乙型肝炎丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议最全版.docx

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乙型肝炎丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议最全版

乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议（最全版）

—、刖旨

HBV和HCV感染在肝细胞癌（hepato-cellularcarcinomazHCC）的发生发展中起重要作用。

我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性,但未作深入具体阐述。

《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗延缓HCC的发生。

有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床硏究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见,按照循证医学证据分级的GRADE系统（基D进行细化和补充,针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识,提出如下具体建议，供国内同道参考，以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。

的•砒农a®

表1

循证医学证据分级的GRADE系统

二HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标

病毒相关性HCC是个多步骤发生的疾病：

HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎性反应坏死-修复反复发生或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步造成HCC的发生。

HCC复发分为早期（术后2年）或晚期复发（术后2年后）。

早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发（denovo）o在HBV/HCV相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。

（-）HBV相关性HCC的发生率和生存率

HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。

中国台湾自然史硏究显示，慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者HCC发生率为403/105~470/105[1,2]o导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有HBVDNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[3]。

Ishikawa[4]总结了HBV相关性HCC特征：

⑴HCC发生与HBVDNA水平有关；

（2）高HBVDNA水平患者发展到HCC所需要的时间要短于低HBVDNA水平的患者；（3）抗病毒治疗可减少HCC的发生率;（4）HBV基因型C型感染者HCC的发生率高于B型；（5）基因型B型HBV相关性HCC多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶。

肝硬化是HCC发生的一个独立危险因子，HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820/105~2247/105[5]。

Fattovich等⑹分析HBV感染自然史资料时提到肝硬化患者5年内出现HCC的发生率：

西欧和美国为10%,东亚为17%,存在一定的人种特异性差异。

HBV相关性HCC患者生存率较低，与HCC高复发率有关。

HCC外科根治术后5年的复发率高达50%~70%［7］。

多种因素与HBV相关性HCC复发有关，除肿瘤大小、分期、AFP水平、肝硬化程度外，HBeAg是否阳性及HBVDNA载量与之密切相关⑻。

早期复发与肿瘤分期和生物学特性有关,晚期复发与肝脏基础疾病有关［9］。

Chen等［10］总结REVEAL-HBV硏究提出HBVDNA载量与HCC的病死率呈正相关，且具有明确的量效关系。

HBVDNA大于105拷贝/ml时,HCC患者病死率的相对危险比（relativeriskzRR）为11.2（95%CI:

3.6〜35.0）。

HBV相关性HCC主要死亡原因为肝功能衰竭、消化道出血、肝性®病和肝-肾综合征等肝病终末期事件,这些与HBV活跃复制密切有关。

因此，患者HBVDNA水平是HCC发生、复发和患者死亡的危险因素,降低HBVDNA水平是HBV相关性HCC二级和三级预防的关键因素之—。

因此抑制HBV复制，控制炎性反应活动将有助于提高HBV相关性HCC患者的总体生存率。

（二）HCV相关性HCC的发生率

HCV感染与HCC发生密切相关。

目前世界上约有1.3亿~2.1亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（chronichepatitisC,CHC）患者中约10%~40%将进展到肝硬化，1%〜5%进展为HCCOHCV慢性感染者发生HCC的风险比（hazardratio,HR）是普通人群的15-20倍，HCV感染者在30年随访中HCC发生率为1%~3%,HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为1%〜4%[3]。

抗-HCV阳性率在HCC患者中的分布具有地区性差异：

意大利为44%〜66%,法国为27%~58%,西班牙为60%~75%,日本为80%〜90%,而中国约为10%[3]。

与HCC发生相关的HCV病毒学因素为血清病毒HCVRNA阳性和病毒基因型（HCV1b）。

El-Serag[3]总结近年硏究时指出现有证据表明任何水平的血清HCVRNA都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV将降低HCC发生率。

HCVRNA水平与HCC复发具有一定的相关关系。

早年Kubo等[11]研究提示HCV高复制水平与HCC术后复发有关。

最近Shindoh等[12]报道了一个5年随访研究，共370例Child-Pugh评分A级患者接受了根治性切除手术治疗,按照病毒载量分为高载量组（HCVRNA>5.3lgU/ml）和低载量组（HCVRNA<5.3lgU/ml）o其5年无复发生存率（disease-freesurvivalrate,DFS）在高载量组为57.7%,低载量组为76.6%（P<0.01）o多因素回归分析提示HCV高载量是HCC复发的危险因素，HR为1.87（95%CI:

1.41-2.48;P<0.01）,HCV低载量对于手术切除的HCC患者预示较好的长期预后。

总之,HCV高载量和基因型1b与HCC发生有密切关系,抗病毒治疗有可能减少HCC复发，提高患者的生活质量，延长生存期。

建议1:

HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是在针对HCC的综合治疗基础上r通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少或延缓HCC的复发，保证生命庾量r延长生存期（1,A）;抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生r为HCC综合治疗创造条件（1,B）。

三、HBV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

（-）HBV相关性HCC的三级预防

抗HBV药物目前有两类,即IFNo®核苜（酸）类似物（nucleosideanalogue,NA）,在HBV相关性HCC患者中的应用有助于改善患者生活质量，提高生存率。

1.NA类药物：

目前国内已经批准拉米夫定（lamivudine,LAM）、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil,ADV）、恩替卡韦（entecavir,ETV）和替比夫定（telbivudine,LdT）用于抗HBV治疗,替诺福韦（tenofovirdisoproxilfumarate,TDF）预计也将很快进入国内市场。

应用NA类药物可提高HBV相关性HCC的生存率。

Chan等［13］的小样本回顾性研究提示NA类药物组和对照组的肿瘤复发率相近，但前者的DFS较高。

最近Wu等［14］报道了HBV相关性HCC根治术后NA应用的大样本队列研究。

硏究组收集了2003年至2010年中国台湾地区的100938例HCC，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术治疗，对照组4051例未予NA,518例术后予NA治疗（不含ADV）。

经过随访观察,NA组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P<0.01）;NA组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P<0.01）o该硏究观察,NA组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P<0.01）;6年总体病死率NA组为29.0%,对照组为42.4%（P<0.01）oCox回归分析提示,NA应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR=0.67,95%CI:

0.55-0.81,P<0.01）o

随机对照临床试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）研究也提示NA改善HBV相关性HCC患者的肝功能，提高生存率。

Jang等［15］在经皮肝动脉化学治疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）后将患者随机分组，治疗组给予患者LAM治疗。

结果发现对照组37例中有11例（29.7%）术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎性反应，而LAM组36例中仅有1例（2.8%,P二0.002）。

该硏究认为LAM可降低患者因TACE后炎性反应诱发慢性肝功能衰竭的风险。

Koda等［16］报道随访期间NA组平均Child-Pugh积分较对照组明显为低（P=0.023）;两组之间累积无复发生存率（cumulativerecurrent-freesurvivalrate）无区别，但NA组累积生存率（cumulativesurvivalrate）较对照组明显为高（P二0.02）。

因而他们提出NA类药物可通过间接保护剩余肝功能而使得患者的生存率提高。

此夕卜，Shuqun等［17］报告胸腺肽cd与NA联合治疗组和对照组的平均复发时间分别为7.0和5.0个月（P=0.0052），提示可作为一种辅助治疗的选择方案。

Meta分析提示HBV相关性HCC患者应用NA可降低患者病死率。

Wong等［18］收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NA。

结果证实NA组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P二0.04）,比值比（oddsratio,OR）为0.59（95%CI:

0.35~0.97）;就总体病死率而言，NA组（38%）明显低于对照组（42%）（P<0.01）,OR为0.27（95%CI:

0.14-0.50）。

就抗病毒效果而言,NA组治疗1年时HBVDNA阴转率为87%~100%,治疗2年时HBeAg血清学转换率为22%〜73%。

服用LAM患者出现耐药的比例为14%~39%,出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制。

建议2:

HBV相关性HCC患者NA的应用建议

（DHBV相关性HCC患者检测HBVDNA阳性，均应给予NA抗病毒治疗（1,A）。

在HCC综合治疗方案基础上r建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗选择NA长期服用（2a,A）r有条件者优先选择强效高耐药屏障药物。

患者在接受抗肿瘤治疗前，宜尽早予NA治疗以期将HBVDNA降至最低水平，减少HBV的再激活（2a,A）;NA治疗过程中监测.不良反应及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》。

胸腺肽cd也可用于治疗HBV相关性HCC患者r并可与NA联合应用（2arC）e

（2）HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受TACE、放射治疗、全身化学治疗者，应高度重视HBV的再激活，并密切监测HBVDNA（2a,A）。

如监测过程中HBVDNA阳性r则可根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化逬行NA长期治疗。

（3）HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟逬行肝移植患者，如HBVDNA检测为阳性，应于术前给予强效高耐药屏障的NA,以尽可能将HBVDNA在术前降至最低水平（1rA）eLAM和（或）ADV联合高效价乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulinrHBIG）可减小移植物再感染的风险。

建议肝移植术前1~3个月开始服用LAM,术中无肝期给予HBIG,术后长期使用LAM和HBIG（2arB）e对于LAM治疗发生

HBV病毒变异者,可加ADV联合治疗（2arB）e有研究提示单用ETV,不联合HBIG也可较好地预防HBV复发（2a,B）。

2・IFNa:

IFNccM有较强的免疫调节作用，在其临床应用中既具有抗肿瘤作用，又具有抗病毒作用，因此被认为既具有早期复发预防作用，又具有晩期复发预防作用。

Sun等［19］的RCT硏究选择HCC根治术后的患者随机分为IFN反台疗组和非治疗组各118例。

IFN&台疗18个月复发率为36.4%,对照组为49.2%（P二0.0485）;停用IFN垢随访18个月，IFNoffl复发率为32.9%,对照组为23.2%（P二0.2292）。

Lo等［20啲RCT硏究显示，硏究组在切除HCC病灶后,将相同TNM分期的患者随机分为IFN&且或对照组，治疗方案为IFNa-2b,10mU/m2,2次/周,疗程为16周。

5年随访结束时，治疗组20%（8/40）的患者死亡或肝移植，对照组为33%（13/40）;1.3、5年的生存率在IFN铤且分别为97%、79%和79%,对照组分别为85%、70%和61%,两组间差异无统计学意义（P=0.137）;但对于TNM分期皿/IVA期患者JFNc^fi1s3和5年生存率分别为95%、68%和68%,对照组分别为68%、47%和24%,两组差异有统计学意义（P二0.038）。

总之，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN4各有助于提高患者的存活率,应用期间可降低HCC的复发率。

建议3:

HBV相关性HCC患者根治月E根治术后，如无IFNaE用禁忌,可选择IFNo（1rA）辅助治疗。

肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFNa;Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用r逐步提高，疗程6~18个月。

IFN&台疗12周，如检测HBVDNA仍阳性，建议加用或改用NA（除LdT外）（2a,B）eIFNcQg案可重复应用（2a,B）e治疗过程中监测项目、不良反应及处理原则等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》执行。

（-）HBV相关性HCC的二级预防

抗病毒治疗可减少CHB及其相关性肝硬化患者HCC的发生率。

Liaw等［21］的NUCB4006硏究观察了651例病理诊断为肝硬化的患者，其中436例接受LAM治疗，215例为对照组。

平均随访32个月，随访结束时LAM组中有17例（3.9%）诊断为HCC，对照组为16例（7.4%）zLAM应用对HCC的HR为0.49（95%CI:

0.25〜0.99）。

后续报告观察了NUCB4006硏究的28例亚太患者10年随访结果，治疗前均为重度肝纤维化（Ishak评分分），其中5例（17.9%）出现疾病进展例诊断为HCC［22］。

因此目前认为抗HBV治疗不能完全阻止HCC的发生,但可降低HCC的发生率。

Meta分析研究证实JFNc^QNA的抗病毒治疗可以显著减少CHB患者HCC发生率。

Sung等［23］收集了12项硏究的2742例CHB患者，分为IFN&台疗组和对照组，Meta分析证实IFNM台疗导致HCC的发生率下降34%fRR为0.66（95%CI:

0.48~0.89）;另有5项硏究的2289例CHB患者，分为NA治疗组和对照组，NA治疗组HCC发生率下降78%,RR为0.22（95%CI:

0.10~0.50）。

Papatheodoridis等［24］系统性回顾了21项硏究,包括了3881例服用NA治疗组和534例未服用NA对照组的CHB患者，平均随访的46个月中NA组HCC发生率为2.8%，对照组为6.4%,两者差异有统计学意义（P二0.003）。

建议4:

HBV相关性HCC二级预防措施是针对CHB患者合理应用抗

HBV治疗r按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》rCHB患者中应用

IFN遥NA可降低HCC的发生率（1rA）e

四、HCV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

（-）HCV相关性HCC的三级预防

回顾性硏究提示抗HCV治疗将改善HCV相关性HCC患者的预后。

Tanimoto等［25］回顾了38对HCV相关性HCC患者，经过手术切除后治疗组应用标准治疗方案（standardofcareZSOC），即Peg-IFNa-2b（1.5pg/kg）联合利巴韦椒ribavirin,RBV）,治疗组与对照组按照性别、年龄、肿瘤最大径等因素进行了1:

1配对。

结果发现SOC组3年和5年生存率

分别为100.0%和76.6%，对照组为91.7%和50.6%，两组之间差异显著；但两组之间的DFS并无显著区别（P二0.886）。

Meta分析结果证实抗HCV治疗可降低HCC的复发率，提高患者的生存率。

Singal等［26］收集10个临床研究进行Meta分析共645例HCV相关性HCC患者，其中301例给予IFN婵用/联合RBV治疗,这些患者均为HCV相关性肝硬化。

分析结果提示术后应用IFNof吏得HCC复发率下降，OR为0.26（95%CI:

0.15-0.45,P<0.01）;就5年生存率而言，6个研究的505例患者结果显示IFN&台疗是影响预后的正性因素QR为0.31（95%CI:

0.21-0.46,P<0.01）o硏究还发现经IFN&台疗获得持续病毒应答（sustainedvirologicalresponse,SVR）的患者较未获得SVR者HCC复发率明显降低（P二0.005），生存率显著提高（P二0.030）。

Miyake等［27］的Meta分析选择原发肿瘤符合米兰标准的患者,共5项临床硏究（2项RCT硏究，3项非RCT研究）355例，其中167例根治术后予以IFN&台疗显著降低了HCC复发率（RR二0.33;95%CI:

0.19~0.58,P<0.01）o

HCVRNA阳性HCC患者肝移植术后约50%患者会出现类似急性肝炎症状，其中30%患者转为CHC,这部分患者病情进展迅速，可在5年内发展到肝硬化［28］。

移植术后HCV复发的标准除了ALT和HCVRNA升高外,肝活组织检查提示进展性纤维化变化是重要的抗病毒治疗的指征。

移植术后12个月内行肝活组织检查,可以对病情进展有所预判并作为是否开始抗HCV治疗的重要依据；其后在病情需要时再次活组织检查,以比较肝脏纤维化进展程度作为治疗依据［29,30］。

建议5:

HCV相关性HCC三级预防建议

（DHCV相关性HCC的患者HCVRNA阳性,建议根治性切除手术、TACE、射频消融（radio-frequencyablationrRFA）等综合治疗基础上予抗HCV治疗（2a.A）e抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理■生理状态,由专科医师安排抗病毒治疗方案。

肝功能代偿期患者应给予SOC治疗；肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNo/Peg-IFNoffl量以其获得较高SVR,并提高其耐受性（2arB）;Child-Pugh评分C级以上或MELD大于25分者，不推荐应用IFN«/Peg-IFNa,以免诱发严重不良反应事件发生。

抗・HCV阳性而HCVRNA阴性者不需SOC处置。

（2）肝功能Child-Pugh评分S7或MELD评分G8分且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者r宜于术前迸行抗病毒治疗（2a,B）。

肝移植后须监测HCVRNA水平，如岀现HCVRNA阳性应迸行肝活组织检查，存在迸展性肝纤维化者r根据Child-Pugh评分或MELD评分参考建议5⑴安排抗病毒治疗（2a,B）e抗HCV治疗过程中监测顶目、不良反应及处理原则等均按《丙型肝炎防治指南（2004版）》执行（1rA）e

建议6:

对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者，在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。

对于Child-PughA级的患者，如HCVRNA和HBVDNA均为阳性,宜采用SOC联合NA治疗;如HCVRNA阳性而HBVDNA阴性r宜首先采用SOC;如HCVRNA阴性而HBVDNA阳性，宜按照上述HBV相关性HCC抗病毒处置建议处理（2a,C）e（-）HCV相关性HCC的二级预防

对CHC患者进行SOC干预可减少HCV相关性HCC的发生。

Yoshida等［31］收集了2890例CHC患者，均进行了肝活组织检查，其中2400例进行了IFNcq台疗。

多因素分析提示IFNM台疗是HCC发生的主要影响因子,其调整危险比为0.516（95%CI:

0.358〜0.742）,获得SVR患者的RR更是低至0.197（95%CI:

0.099~0.392）。

PERFECT硏究观察了1865例CHC患者接受SOC（PEG-IFNa-2b联合RBV）治疗具中999例（53.6%）获得SVR，随访发现5年HCC累积发生率在SVR组（1.1%）和未获得SVR组之间（7.1%）存在明显差异［32］。

HALT-C硏究是一项针对HCV相关性肝硬化或者高度纤维化（Ishak评分2）患者的半量PEG-IFNa-2a（90pg）长期研究，硏究者观察到经48周治疗获得SVR的患者HCC发生率明显低于未获得SVR者，HR为0.19（95%CI:

0.04~0.80）［33］。

其后8.7年的随访（平均6.1年）,427例肝硬化患者中共有48例诊断为HCC,其中治疗组14例（6.8%），对照组34例（15.5%）,应用PEG-IFNa-2a对于罹患HCC的HR为0.45（95%CI:

0.24~0.83）。

治疗组和对照组3、5、7年HCC累积发生率分别为2.6%比4.0%,5.1%比11.1%和7.8%比24.2%（P二0.009）。

因此硏究者指出，即便是HCV相关性肝硬化患者仍应积极予以抗病毒治疗，有助于减少HCC的发生［34］。

Singal等［26］的Meta分析结果发现,相对于对照组而言z应用IFNa治疗的CHC患者罹患HCC的RR为0.43（95%CI:

0.33~0.56）,SVR组罹患HCC的RR为0.35（95%CI:

0.26~0.46）。

欧洲肝脏硏究学会（EASL）和欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）联合颁布《HCC临床实践指南（2012年版）》指出：

Meta分析表明使用IFNcd关合RBV后获得SVR的CHC患者HCC发生的危险性明显降低；但如患者病情进展到肝硬化，Peg-IFNc®合RBVffl（或联合新的蛋白酶抑制剂［如博赛泼维（boceprevir）、特拉泼维（telaprevir）］是否能够阻止或延缓HCC的发生尚无结论性证据，需要更多研究证实［35］。

建议7:

CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相关性肝硬化/HCC的二级预防措施（1,A）,HCVRNA阳性的HCV相关性肝硬化患者应该在专业医师指导下迸行抗病毒治疗（2arA）以减少或延缓HCC的发生。

五、HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗尙存的问题

专家认为HBV/HCV