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blood
vessels
caused
by
failure
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hepatic
function
and
portalhypertensionisthebasis
ofHRS.Itisthefirstattack,Factorscausingdecreaseof
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HRS.Thatisthesecondattack.Clinical
symptom
is
fuctional
renal
failure,correctdiagnosisanddistinguishingdiagnosisareveryimportant.Treatmentismainlyaimedatthechangesofcirculationandtheinsufficientofrenalbloodcapacity.Wecanchoosevasocontractive
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flow,should
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sympathetic
nerve,and
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function;
Transjugular
intrahepatic
portosystemic
shunt（TIPS）
should
reduce
portal
hypertension;
and
Liver
transplantationshould
best
treatment
for
HRS.Prevention
HRSisthe
way
progressing
HRS.
[KeyWords]
Hepatorenal
syndrome;
Gomerular
filtration
rate;
Vasocontrictor
agents;
transplantation
肝肾综合征（HRS）是严重肝病患者，在无肾脏原发病变的情况下，发生的进行性、功能性肾衰竭。
常见于肝硬化晚期、重型肝炎等慢性肝病终末期。
临床以少尿或无尿、肌酐清除率降低及稀释性低血钠等为主要表现。
HRS在肝硬化腹腔积液住院病人中的发生率为10%左右，肝硬化腹腔积液病人1年发生率约20%，5年发生率可达40%[1]。
HRS最显著的特点是尽管肾功能严重减退，但无急性肾小管坏死或其他病理学异常，或仅具有与肾脏损害严重程度不成正比的轻微病理损害。
如果将HRS患者的肾脏移植给无肝硬化者，移植肾可发挥正常功能；
HRS患者在接受肝移植后，肾功能也恢复正常。
HRS是重症肝病晚期病人常见的严重并发症，其发生率为60%～80%。
重症肝病患者一但并发HRS则预后极差，病死率高达80%～90%，是重症肝病最常见的直接的死亡原因之一。
临床上，除了预防HRS的发生，早期诊断和积极采取相应的治疗措施显得尤为重要。
1
肝肾综合征的发病机制
1.1
HRS发生的始动因素
肝硬化时，由于门脉高压或腹腔积液，患者体循环中存在高浓度的舒血管物质，且以内脏循环中水平最高，进而介导血管平滑肌松弛，拮抗缩血管物质的缩血管效应，使内脏血管扩张，同时外周动脉扩张，导致有效血容量不足，肾血流也减少。
当病情进展，体循环动力学代偿不足时，加之腹腔积液放出较多、过度利尿、低蛋白血症和出血等因素，造成有效动脉血容量相对充盈不足，通过神经体液性反应，反射性引起肾血管收缩，肾血管阻力增加，进一步加重肾缺血。
因此，门脉高压引起体循环及内脏动力学改变是HRS发生的始动因素。
1.2
血管活性物质的失衡导致恶性循环
由肾脏合成的血管收缩物质和由肝脏产生并代谢的血管舒张物质，正常情况下，在体内两者处于平衡状态。
HRS与肝硬化时循环中的血管扩张因子（主要包括一氧化氮、胰高血糖素、降钙素基因相关肽、内毒素、肿瘤坏死因子、内皮素-1）、肝外门体分流而直接进入体循环有关。
对于全身内脏血管来说，由于扩血管物质与血管收缩物质（肾素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、抗利尿激素）的活性失恒，而导致动脉低血压/肾脏灌注不良。
而对于肾脏局部来说，肾脏本身释放的缩血管物质[2]（血管紧张素B、腺苷、血栓素A2、白三稀E4及内皮素-1等）的活性超过了在维持肾脏血流起重要作用的扩血管物质的活性。
有研究表明，肝硬化腹水的患者肾脏微循环可能对一氧化氮的敏感性降低，因而肾脏血管过度收缩并导致肾脏血流量及肾小球滤过率下降，HRS随至发生[3]。
2
临床特点和分型
HRS的临床特点是自发性少尿或无尿、氮质血症。
电解质紊乱是肝肾综合征的主要表现，其中稀释性低钠血症最为常见。
另外，低钾血症、低氯血症、高钾血症发生率也较高[4]；
低尿钠、动脉血压降低；
尿检结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反；
彩色多普勒超声检查显示，肾动脉内径明显变窄，肾血浆流量显著减少，肾脏阻力指数增大。
通常将HRS分为2种类型：
Ⅰ型发病急骤，外周血管阻力升高而血容量降低,心脏指数正常或降低，常伴有自发性腹膜炎、肝性脑病等,多见于急性或亚急性重型肝炎，停用利尿剂和扩张血容量可有短暂疗效，除非肝移植,否则死亡率高达100%，平均生存期2周；
Ⅱ型发病较缓，外周血管阻力下降而血容量正常，心脏指数升高，往往和顽固性腹水并存，常有过度使用利尿剂或放腹水、肾毒性药物、消化道出血等诱因,多见于肝硬化晚期和慢性重型肝炎，扩张血容量无明显疗效，而透析疗法可显著延长生存时间，平均生存期6个月。
3
诊断及鉴别诊断
国际腹水协会（InternationalAscitesClub,IAC）提出了HRS的诊断标准[5]（表1）。
包括主要标准和附加标准，在诊断HRS时主要标准必须存在，附加标准并不是必须的，若存在可支持HRS的诊断。
IAC还提出了HRS鉴别诊断（表2）[5]。
4
治疗
4.1
治疗原则
积极治疗原发病，改善肝功能；
针对循环动力学改变及肾灌注不足，包括扩充血容量、交感神经刺激过度，内分泌和血管收缩因子的生成过度以及门静脉高压等环节进行治疗。
肝移植是最有效和永久的治疗措施。
4.2
药物治疗
4.2.1
多巴胺
为选择性肾血管扩张药。
小剂量（每分钟1.0～3.0μg/kg）的多巴胺可直接兴奋肾小球多巴胺受体，使肾动脉扩张，并不同程度地降低其他内脏血管阻力，肾血流量轻度增加,尿量增多，对肝硬化腹水无HRS者该药效果好。
但因GFR无明显改变，多数报道多巴胺不能改善HRS的预后，不主张单用多巴胺治疗HRS[6]，而且长时间使用多巴胺会增加分解代谢。
因此，在使用此药12小时内未见明显疗效者应考虑停药[7]。
而大剂量的多巴胺则通过增加内脏血流及门脉压,使高动力循环状态恶化。
可见，单独使用多巴胺效果不佳，但当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合用时，却能明显改善肾功能。
因此，只能作为应用缩血管药时的辅助用药。
而内江田成[8]在60例HRS患者中随机抽取30例进行保肝、对症基础上使用小剂量血浆100ml/d,加多巴胺3μg/（kg·
min）静脉持续泵入，对照组仅采用保肝、对症基础治疗,疗程均为7天，观察尿量及肾功能。
结果：
尿量较治疗前增多100～400ml/d，Cr下降20～50μmol/L，Bun下降5～15mmol/L为有效，治疗组有效率66.7%；
尿量较治疗前增加400ml/d，Cr下降>
50μmol/L，Bun下降>
15mmol/L为显效，显效率13.3%。
治疗组较对照组临床有效率差异有显著性（P<
0.01）。
说明使用小剂量血浆加多巴胺联合治疗，可明显改善尿量及肾功能，可有效提高患者生存时间并提高生命质量。
4.2.2
前列腺素E1
其作用机制：
（1）前列腺素E1可提高肝细胞内cAMP水平，抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏，并通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻碍，促进肝细胞再生。
（2）前列腺素E1可调节前列腺素和血栓素A2平衡，改变血管张力，改变肝血流,促进肝细胞再生，从而改善肝功能[9]。
（3）前列腺素E1还可直接抑制内毒素的活性，拮抗血栓素，从而降低内毒素等缩血管物质对肾脏血管的收缩作用。
（4）前列腺素E1降低门静脉压力，改善肝硬化时的高动力循环[10]。
（5）前列腺素E1可直接扩张肾脏血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏的血流量，提高肾小球滤过率，改善肾循环，从而改善肾功能[11，12]。
临床应用前列腺素治疗HRS的报告很多，但未见明显疗效。
而广东郑国安等[13]应用前列腺素E1（北京产）治疗HRS却取得良好疗效，即将64例HRS患者随机分为两组，治疗组33例，对照组31例。
治疗组在对照组的综合治疗基础上加用前列腺素E1200μg溶于5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每天1次，疗程均为3周。
治疗组肝、肾功能的改善均优于对照组（P<
0.05），治疗组总有效率66.67%，显著优于对照组的25.81%（P<
0.05）。
提示前列腺素E1治疗肝肾综合征疗效肯定，安全性好。
4.2.3
生长抑素
能选择性收缩内脏血管，降低门静脉压力，改善肾脏血流，可用于治疗HRS。
但也有报道单用奥曲肽治疗HRS无明显疗效。
国外有报道静脉滴注奥曲肽联合口服米多君，另20～40克白蛋白静脉滴注持续20天治疗HRS，可在10天改善肾功能，20天后肾功能基本恢复正常。
南京秦向荣[14]报道了使用生长抑素共7天，治疗Ⅰ型HRS14例的一项随机对照临床研究显示，7天后对照组中治疗有效率也仅为20%，而治疗组的有效率达64.29%，两组比较差异有统计学意义（P<
如用生长抑素兼扩容治疗效果更佳，提高治疗好转率，从而延长患者生存时间。
增加了患者得到肝移植的机会。
4.2.4
血管加压素衍生物
常见的甘氨酰加压素（特利加压素），几乎没有抗利尿活性，具高选择性地收缩内脏血管。
进而逆转血流的异常分布，引起GFR的适度增加。
对HRS患者可在相当程度上改善肾功能,延长生存时间，联合羟乙基淀粉（500ml/d）治疗HRS患者安全、有效，对将进行经颈静脉肝内门体分流（TIPS）或肝移植手术的肝硬化HRS患者，特利加压素可作为改善肾功能的过渡治疗。
4.3
血液透析
间断性血液透析对慢性肝病晚期的HRS几乎无效，多在治疗期出现严重并发症（动脉低血压、凝血障碍、胃肠出血等）而死亡；
对急性肝功能衰竭所致的HRS，透析治疗有一定疗效。
所以间断血液透析仅用于慢性肝病晚期HRS出现威胁生命的并发症，如高钾血症、严重酸中毒、尿毒症或肺水肿等。
连续性肾脏替代治疗对HRS可能有一定疗效。
分了吸附再循环系统（MARS）是改良的血液透析系统。
胡肖兵等[15]采用分子吸附循环系统治疗慢性重型肝炎患者,结果表明治疗后患者脏器功能获得明显改善，如肾功能:
尿量增加、肌酐及尿素氮水平下降；
肝功能：
胆红素明显下降、胆碱酯酶和凝血酶原活动度升高等。
目前认为MARS是过渡性支持治疗，可选择性用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并发HRS等待肝移植的患者。
4.4
经颈静脉肝内门体系统支架分流术（TIPS）
门脉高压是发生HRS的启动因素之一，因此，使用TIPS分流减压也是治疗HRS合理手段之一。
HRS患者在接受TIPS后测门静脉压梯度（PPG）下降非常显著，肾脏灌注及GFR增加，从而使肾脏功能改善，但其并不能改善高动力循环及肝脏功能，故对生存期提高不明显。
目前TIPS已成功用于食道和胃底曲张静脉出血、顽固性腹水、HRS时的肝移植前过渡治疗。
4.5
肝移植
肝移植是治疗HRS具有确切疗效的方法之一[16]。
中山大学器官移植中心等多家研究认为：
术前血肌酐水平升高是肝移植术后死亡的危险因素之一[17]，因而对并发HRS的患者肝移植前应积极进行相应的过渡治疗，以提高移植术后生存期、减少并发症。
5
预防
有2/3的HRS患者是由于大量排放腹水、并发自发性细菌性腹膜炎或其他部位感染、上消化道大出血等诱发因素所致[18]，因此，避免上述诱因并给以针对性综合治疗，同时合理饮食、合理使用利尿剂避免使用肾毒性药物，根据患者的情况给予适量补充白蛋白和血浆，应用血管活性药物,有助于预防HRS的发生和改善HRS患者的预后[19]。
6
小结
目前所有的措施均旨在延长病人生存时间，等待进行肝移植,这是目前唯一有希望提高HRS生存率的治疗措施。
如不能及时接受肝移植，患者几乎均在1个月内死亡，故防患于未然才是可行的、最有效的措施,防胜于治。
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表1 国际腹水俱乐部关于HRS的主要和附加诊断标准
主要标准:
1.肾小球滤过率下降,血清肌酐水平>
132.6μmol/L或24h肌酐清除率<
40ml/min;
2.无休克、进行性细菌感染、失液和当前使用肾毒性药物的证据;
3.在停用利尿剂和以1.5L扩容剂扩容后肾功能无持续性改善（血清肌酐水平降至132.6μmol/L以下或肌酐清率升至40ml/min以上）;
4.尿蛋白<
500mg/d和缺乏尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据。
附加标准
1.尿量<
500ml/d;
2.尿钠<
10mmol/L;
3.尿渗透压>
血浆渗透压;
4.尿红细胞<
50/HP;
5.血清钠<
130mmol/L。
表2 重症肝病并HRS的鉴别诊断
鉴别点
HRS
肾前性氮质血症
急性肾小管坏死
诱因
尿钠
尿/血肌酐比
尿沉淀
尿渗透压
扩容治疗
利尿剂或出血
<
10mmol/L
>
30:
1
正常
血渗透压
效果差
体液丢失
效果好
肾毒性药物、感染>
30mmol/L
20:
管型、细胞碎
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