炔基卤化物来说，虽然没有太多的文献报道，但是炔基碘化物的确可以和Pd（0）反应生成炔基钯配合物。

2.插羰反应制备羧酸及其衍生物

芳基和烯基卤化物在温和条件下的钯催化插羰反应是合成羰基化合物的非常有用的合成方法。

反应机理是芳基和烯基卤化物先和Pd（0）发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后CO插入到钯--碳键之间，最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸。

芳香的或α,β—不饱和的羧酸或酯就是芳基或烯基卤化物在水或醇中通过插羰反应制得的。

在玉米烯酮2-4的全合成中，酯2-3是通过基团密集的芳基碘化物2-1的插羰反应制得的。

然而醇分子2-2中的烷基碘部分是不参与反应的。

三氟甲基丙烯酸甲酯2-6被制备是通过3,3,3-三氟-2-溴丙烯的插羰反应。

这个羰基化反应在烷基尿素存在下就生成化合物2-7，它可以进一步被转化成三氟甲基尿嘧啶2-8。

这是个非常有价值的反应。

在通常情况下，碘化物和溴化物常被用于插羰反应，而氯化物是非常惰性的。

但是，在使用双配位基膦（bidentatephosphine）的条件下，芳基氯化物的氧化加成反应可以顺利进行。

因为双配位基膦可以和钯形成一个六元环螯合物结构，这样就增强了钯的电子云密度。

举个例子，苯甲酸可以通过氯苯的羰基化反应合成，但是这个反应必须要用bis（diisopropylphosphine）propane2-9（dippp）作为配体，在150oC高温条件下进行。

另外，tricyclohexylphosphine被用于芳基卤化物在氢氧化钾水溶液等两相条件下的插羰反应也是可取的。

碘苯的衍生物在H2O/DMF（1:

1）的混合溶剂中，不加任何膦配体在室温和1atm压力下就可以进行插羰反应生成苯甲酸的衍生物2-10。

在利用插羰反应合成邻氨基苯甲酸衍生物2-10的过程中发现，反应物邻溴苯胺衍生物上的氨基被乙酰基保护对插羰反应是至关重要，这也许是螯合效应的缘故。

在卤化物的插羰反应中，有时需要钯催化剂和相转移催化剂合用来催化反应。

1,1-二溴烯烃2-12在相转移催化剂BnNEt3Cl的作用下成功的合成出不饱和二羧酸2-13。

在此反应中，极性溶剂的使用是非常重要。

醇2-14用Pd（OAc）2和Ph3P作催化剂在甲苯溶剂中插羰可以得到内酯2-15。

有趣的是，在此反应中加入Me3SiCl（2equiv.）可以非常明显提高反应收率。

甲酸酯可以代替CO作为插羰反应的羰基源，它常和NaOR一起用于插羰反应。

碘苯在氮气保护下，用PdCl2（Ph3P）2作催化剂，与甲酸甲酯和甲醇钠反应制得苯甲酸甲酯。

氯苯在Cr（CO）3活化下可以与甲酸乙酯发生插羰反应。

苄氯插羰可以得到苯乙酸酯。

苄氯在两相溶剂（水和庚烷）中用水溶性的磺化的膦化物作为配体（water-solublesulfonatedphosphine，DPMSPP）通过插羰反应以较高的收率（89%）制得苯乙酸2-16。

在一个大气压下，通过用triethylbenzylammoniumchloride作为相转移催化剂，苄氯和叔丁醇插羰反应可以制备苯乙酸叔丁酯。

苄基卤化物的插羰反应还可以在中性的的条件下进行，例如使用分子筛、四甲基尿素等。

在大环内酯弯孢霉菌素2-20的全合成中，酯2-19的制备就是在这种中性的条件下通过苄基氯化物的钯催化插羰反应而获得的。

虽然绝大多数的醋酸苄酯不能应用于插羰反应，但是手性化合物1-和2-（1-acetoxymethy）naphthalenes2-21可以进行插羰反应的，它在HCO2Na和dppp的条件下通过formate-mediatedcarbonylation得到羧酸2-22和2-23（84:

16）。

同样，相应的1-naphthylethylformate也能进行插羰反应。

苯乙酸衍生物2-25也可以由带有给电子基团的芳香醛2-24通过插羰反应获得。

这个反应要在110oC，50-100atm（CO）压力和Pd-Ph3P-HCl的催化体系中进行。

此反应的可能机理如下所示：

三氟甲磺酸苯酚酯用Ph3P作为配体插羰可以制得芳香酸酯。

如果这个反应改用dppp作为配体，反应速度可以提高500倍。

这个反应是由苯酚制备苯甲酸酯和由萘酚制备萘甲酸酯2-26的非常好的方法。

轴手性化合物1,1’-联萘-2,2’-二酚的三氟甲磺酸酯2-27用dppp作为配体插羰可得单羧酸酯2-28。

而光学纯二羧酸酯2-29在类似的条件也能得到，但必须要用4.4倍量的受阻胺（hinderedamine），例如ethyldiisopropylamine；

这种胺的用量对于二羰基化反应来说是至关重要的，多于或少于4.4倍量都会得到单酯2-28。

由醛或酮派生的三氟甲磺酸烯醇酯通过插羰反应可以得到α,β-不饱和酯。

甾族酯可以从他们相应的三氟甲磺酸芳香酯和烯醇酯制得。

在下列化合物2-30中，三氟甲磺酸烯醇酯要比三氟甲磺酸芳香酯反应活性更高，因此这个插羰反应是逐步进行的。

首先，三氟甲磺酸烯醇酯插羰得到胺2-31；

然后，在DMSO中用dppp作配体进行第二次插羰得到酯2-32。

通过插羰反应制备羧酸是在水中进行的。

对于enoltriflate和aryltriflate的羰基化反应来说，选择反应溶剂是至关重要的。

Enoltriflate2-33的插羰反应制备羧酸要在水和DMF的混合溶剂中才得以进行。

Aryltriflate2-34的羰基化反应要在水和DMSO的混合溶剂中进行，并要用dppp作配体。

由enoltriflate2-35制备α,β-不饱和羧酸2-36是用dppf作配体在水和DMF的混合溶剂中进行的。

非常有意思的是，在碱性条件下，碘苯可以和氯仿反应生成苯甲酸，此反应无需CO参与。

其他的类卤化物也可以用于插羰反应。

Phenylfluorosulfonate2-37插羰可得苯甲酸酯。

Aryl（alkenyl）iodoniumsalts、aryl（alkenyl）iodoniumsalts2-38和aryl（alkynyl）iodoniumsalts2-39时活性非常高化合物，他们在比较温和的条件（室温,1atm）下就可以插羰生成芳基、烯基和炔基酯。

Iodoxybenzene2-40在1atm，40oC的水溶剂中就可以发生插羰反应得到苯甲酸。

另外，苯甲酸的衍生物也可以通过芳基重氮盐在温和条件下插羰反应制备。

例如，苯基重氮盐2-41在醋酸中插羰可得混合酸酐2-41。

利用这个方法，硝基苯可以间接转化成苯甲酸。

在CsF存在下，芳基卤化物能够极其温和的条件下进行插羰反应，并以较高收率得到酰基氟化物2-43。

与酰氯不同，酰氟对于钯催化剂来说是惰性的。

苯磺酰氯2-44在160oC和titaniumtetralkoxide存在下，经过脱磺酸基和插羰反应可以得到苯甲酸酯2-45。

杂芳环溴化物通过插羰反应可以生成杂芳基酯（例如：

2-46）和杂芳酰胺。

甚至二氯吡嗪2-47和氯吡啶在比较苛刻的条件（120oC,40atm）下都可以进行插羰反应。

Trifluoroacetimidoyliodides2-48在温和条件下的插羰反应可以被用来合成三氟甲基甘氨酸的衍生物2-49和2-50。

在1atm压力，伯胺或仲胺存在的情况下，卤化物的插羰反应生成酰胺。

带有氨基的芳基溴化物的分子内羰基化反应可以得到内酰胺，这个方法已经被应用于异喹啉生物碱2-51的合成。

天然七元环内酯2-52（tomaymycin,neothramycin）的合成也是通过这个方法。

α-烯基-β-内酯2-53的形成也是通过2-溴-3-烷氨基-1-丙烯的分子内羰基化反应。

邻二碘苯和伯胺的插羰反应可以生成邻苯二甲酰亚胺2-54。

在DBU或2,6-二甲基吡啶存在下，碘苯和邻苯二胺的插羰反应得到2-苯基苯并咪唑2-56。

手性的aryl或alkenyloxazoline2-59被制备是通过aryl或enoltriflates在手性氨基醇2-57存在下先进行插羰反应得到酰胺2-58，然后再在SOCl2中脱水关环。

对于插羰反应来说，烯基氯化物一般是非常不活波的，但是氯乙烯是个例外，它可以和NH3在100oC发生插羰反应生成迈克尔加成产物酰胺2-60，这个反应的收率非常高。

在一定条件下，卤化物还可以进行两次插羰反应，从而生成α-酮酸的衍生物。

它是单羰基化反应的竞争反应。

用Ca（OH）2作碱，烷基膦作配体，碘苯在水中插羰生成α-酮酸（苯基乙醛酸）2-61。

同样，在水和异丙醇的混合溶剂中，Ca（OH）2作碱，Me3P作配体，碘苯经过两次插羰和还原之后得到苦杏仁酸2-62。

另外，碘苯和二级胺在用烷基膦或双齿膦作配体的条件下经过二次插羰反应生成α-酮酰胺2-63，此反应的化学选择性非常高。

邻碘苯胺衍生物的二次插羰产物可以转化成靛红2-65和喹啉2-64。

氯苯在Cr（CO）3作用下，用PdCl2（MePh2P）2作催化剂经过两次插羰反应生成α-酮酰胺和苯甲酰胺。

α-酮酯2-67能够通过碘苯和大位阻二级胺的二次羰基化反应形成，但是这个反应的选择性非常低。

对于二次插羰反应来说，烯基溴化物比芳基卤化物的反应活性更低。

α-酮酰胺能够通过芳基和烯基溴化物的二次羰基化反应得到，而α-酮酯是不能够通过他们在相应醇中的羰基化反应得到。

3.插羰反应制备羧酸实验操作

A200-mLglasspressurebottleequippedwithtwovalvesandapressuregaugewaschargedwith8mgofPd（PPh3）（Cl）2,40mgoftriphenylphosphme,and2.0gof2-（acetylamino）-5-（1-methylethyl）phenylbromide.Thebottlewasthenevacuated,refilledwithargonthreetimes,andchargedfurtherwith2.2mLofdeoxygenatedtri-n-butylamineand0.5mLofdeoxygenatedwater.Theapparatuswasthenpressurizedwith3atmofcarbonmonoxide,sealed,heated18hwithstirringatabathtemperatureof120-125°

C,andthenallowedtocool.Thefinalpressurewas1.1atmat23°

C.Hydrochloricacid（2.4M）wasaddedtotheviscousorange-brownreactionmixtureinfour2-mLportionswithconstantagitation.Thecrudeyieldof2-11whichseparated（95%purebyNMR）was1.63g（94%）.Recrystallizationfromethanol-watergave1.35g（78%）ofalightyellowsolid.

4.插羰反应制备羧酸酯实验操作

Amixtureoftheiodobenzene2-1（0.46mmol）,w-indoalcohol2-2（0.83mmol）,K2CO3（1.38mmol）,andPdCl2（0.04mmol）indrybenzene（6mL）washeatedat120℃withstirringinanautoclaveundercarbonmonoxide（12atm）for16h.Thereactionmixturewasfilteredandtheeaster3wasisolatedbycolumnchromatographyin70%yield.

（2R,4S）-4-{[3,5-Bis（trifluoromethyl）benzyl]-（5-bromopyrimidin-2-yl）}-amino-2-ethyl-6-methoxy-3,4-dihyfro-2H-[1,5]naphthridine-1-carboxylicacidethylester（18g）isdissolvedinN,N-dimethylformamide（60mL）,andtheretoareaddedpalladiumacetate（611mg）,1,1’-bis（diphenylphosphino）-ferrocene（3.02g）,ethane（31.7mL）andtriethylamine（37.9mL）.Themixtureispurgedbycarbonmonoxideatroomtemperaturefor10minutes,thenisheatedat90oCandstirredovernightunder40psiofcarbonmonoxide.Thereactionsolutioniscooledtoroomtemperature,andtheretoisaddedsaturatedbrineandextractedwithethylacetate.Theorganiclayeriswashedwithsaturatedbrine,driedovermagnesiumsulfate,andconcentratedunderreducedpressure.Theresultingresidueispurifiedbycolumnchromatography（silicagel;

hexane:

ethylacetate=8:

1）togive（2R.4S）-4-{[3,5-bis（triflouromethyl）benzyl]-（5-ethoxycarbonylpyrimidin-2-yl）}amino-2-ethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-[1,5]naphthyridine-1-carboxylicacidethylester（12.4g）.

Toastirredsolutionof3-（aminocarbonyl）-4-{[3-（methyloxay）penyl]amino}-6-iodoquinoline（1g）inethanol（50mL）wasaddedtriethylamine（0.63mL）anddichlorobis（triphenylphosphine）palladium（II）（0.08g）.Theflaskwasevacuatedandrefilledwithnitrogenthreetimesandthenevacuatedandrefilledwithcarbonmonoxidetwotimes.Themixturewasheatedat80oCunderanatmosphereofcarbonmonoxidefor16h.themixturewascooledto20oCandthesolventremovedinvacuo.Purificationbycolumnchromatographyonsilicagel,elutingwith9:

1ethylacetate:

cyclohexane,gavethetitlecompoundasapaleyellowsolid（0.8g）.

6-bromo-4-[2-（6-methyl-pyridin-2-yl）-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-B]pyrazol-3-yl]-quinoline（22.7g,45mmol）isaddedtoamixtureofsodiumacetate（19g,230mmol）andthepalladiumcatalyst[1,1’-bis（diphenylphosphimo）ferrocene]dichloropalladium（II）complexwithdichloromethane（1:

1）（850mg,1.04mmol）in130mLmethanol.Placethemixtureunder50psicarbonmonoxideatmosphereandstirwhilewarmingto90oCover1hourandwithconstantchargingwithadditionalcarbonmonoxide.Allowthemixturetocoolover8hours,rechargeagainwithcarbonmonoxideandheatto90oC.Thepressuremayrisetoabout75psi.ThereactioniscompleteinaboutanhourwhenthepressureisstableandTLC（1:

1toluene/acetaone）showsnoremainingbromide.Partitionthemixturebetweenmethylenechloride（600mL）andwater（1L）.Extracttheaqueousportionwithanadditionalportionofmethylenechloride（400mL）.Filtertheorganicsolutionthrougha300mLsilicaplugandwashwith500mLmethylenechloride,1200mLethylacetateand1500mLacetone.Discardtheacetoneportion.Combineappropriatefractionsandconcentratetoyield18.8g（87.4%）ofthedesiredsubtitledintermediateasapinkpowder.

AsolutionofN-（4-chlorobenzyl）-4-hydroxy-6-iodo-3-quinolinecarboxamide（30.0g）,Et3N（19.1mL）,MeOH（110.6mL）,Pd（OAc）2（431mg）,and1,3-bis（diphenylphosphino）propane（791.9mg）in375mLanhydrousDMFisstirredatroomtemperatureuntileverythingdissolves.CO（g）isslowly