放化疗骨髓抑制的机制及治疗Word文档下载推荐.docx
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中度CTX，DTIC，ACD，VLB，VDS，VP-16，VM26
MTX，FT207，PCZ，高剂量CDDP
WBC或BPC/L
剂量调整%
WBC≥4×
10９
BPC≥12×
1010
100
WBC2.5～3.5×
109
BPC7.5～11.9×
1010
50
WBC≤2.5×
BPC≤7.5×
停药至恢复
轻度5FU，HAM，一般量CDDP
WBC≥3.5×
109
BPC≥1010
WBC2～3.4×
109
BPC6～9.6×
1010
WBC≤2×
BPC≤6×
治疗
1．化疗引起贫血的防治
1）补充铁剂 鼓励病人多休息，防止发生体位性低血压，必要时吸氧使血氧饱和度≥90%，进食含铁丰富的食物,加强营养。
多数患者虽然血清铁及血清铁蛋白正常,但存在着铁代谢紊乱，主要为铁的利用障碍。
应用重组人促红细胞生成素（recombinanthuman erythropoietin,rHuEPO）治疗,即可解除铁利用障碍,从而有效地消耗体内储存铁。
如果总铁量不足,势必使红系造血亦受到一定限制。
根据临床观察,包括网织红细胞和造血功能检测,若血清铁<
100Lg/L,单用铁剂血红蛋白（Hgb）不升,给予rHuEPO,同时补铁效果显著。
至于对铁剂如何选用,最近,Ballard等前瞻性随机对照研究，认为口服硫酸亚铁或每周注射右旋糖酐铁100mg均不如单次输注总剂量的右旋糖酐铁的效果好,总剂量=4.08×
体重（kg）×
[15-开始治疗时血红蛋白的值（g%）]mg。
2）输血指征 肿瘤病人贫血多为慢性起病和骨髓功能低下所致，Hgb100g/L以上时无输血指征。
Hgb<
85g/L时，应结合病人的临床表现，如极度疲劳、头晕头痛、心动过速、低血压及心脏缺血表现，可考虑输浓缩红细胞。
70g/L，且血容量正常时，通常需输注浓缩红细胞，只有肿瘤病人有活动性出血，需要同时补充血容量和红细胞时，才考虑输全血。
3）促红细胞生成素 随着EPO基因工程产物rHuEPO的合成，EPO开始广泛用于化疗相关性贫血的治疗。
应用目的有:
（1）用于合并贫血的肿瘤患者可以为其顺利完成化疗提供保障；
（2）化疗的同时使用rHuEPO可以预防贫血发生；
（3）治疗化疗后出现的贫血；
（4）rHuEPO与其它造血细胞刺激因子合用对缓解化疗所致的多源性骨髓抑制具有协同作用；
（5）骨髓移植治疗过程中，对患者预处理后同时应用rHuEPO和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以增加造血干细胞的动员量，缩短骨髓移植后造血功能恢复时间。
应用rHuEPO须符合如下条件，红细胞比（Hct）<
30%或Hgb<
90g/L加上以下5项中的任何一项：
（1）正在接受化疗或放疗；
（2）骨髓受肿瘤侵犯；
（3）骨髓异常增生综合征（MDS）；
（4）转铁蛋白饱和率<
20%;
（5）血清铁>
100ng/ml。
rHuEPO剂量为100～150U/k，每周3次，2～4周后起效，如果二周内Hct增加4%，则剂量减少50%，如果4～6周后Hct增加<
5%～6%应提高剂量50%。
最大剂量不超过300U/kg,每周3次。
治疗过程中应每周测定Hct直至超过30%，若Hct已>
36%或Hgb达到120g/L以上，可考虑停药。
2．抗癌药物引起血小板减少症的防治
血小板<
100×
109/L可诊断为血小板减少症。
血小板低于50×
109/L时，存在出血的危险性，可有皮肤、黏膜出血;
低于20×
109/L时,有自发性出血的高度危险性;
低于10×
109/L则极高度危险。
1）一般处理 处理血小板9减少症时,应注意以下几点:
（1）血小板<
50×
109/L时,应减少活动,预防损伤,避免搬运重物,防治便秘;
（2）维持收缩压在18.7kPa以下,预防颅内出血;
（3）避免使用非甾体消炎药或含有阿司匹林的药物;
（4）避免肌肉注射等创伤性操作,操作后必须局部按压5～10分钟以上;
（5）一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素;
（6）血小板低于20×
109/L或有出血时可考虑输注血小板;
（7）输血小板后发生寒颤时应及时使用哌替啶。
2）输血小板的指征 输血小板依然是治疗血小板减少症的标准方法。
一般血小板低于20×
109/L时,有指征输注血小板,但也有学者认为血小板10×
109/L以下时才考虑输血小板。
血小板输注1～4小时后,应评价血小板增加数量,每输1单位血小板一般会增加5～10×
109/L。
3）血小板生成素（thrombopoietin,TPO） 重组人血小板生成素（rhTPO）已进入临床,它能降低患者因化疗所致血小板减少症的严重度和持续时间；
减少输注血小板量,具有明显促进血小板恢复作用。
Vadhan等报道29例妇科肿瘤患者接受rhTPO治疗,其合适剂量为1.2Lg/kg,隔日1次,共4次。
没有液体潴留、呼吸困难、心律失常等不良反应,其中1例出现轻度的抗体滴度升高。
白细胞介素-11已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床,也能减轻患者因抗癌药物所致血小板减少症的严重度和持续时间,减少血小板的输注量,促进血小板的恢复。
常用剂量为50Lg/kg。
主要毒副反应有液体潴留、呼吸困难、心律失常等。
3．抗癌药物引起中性粒细胞减少症的防治
细胞周期特异性药物引起中性粒细胞最低值为第7～14天,一般8天后可恢复;
而细胞周期非特异性药物引起中性粒细胞最低值为第10～14天,第21～24天恢复。
周围白细胞低于4×
109/L称为白细胞减少症。
中性粒细胞绝对计数低于2×
109/L为中性粒细胞减少症。
中性粒细胞绝对计数低于0.5×
109/L,称中性粒细胞缺乏症。
中性粒细胞减少症患者体温超过38℃,常称中性粒细胞减少性发热。
有时发热是唯一的可靠体征。
常见的感染部位有呼吸道、皮肤黏膜、肛周、会阴、尿道以及各种导管、引流管放置处,也可伴有口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。
中性粒细胞缺乏症起病急骤,易在2～4天内发生严重的细菌感染。
口腔、咽喉、直肠、肛门、阴道或子宫等黏膜均可有坏死性溃疡,并迅速进展至脓毒血症。
中性粒细胞缺乏症引发脓毒败血症时,若不及时处理死亡率极高,必须引起足够的重视。
1）一般处理 中性粒细胞减少症的处理重在预防。
减少由外源性微生物引起感染的危险性,避免接触不卫生的水果、蔬菜和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人（如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等）。
医护人员检查病人前必须洗手,严防交叉感染。
病人应养成良好的卫生习惯,注意饮食卫生,做到饭后漱口及口腔护理,加强大小便后会阴部清洁,每天洗澡。
预防皮肤和黏膜的创伤,正确处理伤口。
中性粒细胞减少症伴发热或缺乏症的处理应注意以下几点:
（1）仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染;
（2）常规进行尿、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养;
（3）拍摄胸片,每天或隔天检查血常规;
（4）经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素。
常规治疗中一些常用的口服药物：
①地榆升白片能刺激骨髓造血，促进造血干祖细胞增殖分化，增加血细胞的生成数量，有效提高白细胞减少症患者的白细胞水平。
放、化疗可导致肿瘤患者骨髓抑制，其造血微环境也会受到破坏。
地榆升白片能防止放、化疗对骨髓造血细胞DNA的损伤，并且具有保护造血微环境的作用。
临床观察中发现，在放、化疗开始时即配合地榆升白片使用，用于防止因放、化疗引起的白细胞减少症，起到了良好的疗效
②利血生、鲨肝醇、维生素B
③茜草双酯系茜草有效成分茜草酸衍生物，能加速成熟白细胞释放，促进造血干细胞增殖和分化
④小檗胺系小檗属植物分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，能促进造血功能，增加末梢血白细胞
⑤中医常用升白复方制剂有愚鲁汤、保元汤、十全大补口服液、六味地黄口服液、升白丸、乌鸡白凤丸 2）严重骨髓抑制采用CSF＋常规药物治疗 基因重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）有惠尔血（Filgrastim）和格拉诺赛特（Granocyte）等。
本药的主要作用：
（1）刺激骨髓CFU-G向成熟粒细胞分化、增殖；
（2）促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放；
（3）激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命；
（4）刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。
由于骨髓造血细胞并不均处于增殖期，一般抗癌药引起的骨髓抑制并不严重，但少数抗癌药如：
烷化剂、亚硝脲类药物对增殖及不增殖的造血细胞均有影响，容易引起严重的骨髓抑制。
因目前尚无有效的预防方法，所以，当白细胞降至正常以下要积极采取有效治疗，确保患者在短期内升至正常范围内，完成肿瘤治疗的预期目标。
轻度的骨髓抑制可以采用口服常规升白细胞药物来治疗。
例如利血生、鲨肝醇茜草双酯系茜草以及一些中药复方制剂地榆升白片，升白丸、乌鸡白凤丸、健脾益肾冲剂、长安升白冲剂、升白片、参芪片、养血升来治疗。
当病人发生严重骨髓抑制，应采用粒细胞集落刺激因子治疗。
同时各种护理措施是必不可少的。
心理因素可以致病，而疾病又反作用于人的心理状态，由于白细胞下降患者要停止化疗，此时患者抵抗力低，食欲下降，容易乏力；
患者易产生焦虑，情绪低沉，细致的心理护理可以帮助患者从这种困境中解脱出来，愉快接受治疗。
４．常用药物
临床上治疗骨髓抑制的药物种类繁多，这里做一简要归纳供参考。
1）中药
益气健脾药能提高机体免疫功能;
滋阴补血药可保护骨髓功能,增加外周血液的白细胞、血红蛋白及血小板。
①中草药及有效成分 常用预防和治疗白细胞减少的中草药有:
人参、黄芪、党参、女贞子、鸡血藤、枸杞子、地黄、川芎、苦参、刺五加、茜草、灵芝、三颗针、淫羊藿等。
能升高白细胞中药有效成分主要为多糖类（枸杞、银耳、云芝、淫羊藿、人参多糖等）、生物碱类（小檗胺、去甲斑蝥素、苦参总碱、千金藤素等）、皂苷类（人参皂苷、绞股蓝总皂苷、黄芪苷等）、挥发油类（莪术油、茴香烯等）。
②中医常用升白复方制剂有愚鲁汤、保元汤、十全大补口服液、六味地黄口服液、升白丸、乌鸡白凤丸、健脾益肾冲剂、长安升白冲剂、升白片、参芪片、养血升白胶囊、大花罗布麻胶囊、蜂龄胶囊等。
2）化学药物
利血生、鲨肝醇、维生素B为促核酸代谢物,升白作用同时也有促进肿瘤生长作用,故宜慎用。
小檗胺系小檗属植物分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱,能促进造血功能,增加末梢血白细胞。
茜草双酯系茜草有效成分茜草酸衍生物,能加速成熟白细胞释放、促进造血干细胞增殖和分化,对化疗所致白细胞减少者增加白细胞作用优于利血生、鲨肝醇、维生素B,并与它们有协同作用肌苷、茴香烯、核苷酸、氨肽素等也有一定的升白作用
3）新型升白药
①rHuGM-CSF 此系采用基因重组技术用大肠杆菌产生人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,是非糖基化的水溶性蛋白质。
②rHuG-CSF 本品是含175个氨基酸的非糖基基化糖蛋白,除了在大肠杆菌中表达所需另加一个氨基末端甲硫氨酸外,其氨基酸序列与人体G-CSF自然序列一致。
它可诱导嗜中性粒细胞产生大量的循环嗜中性粒细胞,明显增加嗜中性粒细胞计数,减少粒细胞减少的持续时间,可因此减少抗生素应用时间。
正常情况下,新产生的成熟粒细胞5d进入循环池,而应用rHuG-CSF后大约1d进入循环池。
使用rHuG-CSF,患者WBC恢复正常平均需3－4d。
③灵杆菌素 系基因突变菌中具有强力升白作用的刺激造血生长因子,能强烈刺激机体产生多种内源性集落刺激因子,刺激骨髓造血细胞增殖分化,增加外周血白细胞数量,增强白细胞功能,激活机体非特异免疫防御系统,增强巨噬细胞活性,提高机体特异免疫功能。
500多例肿瘤患者临床验证,其升白作用与惠尔血（rHuG-CSF）相当,而促进免疫功能更明显。
动态观察发现,在用药24h后升白作用最为明显
④升白欣 其主要成分是白细胞增多素,是一种多克隆细胞因子诱生剂,能够有效刺激机体产生多种高效细胞因子,包括G-CSF,GM-CSF,IL-1,IL-2等,相当于多种细胞因子联合应用。
白细胞回升至正常值的平均所需时间为3－2d。
本品主要副作用为发热和局部疼痛,对症处理多可缓解。
⑤地榆升白片能刺激骨髓造血，促进造血干祖细胞增殖分化，增加血细胞的生成数量，有效提高白细胞减少症患者的白细胞水平。
临床观察中发现，在放、化疗开始时即配合地榆升白片使用，用于防止因放、化疗引起的白细胞减少症，起到了良好的疗效。
参考文献：
1张天泽，徐光炜．肿瘤学
2张文芳，高 云．中医及中西医结合治疗放化疗后白细胞减少症,
3吴世凯,张伟京强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制的治疗研究
4王海军．恶性肿瘤化疗过程中白细胞减少的综合疗法
5现代肿瘤内科
思考题：
1．如何处理放化疗中白细胞减少的问题？
2．化疗中骨髓抑制产生的原因是什么？
升白药物在肿瘤治疗中的应用
好医生医学教育中心
孙桂芝审
1.rhGM-CSF治疗白细胞降低属有创治疗，是吗？
A.对 B.不对
2.地榆升白片升白细胞的效果与鲨肝醇相当，对吗？
A.对 B.不对
肿瘤放化疗最常见的毒副反应之一是骨髓抑制，主要表现为造血干细胞的增殖抑制。
由于WBC的寿命较短，临床表现常见WBC减少。
骨髓抑制限制了化疗药物的用量和化疗的连贯性，从而影响化疗疗效，部分病人常因此而推迟或中断治疗，使疗效大大降低，甚至使病人并发重度感染而死亡[1]。
药物治疗白细胞降低除粒系集落刺激因子、糖皮质激素外，其余西药如鲨肝醇、利血生等口服药物尚无肯定疗效[2]。
近年来，用中药及中药制剂治疗白细胞减少作为经济有效的治疗方法已有大量文献报道。
本文就肿瘤治疗过程中升白药物的应用做一综述。
集落刺激因子治疗白细胞减少中的应用
近年来国内外研制和开发了造血细胞因子，如GM-CSF、G-CSF，在肿瘤化疗中发挥了较好的辅助作用。
基础和临床研究显示，rhGM-CSF能刺激骨髓粒细胞和巨噬细胞的增殖和分化[3-7]。
中国医学科学院肿瘤医院于1999年进行了重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF预防白细胞减少的Ⅱ期临床试验[8]，60例肿瘤化疗病人被随机均分为AB组和BA组。
AB组第1周期化疗加rhGM-CSF治疗（治疗组），于治疗周期化疗药末次给药结束后48ｈ开始每日1次皮下注射rhGM-CSF，给药剂量为每公斤体重5μg，连续用药14d，第2周期单用化疗（对照组）;
BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加rhGM-CSF治疗。
治疗组自皮下注射rhGM-CSF24~48h后，WBC，ANC迅速上升，出现第1次高峰，随后，由于化疗的作用，WBC、ANC渐降至最低点又逐渐回升，直至d12~14，WBC和ANC再次升高，出现第2次高峰。
而对照组的WBC、ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组（图1，图2）。
结果表明:
rhGM-CSF可减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC减少的早日恢复，有助于化疗按期进行。
图2 国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致ANC减少
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是造血系统中细胞成熟分化的重要调控因子，对骨髓系细胞的发育和分化非常重要，其作用主要包括刺激骨髓造血干细胞向外周血释放[9]；
促进骨髓成熟中性粒细胞向外周释放；
激活成熟中性粒细胞的功能，延长其寿命；
刺激骨髓向成熟粒细胞分化，增殖，对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症具有明显的防治作用。
可减轻化疗后白细胞下降的程度，缩短白细胞减少的持续时间，促进白细胞的早日恢复，使化疗能够按计划如期进行，提高疗效，同时可减低由于白细胞低下导致的感染等并发症的发生。
降低抗生素等药物的使用，提高病人的存活时间，对化疗后引起的发热性白细胞减少患者预防性使用G-CSF有重要意义[10]。
蚌埠医学院附属医院血液科[11]对粒细胞集落刺激因子治疗化疗后粒细胞减少的疗效进行了研究，他们对化疗疗程结束WBC<
3.0×
109/L的患者给予G-CSF（日本产）治疗，1μg／kg.d皮下注射，每天1次，连用3天，其升高白细胞的疗效明显高于对照组（P<
0.001）（图3）。
图3g-CSF（日本产）治疗化疗所致白细胞减少症疗效
江苏省泰兴市人民医院[12]选择30例肿瘤患者研究了基因重组人粒细胞集落刺激因子预防肿瘤化疗所致白细胞减少的作用，患者在初次使用化疗后均引起发热性白细胞减少，在第二次化疗后（用相同方案）48小时预防性使用G-CSF，结果随后化疗所致白细胞减少的持续时间，中性粒细胞减少的持续时间，发热的比例均低于前次。
表明对初次化疗后引起发热性白细胞减少的患者，以后化疗时预防性使用G-CSF有重要意义。
（表1）
表1rhG-CSF对白细胞减少的影响
白细胞减少时间（天）
中性粒细胞减少时间（天）
发热比例（%）
初次化疗
13
9
100
第二次化疗
6
4
23
内蒙古医学院附属医院肿瘤内科[13]研究了G-CSF不同给药时间对预防和治疗白细胞减少的疗效的影响，第一组观察25例，在化疗后第1天无论有无白细胞下降即给药，剂量75μg/次/d，皮下注射，连用3d，如见白细胞仍有下降趋势再给3d量。
第二组观察27例，在化疗后2~7d见白细胞下降时给药，剂量75μg/次/d，皮下注射，连用3d。
两组不同方式用药结果显示，第一组在化疗后第1天用药，白细胞在2～10d仍有下降趋势15例（40%），但在白细胞下降后再继续给药3d，白细胞很快恢复到正常范围。
第二组在化疗后2～10d白细胞明显下降，比第一组下降比例明显增加20例（74%），此时用rhG-CSF，3d后白细胞逐渐恢复。
两组平均白细胞最低值、白细胞<
3×
109/L持续天数见表2。
用药量第一组总量6支，第二组总量3支。
（表2）
表2rhG-CSF不同给药时间对化疗所致白细胞减少症的疗效
组别
WBC3.5×
109/L
平均WBC最低值
（×
109/L）
WBC<
持续时间（d）
第一组
15/25（40%）
3.62±
1.45
2.53±
1.20
第二组
20/27（74%）
2.10±
1.23
6.12±
4.13
P值
<
0.05
通过本组观察认为：
rhG-CSF可明显减轻或预防化疗过程中白细胞和中性粒细胞下降程度，不同用药时间，白细胞下降比例有明显差异，平均白细胞下降最低值、白细胞下降持续时间也有明显差异（P<
0.05）。
建议用rhG-CSF的时机最好在化疗后第1天开始应用，以便降低化疗后白细胞下降的程度，及早恢复骨髓功能，特别是化疗药物剂量较大者，rhG-CSF可作为辅助用药，降低由于白细胞下降合并感染的发生率，改善病人的生活质量。
中药及中药制剂在治疗白细胞减少中的应用
中医认为化疗药物导致白细胞减少等副作用,是由于化疗损伤人体的肺腑功能，气血生化失调所致,根据中医理论，培补肺腑,调理气血，平衡阴阳气血,扶正祛邪,可达到调整机体内环境,减轻或消除化疗对机体的危害。
1.升白合剂
枣庄市中医院制剂室研制的升白合剂[14]是由黄芪、白术、熟地、枸杞子、玄参、鸡血藤、穿山甲等7味药组成，经煎煮后低温浓缩成200ml/瓶，每100ml含生药42ｇ，每次50ml，每日3次。
升白合剂具有益气养阴、补肾健脾、解毒散结等功效。
.枣庄市市中区红十字会和滕州市中心人民医院[13]以利血生和鳖肝醇为对照，用此合剂对96例肿瘤化疗病人进行了临床治疗研究，观察治疗前后白细胞（WBC）及一般状况（用卡氏评分衡量）等的变化，结果表明:
治疗组临床有效率85.4%，升白细胞作用及提高生活质量等方面均优于对照组（P<
（图4，图5和表3）
注：
*与本组治疗前比较P<
0.05，与对照组治疗后比较P<
0.05
图4 升白合剂治疗前后WBC变化情况（×
109/L）
治疗后4周治疗组WBC回升明显高于对照组，两组差异有显著性（P<
0.05）;
治疗前后2组症状改善方面，治疗组明显优于对照组（P<
0.01
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