质量源于设计QbD在大环内酯类冻干制剂的配制灌装冻干工艺优化中的应用.docx

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质量源于设计QbD在大环内酯类冻干制剂的配制灌装冻干工艺优化中的应用

摘要

研究背景：

某大环内酯类冻干制剂是我公司已经生产20多年的产品，该产品原来做工艺开发时并没有对关键物料属性、产品关键质量属性和关键工艺参数进行识别和研究，工艺参数的范围没有进行最优化研究，尽管按照现有工艺能够生产出符合质量标准的产品，但是产品的有关物质含量较高，波动较大。

现有质量标准规定该产品中总杂含量≤5.0%，单个杂质含量≤1.0%。

公司实际生产的产品批次之间总杂含量约在2.0%～3.0%波动，单个杂质含量约在0.3%～0.7%波动。

通过市场反馈信息，杂质含量的高低和不良反应发生的概率和程度有一定相关性。

研究目的：

本研究拟通过应用QbD方法优化该大环内酯类冻干制剂的生产工艺，解决产品有关物质含量较高、波动较大的问题。

研究思路：

以预先设定的目标产品质量概况为研发的起点，描述产品现有工艺流程，评估API的关键物料属性和制剂的关键质量属性，基于工艺流程，评估影响关键质量属性的关键工艺步骤和关键工艺参数，通过实验设计（DOE），确认关键工艺参数的范围，建立设计空间，进而制定质量控制策略，优化生产工艺条件，达到降低制剂有关物质含量的目的。

QbD应用实践：

本文以降低该大环内酯类冻干制剂的有关物质为研究目的，实践了QbD方法在实际工艺优化中的应用。

包括：

1）描述了目标产品的质量概况；2）描述了目标产品的优化前工艺流程；3）评估了API的关键物料属性和制剂的关键质量属性；4）基于工艺流程，评估确认影响关键质量属性的关键工艺步骤和关键工艺参数；5）通过实验设计（DOE），确认了关键工艺参数的最适范围；6）基于DOE，建立了设计空间；7）制定了日常生产的质量控制策略；8）实施产品生产工艺优化；9）评估了工艺优化带来的效益。

研究结论：

通过应用QbD方法优化产品的配制、灌装和冻干工艺，公司达到了降低该大环内酯类冻干制剂的有关物质至预定范围的目的（总杂≤2.0%，单杂≤0.5%），加深了对产品和工艺的理解和控制，显著提升了产品质量。

通过对优化前、后的各20批产品质量进行统计，总杂含量从优化前的平均值2.45±0.27（%）降低到优化后的1.27±0.06（%），单个杂质从优化前的0.45±0.12（%）降低到优化后的0.30±0.04（%），根据T检验结果显示，优化后的产品质量较优化前有显著性差异。

关键词：

QbD；冻干制剂；工艺优化

ApplicationofQbDinProcessOptimizationduringPreparation/Filling/LyophilizationofAMacrolideLyophilizedProduct

Abstract

Background:

Amacrolidelyophilizedproducthasbeenmanufacturedmorethantwentyyears.ThekeymaterialpropertiesofAPIandthekeyqualitypropertiesoffinishedproductwerenotidentifiedandstudiedduringinitialproductdevelopment,norweretheprocessparametersoptimized.Althoughtheproductmanufacturedaccordingtoexistingprocesscompliedwithitsspecification,thelevelofrelatedsubstanceswasrelativelyhighandfluctuating.Theproductspecificationrequiredthatthetotalimpuritiesbe≤5.0%andsingleimpuritybe≤1.0%.Theactualtestresultoftotalimpuritieswasfluctuatingbetween2.0%and3.0%,whilesingleimpuritybetween0.3%and0.7%.Basedonthemarketstatistics,theimpuritycontentoftheproductwasrelatedtothereportedincidencerateandseverityofsideeffects.

Objective:

ApplyingthemethodofQbDtooptimizethemanufacturingprocessofthemacrolidelyophilizedproduct,tosolvetheproblemofhighcontentandlargefluctuationofrelatedsubstances.

Method:

Startingfromthequalitystatus,describethecurrentmanufacturingprocessofthemacrolidelyophilizedproduct,evaluatethekeymaterialpropertiesofAPIandthekeyqualitypropertiesoffinishedproduct.Basedontheexistingprocess,evaluatethecriticalstepsandcriticalprocessparameterswhichwillaffectthekeyqualityproperties.IdentifytherangeofcriticalparametersbyDOE,establishdesignspaceandqualitycontrolstrategies,optimizetheprocessconditionsanddecreasethecontentofrelatedsubstancesofthemacrolidelyophilizedproduct.

QbDApplication:

withthepurposeofreducingrelatedsubstancesofthemacrolidelyophilizedproduct,thispaperstudiedQbDapplicationinactualprocessoptimization.Itincluded:

1）Describedthemacrolidelyophilizedproduct’squalitystatus;2）Describedthemanufacturingprocessofthemacrolidelyophilizedproductbeforeoptimization;3）EvaluatedthekeymaterialpropertiesofAPIandthekeyqualitypropertiesoffinishedproduct;4）Evaluatedcriticalstepsandcriticalprocessparameterswhichwillaffectthekeyqualityproperties;5）IdentifiedthebestrangeofcriticalprocessparametersbyDOE;6）EstablisheddesignspacebasedonDOE;7）Establishedqualitycontrolstrategiesduringroutinemanufacturing;8）Carriedoutprocessoptimization;9）Evaluatedthebenefitsafterprocessoptimization.

Conclusion:

ByApplyingQbDtooptimizemanufacturingprocess,wereducedtherelatedsubstancesofthemacrolidelyophilizedproducttoadesiredrange（thetotalimpuritiesnomorethan2.0%，thesingleimpuritynomorethan0.5%）,strengthenedtheproductunderstandingandprocesscontrol,improvedproductquality.Throughthestatisticsdatafrom20batchesofproductsbeforeandafterprocessoptimization,itshowsthattheaveragetotalimpurities2.45±0.27（%）beforeoptimizationarereducedto1.27±0.06（%）afteroptimization,theaveragesingleimpurity0.45±0.12（%）beforeoptimizationisreducedto0.30±0.04（%）afteroptimization.TheTtestresultsshowthatthereisasignificantdifferenceoftheproductqualitybeforeandafterprocessoptimization.

Keywords：

QbD，LyophilizedProduct，ProcessOptimization

目　录

第1章引言

1.1研究背景

某大环内酯类冻干制剂是公司已经生产20多年的产品，该产品原来做工艺开发时并没有对关键物料属性、产品关键质量属性和关键工艺参数进行识别和研究，工艺参数的范围没有进行最优化研究，尽管按照现有工艺能够生产出符合质量标准的产品，但是产品的有关物质含量较高，波动较大。

现有质量标准规定制剂产品中总杂含量≤5.0%，单个杂质含量≤1.0%。

公司实际生产的产品批次之间总杂含量约在2.0～3.0%波动，单个杂质含量约在0.3～0.7%波动（具体数据见下图1.1）。

通过市场反馈信息，杂质含量的高低和不良反应发生的概率和程度有一定相关性，据统计2010年度的不良反应投诉次数为39次。

图1.1大环内酯类冻干制剂有关物质时间序列图（工艺优化前20批）

1.2研究目的与意义

本研究拟通过应用QbD（质量源于设计）方法优化该大环内酯类冻干制剂的生产工艺，解决产品有关物质含量较高、波动较大的问题。

通过研究，评估关键物料属性、关键质量属性和关键工艺参数，通过实验设计（DOE）确定关键工艺参数的控制范围，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间，结合质量风险管理，确立质量控制策略，目标是使制剂产品总杂含量≤2.0%，单个杂质含量≤0.5%，从而建立一个能够始终如一生产出更高质量产品的商业化生产工艺。

研究意义在于：

◆探索QbD在已有产品工艺优化中的应用方法；

◆重新建立一个能够始终如一的生产出更高质量产品的商业化生产工艺；

◆提升企业的市场竞争力，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定基础；

◆有利于企业节约生产成本，提高生产收益，降低法规符合性带来的风险；

◆与监管部门形成良好沟通，有利于变更申请获得快速批准，有利于产品上市后实现弹性监管；

◆保护患者健康，履行企业应尽的社会责任。

1.3QbD简介

1.3.1QbD的起源【1】

在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。

随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。

近年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和美国食品药品监督管理局（FDA）的有关质量控制文件不断出台推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”的方法渐已成为制药界共识。

总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。

早在2002年，美国制药业界认为FDA管得过于严格，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。

FDA考虑给予制药企业一定的弹性管理空间。

但制药界实现弹性管理的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围等，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。

对制药业来说，需对产品质量属性有透彻的理解，需对工艺进行详实的科学研究，需对质量风险有科学的评估。

更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA审评和监管的信心。

面对众多的药物主文件（DMF）、新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）等，由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源还要用在批准前的检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。

为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管方法应运而生，它有利于药品监管人员、制药业界和患者的三方共赢。

于是，逐渐开始提出药品的QbD开发方法。

2005年美国制药业界开始谈论QbD。

辉瑞、默克、诺华和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD方法进行药品的开发、注册与上市生产。

2006年FDA正式启动了QbD试点计划。

事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个制药企业的共11个项目进行QbD注册申报试点，截止2007年6月，已有7项QbD申请进入了审评系统，其中5项已获批准，2项在审，其余4项也将在一年内进入审评。

通过这些品种的实践，FDA根据药学审评人员的反馈分析了该计划的特点：

一、与申请人的沟通交流方式发生显著变化

该试点计划强化了药品审评过程中不同阶段的沟通交流，包括某一阶段内的交流频率。

沟通交流包括4个方面：

1）在申报前的沟通是试点计划的关键特征。

其终点在于研发信息的分享，包括申请人对于QbD的详细阐述。

申报前的沟通同时也提供了各企业有充足的机会对书面资料难以明确说明的内容予以沟通明确。

2）审评过程中的会议。

此类会议与常规审评会议相比，有着频率高、针对性强和规模小的特征，一旦出现问题需要审评方和申请方沟通，则迅速召开此类会议加以解决。

此类会议通常还包括来自申请人的专家团队，如统计学家等，通过信息的交流提升对药品设计空间的认识。

3）上市前检查的参与。

FDA药品审评和药品监察分由不同人员进行，通常审评员不参加上市前的检查。

而在这些试点品种中逐步引入了审评员介入上市前检查的做法，不过目前这方面参与的程度还不足。

4）药品上市后的交流。

这也是试点计划品种的另一关键特征。

通过对上市后各方信息，包括稳定性信息和不良反应信息的进一步的收集统计，让FDA能够更全面认知药品。

FDA药学审评员认为上述这些增加企业和监管方互动的方式值得提倡，双方的交流很有价值，大家共同协商，通力合作，使问题得以及时解决。

药学审评员通过参与上市前检查可形成集体审评并做出互补评价，对设计空间和控制方案有更深入的了解。

当然，增进交流虽提高了审评质量，但消耗了大量审评资源，目前来看不易全面推行于全部申请项目。

二、提交的申报资料发生变化

基于QbD体系提交的资料与常规申报资料有如下不同：

1）设计空间的可信度。

此次试点品种中均涵盖了设计空间的内容，其中显示了一些设计空间的确定方法，例如首先根据拟定的建模途径给出设计空间模型，然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化，最终形成设计空间。

审评员认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。

同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据，多变量之间的相互影响是否被合并考察等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限信息之上，不能完全被确定，而不完全确定的设计空间可能引发放大生产后的变更风险，变更的影响程度也许无法被设计空间所预期并确认。

据此，审评员认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。

2）内容的翔实程度。

与常规申报资料相比，QbD体系提交的资料内容更全面，既包含了QbD元素的内容，也包括对部分CTD文件（如P2部分）的扩展。

此外，QbD体系的注册资料包括药品全面质量的摘要。

关于本部分，审评员认为，部分试点品种的信息扩展的确提升了审评员对于申请人有能力生产出高质量药品的信心，但是也暴露了不少问题。

首先对于某些试点品种，申请人的研究工作在试点计划实施前就已完成，因此资料的详细程度参差不齐；其次关于全面质量摘要，审评员认为意义不大，不能真正代表过程控制资料；再次，从这些新提出的资料中还进一步暴露出更新的问题，这说明还有药品信息仍被研发者保留，无法做到完全共享。

3）风险评估的应用。

部分试点项目品种提交了风险评估方面的资料，通过分析可能的影响因素确认CQAs，进行工艺过程中的风险测定并确定不同试验的优先级别，通过风险高低的等级逐步进行试验，有效降低成本并提高工作效率。

审评员认为风险评估是一种很有用的尝试手段，但目前试点品种资料显示过程中的风险降低措施和原材料控制措施未加以整合，同时对于质量如何得到保证的整体规划也欠缺。

此外风险评估在变更研究中的提示意义还不大，因此风险评估的认识和应用有待于进一步加深。

4）过程分析技术的应用。

过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology，PAT）作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品达到质量标准的方式。

其目的是提高生产效率和产品质量，建立一个高效低风险的过程控制系统。

目前在制药行业通常使用的PAT工具包括：

过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善（CI）/知识管理（KM）/信息管理系统（ITS）等。

FDA认为PAT可增加对于生产工艺和药品的理解，提高对于药品生产过程的质量控制，在设计阶段就考虑到产品质量的保证方式。

在试点品种中，部分申请人认为PAT无法实施于全部品种中或单个品种的所有工序中，更适用于非常规制剂的生产过程控制，同时在某些故障排除过程中可能有效。

审评员则认为PAT是一种替代性的质量控制方法，存在一定的价值，但还需通过进一步完善后方能确定是否可用于所用药品的生产过程。

通过上述试点工作，FDA认为，增加沟通对药学审评质量的提升很有帮助，可促进药学审评团队获得更多专业知识，了解研发实际状况，增加对申请人的理解和信心。

而申报资料中QbD元素诸如设计空间、PAT以及风险评估等的引入，在一定程度上为客观全面的评价提供了助力。

通过上述工作，药品研发者和评价者可形成有效合作，增加互信，达到双赢。

当然，由于该项目尚处于试点过程，因此设计空间、风险评估、PAT应用等元素还存在诸多需要完善的地方，而QbD方法包括风险评估应用也需进一步贯穿于产品的整个生命周期中。

目前，国际上QbD还处于早期发展阶段。

QbD在化学制药领域已经进入实施阶段，但在生物制药方面的应用才刚刚开始。

对于国内绝大部分企业来说，QbD还处于学习阶段，而且由于受时间、资源、监管体制和技术水平的限制，短期内实施难度比较大。

1.3.2QbD的定义[2]

“QbD”这一术语首先出现在“人用药品注册技术要求国际协调会议”（ICH）发布的Q8中，该指南中将其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。

ICHQ8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。

要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。

实施QbD的理想状态是不需要监管部门过多监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠生产出高质量的药品。

FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。

FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均需精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的"弹性监管"。

这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。

FDA于2011年12月颁布了两个应用QbD开发仿制药的研发案例【3】【4】，一个是缓释制剂的研发案例，另一个是速释制剂的研发案例。

在这两个案例中，详细阐述了如何应用QbD方法开发仿制药，仿制药的质量设计是以预先设定的目标产品质量概况（QTPP）为研发的起点，在了解关键物料属性（CMA）的基础上，识别产品的关键质量属性（CQAs）和关键工艺参数CPP），通过实验设计（DOE），确立关键工艺参数范围，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（DesignSpace），并根据设计空间，结合质量风险管理[5]，确立质量控制策略，整个过程强调对产品和工艺的认识。

QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。

简单地说，QbD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立药品的质量控制体系。

1.3.3与QbD相关的几个概念

根据FDA和ICH的相关文件，要想实施QbD，首先得了解一些QbD的相关概念。

这些概念包括目标产品质量概况、关键质量属性、关键物料属性、关键工艺参数、设计空间和实验设计等。

目标产品质量概况（QTPP）：

确保药品安全、有效的质量特征概述。

通俗地说，就是产品最终制定的质量标准。

这种质量标准或质量目标可确保药品在生产时质量可控、在使用时安全有效。

对于冻干制剂而言，典型的目标产品质量概况一般包括性状、鉴别、含量、有关物质、pH、水分、不溶性微粒等。

关键物料属性（CMA）：

为达到目标产品质量，物料的物理、化学、生物、生物药剂学性质必须控制在一定范围内，或在一定范围内分布。

物理性质一般包括粒径、形态、粒径分布、不同pH下溶解度、吸湿性、熔点、多晶型等；化学性质包括pKa（酸碱解离常数）、对酸、碱、光照、氧、湿、热等的稳定性等；生物性质包括油水分配系数、膜通透性、生物利用度等；生物药剂学性质包括剂型、以其在剂型中体内外可能产生药物水合物或脱水物或复合物的性质。

这些物料属性的了解过程，一般可称为处方前研究。

通过处方前研究，可评估在不同的工艺中物质的稳定性，并进一步理解它对处方和工艺产生的影响。

关键质量属性（CQAs）：

影响产品质量的关键特征。

如在冻干制剂中，pH、杂质含量、水分含量等。

关键工艺参数（CPP）：

在一个工艺中，它可能是一个或多个工艺参数，其改变对关键质量属性（CAQs）产生影响，因此，该关键工艺参数应予监控，以保证这个工艺能生产出符合预期质量的产品。

如在冻干制剂生产过程中，药液配制过程中的温度和存放时间控制，配制过程中残氧控制，冻干过程的温度和时间控制等一般均