验证管理规程课案Word文档格式.docx
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证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。
2.5工艺：
指用于生产一个产品所需的人员、设备、物料、制造方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，使原材料变成成品的一项作业或全部的作业。
2.6工艺验证：
常指与加工产品有关的工艺过程的验证，证明生产工艺的可行性和重现性。
2.7前验证：
通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。
通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品。
2.8同步验证：
指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的验证
2.9回顾性验证：
从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌的验证。
2.10再验证：
指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。
2.11设备清洁验证：
指用于证明所采用的清洁规程SOP中所述的清洁方法能将残留于设备的活性成分消除到规定合格限度范围内（如有需要，可消除非活性成分）的一项作业或全部的作业。
2.12关键：
指那些描述一个工艺步骤、工艺条件、测试要求或相关的参数或项目，而且为确保产品符合质量标准，必须将这些参数和项目控制在预定的要求内
2.13准确度：
指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率（%）表示。
2.14精密度：
指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
2.15专属性：
指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。
鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。
2.16检测限：
指试样中被测物能被检测出的最低量。
药品的鉴别试验和杂质检查方法，均应通过测试确定方法的检测限。
2.17定量限：
指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。
杂质和降解物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。
2.18线性：
指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系程度。
2.19范围：
指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。
2.20耐用性：
指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。
开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。
3验证组织机构与职责：
3.1成立GMP验证小组，GMP验证小组由验证领导小组和验证工作小组组成。
3.2验证领导小组职责：
3.2.1组织制定验证总计划
3.2.2领导协调验证的实施
3.2.3验证方案的审核和批准
3.2.4批准验证报告
3.2.5批准偏差报告
3.3验证工作小组职责：
3.3.1编写验证方案
3.3.2实施验证方案
3.3.3收集验证数据、记录、信息,编制验证报告
3.3.4负责验证实施过程中偏差调查，并对偏差进行风险分析和风险降低，并提交报告给领导小组审核批准
4验证实施：
4.1制定验证总计划
4.1.1验证领导小组组织相关人员对验证内容进行风险评估，确认验证对象、验证的范围和程度,并做出评估报告。
4.1.2QA部根据评估报告起草验证总计划，报验证领导小组审核、批准。
4.2制定验证方案
4.2.1针对验证对象，QA部组织成立验证工作小组，由验证工作小组组长组织制定验证方案，报验证领导小组审核、批准。
4.2.2验证方案一般包括：
4.2.2.1概述、目的、范围、职责
4.2.2.2关键的过程步骤
4.2.2.3关键测试参数的范围
4.2.2.4接受标准或要求
4.2.2.5验证类型（前验证、同步验证、回顾验证）
4.2.2.6验证过程所涉及的批数或分析次数
4.2.2.7所使用的统计方法
4.3实施验证
验证工作小组组长按批准的验证方案组织实施验证，各相关人员收集验证数据、记录、信息。
4.4完成验证报告
4.4.1验证报告内容一般包括：
4.4.1.1概述
4.4.1.2验证数据、记录
4.4.1.3偏差的风险分析和风险降低的说明
4.4.1.4结论：
验证结论通知相关部门执行。
4.4.2验证工作小组组长组织编写验证报告，报验证领导小组审核、批准。
4.5当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
4.6当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。
如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。
5验证项目和内容：
5.1公共设施的验证：
包括纯化水水处理系统验证，洁净压缩空气系统验证，空调净化（含臭氧灭菌）系统系统验证。
5.1.1公共设施在采购前应进行设计确认（DQ），使用前应进行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
5.1.1.1设计确认：
设计确认是有文件记录的对厂房，设施，设备等的设计进行的审核活动，目的是确保设计符合用户提出的各方面没需求，经过批准的设计确认是后续确认活动（如，安装确认，运行确认，性能确认）的基础
设计确认包括以下项目：
●用户需求说明文件。
用户需求说明文件是从用户角度对厂房、设施、设备等提出的要求，需求的程度
和细节应从风险和复杂程度方面考虑到以下内容：
Ø
法规方面的要求（GMP要求，环保要求等）
安装方面的要求和规格（尺寸，材质，动力类型，洁净等级等）
功能方面要求
文件方面要求（如图纸，维护计划，使用说明，备件清单等）
●技术标准文件：
技术标准文件是设计者对厂房、设施、设备如何能满足客户需求进行的说明，其中应
包括必要的技术图纸
●对比用户需求说明和技术标准
可采用表格的方式，每一条需求和技术规格进行单独编号，将需求条款与设计条款进行逐条对比、评估，并将对比结果进行记录。
●风险分析
通过风险分析确定后续工作的程度和范围，并制定降低风险的措施。
降低风险的措施可以是确认中的某项具体测试，或者增加相应的控制或检查规程等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查，并体现在最终的确认或验证报告中便于回顾和形成后续的操作规程。
风险分析可根据实际情况灵活采用不同方法进行，具体详见《质量风险管理规程》
5.1.1.2安装确认（IQ）：
应对新的或发生改造以及重大维修之后的厂房、设施、设备等进行安装确认；
安装确认应包括以下的项目但不局限于：
核对供应商所提供的技术资料是否齐全（如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单）。
根据所提供资料与设备核对，检查到货清单是否相符，是否与订货合同一致；
。
根据工艺流程图、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管道、公用设施和仪器的安装是否符合要求，管道焊接是否光洁，安装是否符合供应商提出的条件等。
所配的仪表是精度是否符合，进行校准需求的评估，对需校准的仪表完成初始校准。
自动控制系统安装确认：
包括控制系统软件确认、硬件安装连接等。
5.1.1.3运行确认（OQ）：
运行确认应在安装确认完成之后进行。
其中的测试项目应根据对于工艺、系统和设备的相关知识而制定；
测试应包括所谓的“最差条件”即操作参数的上下限度（例如最高和最低温度），而且测试应重复足够的次数以确保结果可靠并且有意义。
运行确认应包括以下内容：
功能测试
设备的基本功能
系统控制方面的功能（如报警、自动控制等）
安全方面的功能（如设备的急停开关功能，安全联锁功能等）
培训：
在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以
及安全指导方面的内容。
检查OQ中所使用到的测量用仪器：
必须确保运行确认中所使用的测量用仪器仪表等都经过校准
检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认结束前完成）
操作规程（与设备设施操作、清洁操作规程应在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束之前完成）
预防性维护计划（需维护的项目已加入公司预防性维护计划系统中，并被批准）
校准计划（需校准的项目已加入公司校准计划或系统中，并且计划被批准）
监测计划（需进行日常监测的项目已加入日常监测计划中，并被批准）
5.1.1.4性能确认（PQ）：
性能确认应在安装确认和运行确认成功完成之后执行，尽管将PQ作为一个单独的活动进行描述，在有些情况下也可以将性能确认与运行结合在一起进行。
性能确认是通过文件证明当设备、设施等与其它完成系统连接后能够有效的可重复的发挥作用即通过测试设施、设备等的产出物（例如纯化水系统所生产出的纯化水、设备生产出的产品等）证明它们正确的性能。
性能确认中：
可以使用与实际生产一致的物料，也可以使用有代表性的替代物料（如空白剂）；
测试应包含“最差条件”，例如在设备的最高运行速度下测试。
确认过程中的偏差
确认方案的执行过程中出现的异常情况或偏差（如未按照方案执行或出现超标结果）应记录，并进行风险分析和评估（详见7.偏差）根据异常或偏差的风险评估情况，可能需要采取进一步的调查、纠正措施。
针对发生的异常或偏差，应至少记录发生位置、时间、发现的人员、可能的原因、调查结果以及纠正措施等。
确认状态的维护：
通过风险分析确定是否需要再确认以及再确认的程度。
5.1.2再验证：
5.1.2.1可采取同步验证和回顾性验证，再验证应重点考察公共设施运行稳定性和性能稳定性。
5.1.2.2经改造或重大维修的设备应经过适当的风险分析和评估来确定再验证的程度和范围。
对于经过改造或重大维修的厂房设备与公用设施的风险分析应包括但不仅限于以下要素：
●是否达到改造或维修的预期目的。
●改造或维修后的设备能否达到企业生产的标准和药政管理机构的法规要求。
●污染是否最小化
●是否能够避免混淆
●能否保护产品免受环境伤害，包括化学的，微生物的，物理伤害
●能否保护环境（如人员，潜在的交叉污染）免受到所生产的产品造成的相关伤害。
●是否有失效警报或类似监控系统。
●是否便于维护
5.2关键生产设备验证：
包括提取设备、浓缩设备、制粒设备、干燥设备、混合设备、分装设备、中药灭菌柜、压片机、包衣机、制丸机。
5.2.1设备验证一般包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，参照5.1.1。
5.2.2再验证：
可采取同步验证和回顾性验证，再验证应重点考察设备运行稳定性和性能稳定性，参照5.1.2项下。
5.3生产设备清洁验证：
选择最难清洁或经风险评估后具有最高风险等级的其中一个产品作为参照品，连续生产3批，进行清洁效果评估及清洁有效期验证。
5.3.1应当从风险管理的角度综合考虑设备结构、使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等，同时确认设备清洁有效期。
5.3.2采样方法：
5.3.2.1棉球擦拭法：
要求特定采样区域的棉球和擦拭表面完全接触。
5.3.2.2淋洗：
用在不可接触表面。
对于可拆卸且复杂的部件可以使用溶剂或溶液进行清洗。
5.3.2.3空白批样品：
用于只有空白批存在才能保证稳定回收率，保证除去残留的情况下使用。
5.3.2.4新技术：
如红外取样。
5.3.3接受标准
5.3.3.1目视清洁检查
5.3.3.2最大剂量的0.1%
5.3.3.3最低治疗剂量,如果没有数据采用10ppm（即下一批产品所允许带入上一批产品的残留物的限量为10ppm（即10mg／kg）。
棉球擦拭法擦拭棉球最大限度残留物计算公式如下：
最大残留物限量（mg／kg）×
最小批量（kg/批）×
擦拭总面积（cm2）×
棉球洗脱率%
药品接触的内表面总表面积（cm2）
5.3.3.4毒理数据限度
限度=目标残留物最小日剂量*安全系数（0.001或更低）/下一产品的最大日剂量
5.3.4再验证：
可采取同步验证和回顾性验证，再验证应重点考察清洁方法的适用性。
5.4工艺验证：
包括颗粒剂，中药配方颗粒、片剂、丸剂的工艺验证。
按剂型、处方、工艺进行分类，每一类选择有代表性或经评估后具有最高风险等级的其中一个产品进行验证。
如配方颗粒剂，单方产品类似生产工艺，含挥发油提取，使用相同的设备进行生产的产品作为一类，只选择其中一个有代表性的产品进行工艺验证，代表其它的产品。
5.4.1工艺验证类型：
前验证、同步验证、回顾验证、持续工艺验证。
5.4.1.1前验证：
首选的验证方式，验证必须在产品市售之前结束，至少进行成功的三批产品生产。
5.4.1.2同步验证：
当无法实施重复生产或只能生产有限数量的批次，或当对已验证的工艺进行改进时，可以采用同步验证，至少三批。
5.4.1.2.1生产批次产品可以在同步验证完成前放行，但必须同时满足下列要求：
生产过程全面监控并且符合要求，有相关记录；
按质量标准全检并且符合要求，有相关记录；
偏差要进行调查，查明原因，整改措施、纠正措施、预防措施充分，偏差已得到有效全面解决。
5.4.1.3回顾验证：
适用于
5.4.1.3.1具有充分和准确历史数据的完善工艺过程。
5.4.1.3.2记录证据表明没有因为物料、系统、设施或生产过程本身的变化对产品质量产生显著影响。
5.4.1.3.3关键质量指标和关键工艺参数被确认或者已经建立了适宜的过程控制接受标准和控制手段。
5.4.1.3.4通常要求收集10~30个连续批来确定工艺的一致性。
5.4.1.3.5也可以使用较少的批数，但需要阐述充分的理由来确定工艺的一致性。
5.4.2持续工艺确认：
应对已生产产品质量持续进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
每批产品生产中或生产结束后生产部对关键工艺、质量参数（提取收率、浓缩温度、相对密度、干燥收率、干膏水分、颗粒水分、成品微生物限度、成品水分）录入电子表格中，进行监控分析，发现不良趋势及时报告QA及相关技术部门。
QA每月应对上述工作进行监督检查。
5.5关键检验仪器验证：
关键仪器指用于产品中活性成份或其它成份的测试或者杂质的定量分析、杂质控制限度测试所使用到的检验仪器，如GC、HPLC、高压灭菌锅。
5.5.1验证内容一般包括：
设计确认安装确认、运行确认和性能确认，3Q确认参照5.1.1。
5.5.1.1运行确认：
确认仪器运行并达到规定的技术指标。
5.5.1.2性能确认：
主要考察仪器运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和结果的重现性，如系统适用性预试验。
5.5.2再验证：
5.5.2.1定期再验证：
按期间核查进行。
5.5.2.2仪器更新或大修；
5.5.2.3在对检验方法获得的结果进行趋势分析时，发现系统性偏差；
5.5.2.4对原分析方法进行修订或检验条件发生变更；
5.5.2.5在药品生产工艺变更或制剂的组份变更。
5.6方法学考察：
一般法定的方法如中国药典规定的方法只需要做方法适用性考察。
对于企业自主开发的方法需要有适当的风险分析和评估后对包括但不仅限于以下项目进行验证：
准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性、可操作性和重现性。
5.6.1适用范围
5.6.1.1用于产品中主要成分或制剂中活性成分定量测试方法。
5.6.1.2用于产品中杂质或制剂中降解成分测定方法，包括定量和限度测试。
5.6.1.3用于性能参数测试的方法，如溶出度、释放度。
5.6.1.4用于生产设备清洁验证方法，如棉球擦拭法。
5.6.2验证内容：
一般包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性
5.6.3准确度
5.6.3.1样品中应加入已知量的物质
5.6.3.2分析得到的数值应该同已知量的物质相比较
5.6.3.3按被测物加入量的回收率计算或者平均值和可接受真值（如：
标准品）之间的差异计算，都表达为置信区间。
5.6.3.4至少3个浓度，最少9次测试。
5.6.3.5如含量测定方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可以推算出来的情况下，这一项可不必再做。
5.6.4精密度
5.6.4.1重复性：
实验人员和设备在短时间内的精密度
最少9次测试覆盖方法范围（如3个不同浓度/每个浓度3次平行）或者最少6次100%浓度的测试。
5.6.4.2中间精密度：
实验室内精密度，来自不同天，不同分析人员和设备（如适用）。
5.6.4.3重现性：
实验室间的精密度，一般法定标准采用的分析方法，应进行重现性试验。
例如建立药典分析方法时，通过协同检验得出重现性结果。
5.6.5专属性：
5.6.5.1鉴别反应：
应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。
不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。
5.6.5.2含量测定：
在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未知杂质或辅料的试样比较测定结果。
5.6.5.3杂质测定：
可向试样中加入已知量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。
5.6.5.4可能需要建立新的系统适用性测试。
5.6.6检测限：
5.6.6.1限度检查的特性
5.6.6.2典型要求信噪比为3：
1
5.6.6.3只要简单描述能可靠地检出在接受标准水平的化合物就足够了。
5.6.7定量限：
5.6.7.1定量分析的特点
5.6.7.2建议信噪比最少为10：
5.6.7.3典型的做法是获得期望获得定量限的下限
5.6.8线性：
5.6.8.1通过统计分析表达。
5.6.8.2期待线性关系（通过数学转换），如校正因子、Y轴截距、回归线斜率和残差平方等。
5.6.8.3建议最少5个浓度。
5.6.9范围：
5.6.9.1应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。
5.6.9.2原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%～120%；
制剂含量均匀度检查，范围应为测试浓度的70%~130%。
5.6.9.3杂质测定：
范围应根据初步实测，拟订为规定限度的±
20%。
5.6.9.4若含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的－20%至含量限度（或上限的＋20%）。
5.6.10耐用性：
5.6.10.1开始研究分析方法时，应应考虑其耐用性。
5.6.10.2如果测定条件要求苛刻，则应在方法中写明。
5.6.10.3典型的变动因素有：
被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。
5.6.10.4HPLC：
变动因素有：
流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。
5.6.10.5GC：
不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样口和检测器温度等。
5.6.11汇总检验方法验证项目及内容
项目
内容
鉴别
杂质测定
含量测定及溶出量测定
定量
限度
准确度
——
+
精密度
重复性
中间精密度
+
（1）
专属性
（2）
检测限
——（3）
定量限
线性
范围
耐用性
“——“表示不需要验证项目，“+”表示要求验证项目。
（1）已有重现性验证，不需验证中间精密度；
（2）如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；
（3）视具体情况予以验证。
5.7ERP系统验证
5.7.1目的是确认其基本功能可以达到预定的指标（用户需求）,同时通过验证,证实该系统的兼容性、易用性和安全可靠性。
5.7.2验证内容：
一般包括软硬件安装、系统运行确认、系统性能确认、系统安全性测试。
5.7.3系统安全性测试
5.7.3.1数据处理、存储准确性测试
5.7.3.2断点/恢复功能测试
5.7.3.3其他功能测试
6验证中的偏差
6.1验证过程出现较大偏差时，按《偏差处理标准操作规程》执行。
6.2所有的异常或偏差及其风险分析的情况都应在确认报告中进行汇总，并对确认的结果进行评估。
6.3无法解释的验证偏差，应考虑验证方案设计是否存在缺陷，应及时按规定的程序修改。
7再验证
7.1首次确认或验证后，根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
7.2关键的生产工艺和工艺规程应当定期进行至验证，确保其能够达到预期结果，再验证周期为五年。
7.3改变性再验证：
药品生产过程中，由于各种主观和客观原因，需要对设备，系统，材料及管理或操作规程作变更，就有可能对产品质量造成重要的影响，因此需要进行再验证，包括以下几方面情况：
7.3.1原料，包装材料质量标准发生改变的，或者产品包装发生改变的。
7.3.2工艺参数发生改变的，或工艺路线发生变更的。
7.3.3关键性设备发生改变的，或者关键性设备经过大修后重新生产使用。
7.3.4生产处方经过修改或者产品批量数量级发生改变的。
7.3.5常规检测表明系统存在影响产品质量因素时。
8文件归档：
验证小组将所有文件交QA部验证专员归档，长期保存。
9审核委员会：
审核人Rechecker
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