肿瘤PET药物研究应用进展Word格式.docx

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，为PET采纳符合探测电子准直显像技术提供了专门好的空间定位，从而大大提高了探测灵敏度和改善了空间分辨率[2]。

最近几年来PET、PET/CT技术的不断进展，正电子放射性药物在肿瘤学研究及临床应用中占据着重要的地位和作用[3~5]。

2肿瘤正电子药物研究应用

代谢显像

包括葡萄糖、氨基酸或蛋白质、磷脂和核酸代谢显像等方面的内容，其中正电子核素标记的葡萄糖和氨基酸在肿瘤诊断的临床应用报导较多[6]。

目前临床上应用最多的肿瘤代谢显像剂，即18F-FDG与天然葡萄糖的化学结构相似，在己糖激酶的作用下，磷酸化成6-磷酸氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG-6-PO4）不能继续进一步的代谢反映；

且带负电荷，不能反向通过细胞膜离开细胞；

另外，肿瘤细胞内使18F-FDG-6-PO4去磷酸化的葡萄糖-6-磷酸酶活性极低，因此18F-FDG-6-PO4最后滞留在肿瘤细胞内。

通过PET或符合线路SPECT探测18F湮灭辐射后发射的高能γ光子，再通过运算机的处置，就能够够取得反映体内葡萄糖代谢的状态和水平的18F-FDG在体内的散布影像。

由于恶性肿瘤的异样增殖并具有旺盛的糖酵解，因此在18F-FDG肿瘤代谢显像可见肿瘤病灶处显现异样增高而且持续存在的18F-FDG摄取，摄取增高程度与肿瘤的病理类型、大小和所处肿瘤增殖周期的不同时期紧密相关[7]。

通常，肿瘤组织对18F-FDG的摄取能够反映线粒体磷酸化活性、乏氧程度和葡萄糖转运体水平等多方面因素。

因此18F-FDG用于诊断肿瘤时，能够依照肿瘤活性对其进行分级、分期；

依据肿瘤对18F-FDG摄取的大体影像特点，并结合半定量分析、病灶形态和位置和放射性的时相转变，能够对恶性肿瘤进行诊断与辨别诊断；

分期、再分期；

寻觅转移瘤的原发灶；

手术或放疗后组织坏死与残余肿瘤灶的复发辨别诊断；

监控医治的疗效及预后评估等[8]。

可是，18F-FDG是一种相对非特异性的肿瘤代谢显像剂，有报导存在假阳性或假阴性[9]。

11C-蛋氨酸（11C-MET）是临床上应用最普遍的氨基酸代谢显像剂。

与18F-FDG比较，11C-MET在正常脑组织中摄取低，肿瘤摄取高。

在恶性程度高的脑肿瘤中，11C-METPET显像灵敏度为97%，低恶性肿瘤灵敏度为61%，临床上经常使用于脑瘤术后或放疗后复发、坏死的辨别诊断。

最近几年来18F-氟乙基-L-酪氨酸（18F-FET）、18F-氟-α-甲基酪氨酸（18F-FMT）和18F-氟环丁羧酸（18F-FACBC）等应用于肿瘤显像时具有较高的靶本比。

另外，11C-氨基环丁羧酸可用于肿瘤显像，13N-谷氨酰氨在肿瘤中较多浓聚，可用于监测肿瘤的化疗成效。

11C或18F标记的胆碱（11C-choline，18F-choline）参与细胞磷脂代谢，已有应用于脑瘤和前列腺癌诊断的报导。

张锦明等[10]对3例脑内和14例肺内占位病变患者同时行PETN-甲基-11C-choline和18F-FDG显像，利用运算机勾画感爱好区（ROI）技术测定最大标准摄取值（SUVmax）。

结果发觉13处恶性占位病灶的11C-cholinePET显像仅有1例为假阳性，11C-cholinePET显像漏检1处肺癌肾上腺转移病灶。

因此，11C-cholinePET显像可能有望成为肿瘤良恶性辨别的有效方式。

DeJong等[11]研究说明11C-cholinePET显像对恶性肿瘤转移淋巴结术前分级具有优势，故该方式在评判前列腺根治术及放疗的疗效和判定肿瘤病人的预后具有重要临床价值。

Hara等[12]在研究中发觉了一些不明确的小的11C-choline放射性摄取可能是一些较小的目前尚无法用其它影像方式检测到的转移灶。

11C-cholinePET显像在前列腺骨转移灶的检出灵敏度高于18F-FDGPET和常规全身骨扫描。

11C与18F标记的2′-氟-5-11C-甲基-1-11C-甲基-1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶（11C或18F-FMAU）可通过较简单的动力学模型估算细胞增殖速度；

3′-脱氧-3′-18F-氟胸苷（18F-FLT）是目前以为一种反映肿瘤细胞增殖状态较为理想的核酸代谢显像剂，将在精准、适形和调强放疗中确信生物靶区具有重要临床意义，但其肝摄取很高，有可能限制了其在肝脏肿瘤中的应用[4]。

受体显像

目前PET肿瘤受体显像要紧有神经多肽、类固醇和σ受体显像等已应用于多种肿瘤的诊断、分期﹑医治方案选择与预后评判，其中神经多肽受体显像普遍应用于临床。

用18F、11C、铜[64Cu]和镓[68Ga]等正电子核素标记奥曲肽（octreotide）进行的肿瘤生长抑素受体显像和医治已用于甲状腺癌、胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌等[13]。

18F、68Ga等标记血管活性肽（VIP）具有较好的生物活性[14]，为胃肠道VIP受体阳性肿瘤（胃肠道胰腺肿瘤）、小细胞肺癌、脑膜瘤、多种病理类型的乳腺癌、神经母细胞瘤等多发性或高死亡率肿瘤的诊断提供了一种全新而有效的方式。

18F-16α-氟雌二醇（18F-FES）已应用于乳腺癌患者的原发灶与转移灶的PET显像，雌激素受体显像还可对抗雌激素（三苯氧胺）医治进程进行监控与疗效评估，标记配体摄取率的降低可作为评判疗效的指标。

18F标记的孕酮及其衍生物已应用于PET显像。

18F标记的16-FDHT、16-Fmib与20-Fmib已成功地对狒狒前列腺进行了显像，其中18F-16β-FDHT具有较高的前列腺与软组织放射性比值，可应用于前列腺癌的诊断﹑分期﹑预后及激素医治疗效评估[15]。

18F-FCH能够与前列腺内的雄激素结合,前列腺癌的诊断联合应用18F-FCH肿瘤代谢和7α-18F-17-α-甲基-5α-双氢睾丸酮（7α-18F-MDHT）肿瘤受体显像具有较好的临床前景[16]。

11C-N-methylspiperone可与多巴胺受体结合，用于诊断垂体瘤。

11C-Benzodiazepine可显示PK型结合位点，用于脑肿瘤诊断[17]。

18F-α-（4-氟苯基）-4-（5-氟-2-嘧啶基）-1-哌嗪基-丁醇和18F-1-（3-氟丙基）-4-（4-氰基苯氧基甲基）哌啶是两种性能良好的σ肿瘤受体正电子显像剂，后者是σ1受体的选择性配体。

18F标记的α-黑色细胞兴奋激素（18F-α-MSH）已应用于对黑色素瘤的研究。

另外，交感神经系统显像剂11C标记的羟基麻黄素可应用于嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤显像。

乏氧显像

18F-氟米索硝唑（18F-MISO）为硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂，是临床应用最先的18F标记的乏氧组织显像剂，目前已实现了自动化合成，且普遍应用于临床，显示具有较好的应用前景。

62Cu和64Cu标记的bisthosemicarbazone（BTS）衍生物-ATSM为非硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂，研究说明这种乏氧显像剂可选择性地对肿瘤进行乏氧显像，同时有望成为正电子核素医治肿瘤的放射性药物[18]。

细胞凋亡显像

大量实验室及临床应用研究说明活体核素示踪细胞凋亡显像具有明显优势[19]，其顶用正电子核素标记AnnexinⅤ进行PET显像能够提高影像的质量[20]。

Ito等[21]应用11C-AnnexinⅤ进行PET细胞凋亡显像，结果说明11C-AnnexinⅤ是具有应用前景的检测细胞凋亡的PET显像剂。

Murakami等[22]比较18F-AnnexinⅤ和99mTc-AnnexinⅤ在正常小鼠体内的生物散布，结果显示18F-AnnexinⅤ在小鼠的肝脏、脾脏和肾脏的摄取较99mTc-AnnexinⅤ在这些部位的摄取低，该现象提示18F-AnnexinⅤ在显像方面比99mTc-AnnexinⅤ更具有优越性。

文献报导AnnexinⅤ被从头命名的anxA5可通过大肠杆菌DNA的表达取得，利用anxA5与生物素结归并采纳放射性核素标记，能够检测动物模型体内、体外的细胞凋亡[23]。

反义显像和基因表达监测

64Cu、68Ga等正电子核素标记反义寡核苷酸进行反义显像的研究受到国内外很多研究者的关注[24]。

Lendvai等[25]应用68Ga别离标记磷酸二酯寡核苷酸（PO）、磷硫酰寡核苷酸（PS）及2′-O-甲基磷酸二酯寡核苷酸（OMe）并进行动物实验，结果说明68Ga标记方式可不能改变寡核苷酸的杂交能力。

Sun等[26]以64Cu标记在乳腺癌细胞系（MCF-7）中过度表达的一段寡核苷酸的肽核酸结构（PNA），结果说明该标记产物有望成为肿瘤初期诊断中的特异性分子探针，而且有助于患者的特异性放射性医治。

尽管目前反义显像的研究还存在许多困难，但能够预测正电子核素标记技术的应用将大力推动反义显像研究的进展。

正电子药物在肿瘤基因表达监测或调控研究要紧在基因表达和体内组织杂交。

关于前者的报导较多，是研究的热点。

目前正在研究的彼此匹配的标记基因和标记基质有单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因（HSV-tk）/核苷衍生物及大肠杆菌胞嘧啶脱氨基酶基因/FFSP等，其中关于HSV-tk/核苷衍生物的研究最多。

应用18F、14C或124I等正电子核素标记阿昔洛韦（ACV）作为放射性探针，注射入构建的携带HSV1-tk基因的腺病毒载体的动物体内，然后应用PET或MicroPET进行体内HSV1-TK基因表达显像，从而用于基因医治时体内基因表达监测。

其它

氟离子（18F-）在骨骼中的摄取率反映了成骨活性与骨血流量，在更新快的骨骼组织中具有高的摄取与浓聚，因此，18F-临床应用于骨肿瘤与骨转移灶的诊断[5]。

正电子核素标记的抗肿瘤药物显像有：

18F-氟尿嘧啶（18F-Fu）可用于腹水癌、肺癌等肿瘤显像，尤其18F-Fu用于肿瘤化疗的预测[27，28]；

18F-阿糖胞苷可用于白血病诊断等[29]。

3前景与展望

目前，许多医用回旋加速器生产的PET放射性药物能够通过自动化合成模块，快速取得供临床应用的PET药物。

我国FDGPET、PET/CT工作也取得了必然成绩，并有陆续新的正电子标记的放射性药物的实验研究和临床前应用研究报导[30，31]，诸如13N-氨水、18F-MISO、18F-FET、18F-或11C-胆碱、11C-raclopride、11C-β-CIT的等报导，但距临床利用还需大宗样本量的临床实验研究和验证；

同时应踊跃研发肿瘤诊断与医治的具有高度选择性和特异性的正电子药物。

肿瘤PET放射性药物是当前核医学放射性药物的一个研究热点，其要紧研究方向是如何取得具有特异性或靶向性的前体或分子探针，这些终产物具有优良的理化和生物学性能，能知足临床需要，并能真正解决临床问题[32]。

肿瘤PET放射性药物具有广漠应用前景，一样也面临庞大的挑战，这需要从事化学或放射化学、药学与医学工作者一起尽力，研发出新型PET药物，使PET、PET/CT在生化、生理、病理、药学研究与疾病诊治中发挥更大的作用[33]。

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