理解纳米材料与生物系统的相互作用以改善基于纳米载体的药物输送Word格式.docx
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c）通过细胞外基质扩散到肿瘤细胞表面，<
d）通过特异性配体受体对结合与靶向细胞表面相互作用，并且<
e）通过内吞作用内化并通过降解路径到达亚细胞靶点。
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图一描述了纳M粒子从注射到人体内到到达目标点这段距离遇到的重要的体内障碍物。
为了得到一个成功的治疗结果。
纳M粒子必须要在血液循环中保持完整的结构，聚集在肿瘤点，通过细胞外基质扩散，与细胞膜相互作用,内化到目标细胞,并达到亚细胞的目标。
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在每个阶段,周围的微环境都扮演了一个重要的,但不同的角色决定NP的命运。
每一阶段发生的重要的相互作用的巨大的差异需要纳M粒子发展为在多变的生理环境下能够发挥最佳的作用。
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本文总结了最近的对发生在这些阶段的nano-bio的相互作用的理解的进展。
将这些阶段分成多个节点来描述NPs与肿瘤微环境,膜和受体以及与细胞内的隔间的相互作用。
在每一节中,我们将讨论每个生物环境的化学和结构组成,与NP输送相关的环境的挑战,以及实施各种方法来克服形成期望的nanobio相互作用所遇到的的挑战。
我们的目的是对
这些重要的相互作用做一种简洁的概述，并建议关键的设计原理，这是由于NPs被认为能够帮助设计更好的最终用来抗癌治疗的纳M材料。
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纳M粒子与肿瘤微环境的相互作用
肿瘤微环境
实体肿瘤的微环境是高度复杂和紊乱的，常会有血管异常和独特的病理。
与健康的组织不同，肿瘤管脉系统的分布是不对称的，血管结构会发生扩张，还会出现高水平的混乱现象<
图2a）这些血管的异常加上血管被快速增殖的肿瘤压缩,就会影响血液流动和削弱肿瘤灌注。
为了保持肿瘤的快速增殖,肿瘤细胞通过血管生成的过程不断产生新血管。
肿瘤的血管生成是失调的,或者是生理受损的,由于过多的血管再生催化剂,包括血管内皮生长因子（VEGF>
基本成纤维细胞生长因子（bFGF>
和肿瘤坏死因子-α（TNF-α>
导致有缺陷的内皮缝隙连接<
一般为200-800nm）生成。
这导致实体肿瘤出现血管泄露以及新陈代谢生理变异现象。
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由于反常的生理和新陈代谢，肿瘤与正常组织相比在PH值，营养物，氧含量以及氧化还原梯度等方面存在明显的差异<
图2b）。
肿瘤的中心的PH值低于其边缘的PH值，这是因为对快速增殖的肿瘤细胞的氧气和营养物的供应不足。
代谢失调，包括在养分不足或者含氧量较低的情况下出现高于常规的糖酵解<
厌氧分解葡萄糖），乳酸产量增高，三磷酸腺苷<
ATP）发生水解现象。
这些现象会导致肿瘤微环境酸化。
特别基于膜的离子交换的主要激活作用导致PH的改变。
例如Na+/H+交换，H+/乳酸转运蛋白交换。
细胞在缺氧的情况下产生的CO2在细胞表面的碳酸酐酶的作用下与H+和HCO3-发生水和作用，这也会导致肿瘤微环境酸化。
肿瘤内发生氧化还原的过程是各种各样的，这是由于肿瘤细胞在生长阶段及其细胞组成的含氧量与正常细胞相比存在差异。
通过氧化还原缓冲网络的裂解改变细胞搬运自由原子团和活性氧的能力。
肿瘤微环境内关于活性氧片段的不平衡加上活性氧生理平衡失调，会导致细胞信号网络异常。
影响从细胞增殖和激活到生长抑制和细胞死亡等细胞内的过程
这将导致基因组不稳定，可能导致肿瘤的形成。
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除了由于脉管系统和各种化学和代谢异常梯度导致肿瘤部位生理失调外,主要由ECM提供的肿瘤的物理结构也非常混乱。
ECM的组成成分如蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖,多糖等的生产过剩也与肿瘤的形成有关。
富集的胶原蛋白和与肿瘤相关的纤维化的ECM可以提高生长因子信号,加强与恶性肿瘤相关的表型的发展,最终导致异常密集的蛋白质网络的形成。
虽然肿瘤微环境的不同生理对高效的NP药物输送产生了有效的阻碍,这仍然有助于发展用来提高NPs的沉积成肿瘤效率特殊的设计策略。
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图2：
（a>
血管肿瘤环境的光学频域图像颜色编码深度:
黄色（表面>
红色（深>
（比例尺:
500μm）（b>
发生在肿瘤微环境各种相互作用:
（1>
通过血管扩散和对流。
（2>
与窗孔（穿孔>
和发生泄露的内皮连接的相互作用。
（3>
孔隙压力高,不宜大规模生产运输远离肿瘤。
（4>
纤维母细胞和分泌的细胞外基质（ECM>
蛋白质网络。
（5>
核心细胞外pH值低,从里向边缘PH增加。
（c>
HN12肿瘤ECM的扫描电子显微镜图像显示了致密的胶原网络（比例尺:
10μm>
。
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纳M粒子向肿瘤微环境输送药物的挑战
如之前所述，肿瘤微环境对纳M粒子的有效输送药物存在三个主要的挑战：
<
1）有限的可接近性和灌注；
2）与肿瘤相关的化学和新陈代谢梯度异常；
3）富含蛋白质的ECM密集。
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实体肿瘤的血液流动和灌注的降低明显阻碍了纳M粒子从血液循环中到达肿瘤细胞。
与正常的生理系统相比，肿瘤缺少有序的血管分支和断开，因此，想要纳M粒子在穿过肿瘤并且均匀分布是很困难的。
此外,这些结构性变化改变局部血流量,增加血管粘性和几何阻力,这进一步限制了NPs在肿瘤部位的积累。
当与由于快速增生的肿瘤细胞的血管压缩结合时,这些力量可以有效阻碍NP接近并在肿瘤中分布。
高孔隙流体压力（IFP>
通常与实体肿瘤的核心有关,还能削弱NPs渗透到肿瘤中。
此外,血管渗透性的增加和淋巴管阻塞淋巴引流的压缩,有助于提高肿瘤的孔隙流体压力。
这些生理变化也促使肿瘤相对于正常的生理机能存在代谢和化学梯度的差异。
独特的化学梯度与肿瘤微环境有关,除了在正常的生理条件下,还需要确保NPs的大分子结构在各种条件下是稳定的。
尤其是在NPs聚合的情况下，酸性条件由于酸催化水解机制可能促进NP结构的退化。
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在氧化还原状态下敏感元件的改变也可以诱导由于肿瘤微环境导致纳M颗粒降解。
对于这些纳M颗粒过早降解路径可导致次优的药物释放，从而降低其治疗效果。
这些纳M粒子的过早降解路径可能导致药物释放达不到最优,从而减少其治疗效果。
此外在肿瘤微环境中高浓度的蛋白质可能导致自组装的纳M粒子被改变亲水-亲油平衡的蛋白质的表面吸附破坏。
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与肿瘤相关的ECM还对NPs通过实体肿瘤的运输和渗透存在一个明显的障碍。
基质细胞和成纤维细胞分泌胶原蛋白和高密度蛋白质网络阻碍纳M粒子在肿瘤中的有效扩散和均匀分布。
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克服这些挑战的方法
为了克服前面所提到的NPS输送到肿瘤微环境的挑战,已经有很多人在研究改善NP与肿瘤微环境的相互作用的方法。
许多这样的设计策略已经用于一些纳M载体并且已达到高级阶段的临床翻译,包括阿霉素脂质体，凯莱,SGT-53,SGT-94,BIND-014,和CALAA-01等。
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通过纳M粒子的大小来达到被动定位
而肿瘤的血管环境改变，对NP有效的进入肿瘤提出了挑战，增加通透性已作为一种常用的肿瘤定位策略得到应用。
如前文所述，肿瘤部位通常表现出血管渗漏和淋巴引流受损现象，这种现象称为渗透增强和滞留<
EPR）效应。
EPR效应形成被动定位的基础，允许适当大小的纳M粒子选择性的积聚在肿瘤部位。
人们普遍认为，大小在20–200nm的纳M颗粒可以利用这一现象。
然而，值得注意的是关于纳M粒子可以通过相关机制达到被动定位仍存在争议。
这主要是由于扩散和对流力作为主要的供力，导致纳M粒子在肿瘤部位的的被动积累；
然而，最近的研究表明，相比血管中集流传输和肿瘤内压力增高，这些力量却是最小的。
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纳M粒子的刺激反应
肿瘤微环境内代谢和化学差异为NPs设计成具有刺激反应属性提供了独特的机会,包括pH值、氧化还原电位,和温度,促进药物释放或NP退化等属性。
一些综述已经广泛的叙述了使用刺激反应材料来达到增强治疗有效载荷的输送。
具体来说,使用刺激反应连接器如腙在NPs表面结合药物分子（如、阿霉素>
可以增加药物在酸性肿瘤微环境和选择性对目标细胞的稳定性。
同时,由于氧化还原状态或温度存在差异导致纳M粒子的分子构象发生改变，NPs可以利用二硫化粘合剂或者聚合物如聚（N-异丙基丙烯酰胺>
（PNIPAM>
来调节。
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高效的纳M粒子的肿瘤渗透方法
ECM的组成成分如胶原蛋白和其他的结构蛋白对纳M粒子的扩散来说是普遍存在的物理障碍<
图2c）。
纳M粒子对ECM和肿瘤的有效渗透取决于纳M粒子的大小，形状和表面电荷。
一般来说更小的，灵活的和电中性的纳M粒子比大一些的形状锋利的和带电荷的纳M粒子渗透效果更好。
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人们认为调整纳M粒子的大小可以控制其对肿瘤的渗透率。
黄等人展示了纳M粒子对肿瘤渗透率是与其大小相关的，他们发现2纳M和6纳M的金纳M粒子可以深入渗透到多细胞肿瘤球体<
MCTS）中，而15纳M的金纳M粒子则不能。
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使用混合聚合物胶束（30、50、70和100nm直径>
包括1、2-二氨基环己烷铂（DACHPt>
压缩的PEG-b聚（谷氨酸>
和聚（谷氨酸>
对活的动物（活体的>
成像研究进一步证明了纳M粒子在肿瘤上的渗透率是跟其大小相关的。
结果表明,30和70纳M胶束在超血管化的肿瘤中表现出类似的渗透深度，测量值多达100μm。
这种肿瘤与异常大量的血管连接。
相反,在低血管化的肿瘤中,只有30纳M胶束能够深入渗透到肿瘤（~80μm>
而70纳M胶束24小时后才渗透到血管周围区域。
此外,Sunoqrot等人也报告说,相比于∼100nm聚（丙交酯-co-乙交酯>
-b聚（乙二醇>
（PLGA-PEGNPs，大小~5nm的聚酰胺（PAMAM>
树枝状分子（球形形貌的树状聚合物>
能够更有效地渗透穿过MCTSsQsAEJkW5T
纳M粒子的形状，构象的灵活性和表面电荷都是影响其在肿瘤部位渗透率的传统参数。
例如，基于荧光量子点的纳M粒子比球型纳M粒子更容易渗透到肿瘤细胞中，这是因为前者穿过肿瘤毛孔的能力得到了提高。
Pluen等人比较水力半径相同的右旋糖酐,蛋白质相比,聚合物珠,DNA在琼脂糖凝胶中扩散的能力。
这发现柔性大分子的扩散系数大于刚性或球形的大分子。
这项研究表明,高分子的构象灵活性允许表层塌滑通过ECM网络对于纳M粒子渗透到肿瘤的核心是非常重要的。
除了形状和灵活性外,NP的表面电荷也可以确定其渗透效率。
据报道,在一般情况下,电荷中性粒子比带电粒子能更有效的渗透到肿瘤中,导致更均匀的肿瘤分布。
而阳离子分子也许能够有效的初步积累,带电粒子可以非特异性的与肿瘤环境的组分相互作用,如带正电荷的胶原蛋白或带负电荷的透明质酸,这阻碍了他们有效的渗透。
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此外,有一种方法,在纳M粒子的表面表面覆盖主动降解胶原的胶原酶，可能有助于克服与肿瘤相关的致密胶原网络。
古德曼等人使用MCTS,并观察到的覆盖有胶原酶的聚苯乙烯NPs（直径100纳M>
与大小相同，没有表面覆盖的纳M粒子相比交付到球体核心的能力增强四倍。
最近提高NP在肿瘤上渗透其他方法
包括肿瘤血管正常化和抗血管生成疗法可以通过增加血液流动和恢复正常的血管壁压力梯度恢复NP接近肿瘤。
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如之前所述，纳M粒子与肿瘤微环境的相互作用对纳M材料与肿瘤微环境的相互作用在调节l材料及其有效载在荷瘤内的分布上可以发挥明显的作用。
NPs克服肿瘤微环境提出的挑战的能力使它继续到下一个重要的生物相互作用。
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纳M粒子与细胞膜的相互作用
细胞膜与其表面受体
细胞膜是活细胞的边界，具有分离细胞内的组成成分与周围的细胞外微环境的功能。
细胞膜由多个组件,特别是磷脂和胆固醇,排列成一个灵活、弹性、高度可变形的双层结构。
膜的外表面装饰着各种各样的周边和内在膜蛋白和和受体。
作为细胞信号的关键，具有调解,绑定和内化的作用。
具体地讲，表面结合的受体对于离子的传递和大分子是跨膜是重要的，膜的不可渗透性是因为细胞膜的严格控制的组合物通常只允许小的和非极性分子的被动扩散。
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受体是对特定的化学信号做出反应和作为信号传递着的整合膜蛋白。
其结构通常由细胞外,跨膜和胞内域组成。
大多数哺乳动物细胞的表面覆盖着成千上万的调节各种细胞表面相互作用的受体,从粘附/绑定现象到细胞间的沟通。
重要的是,正常和恶性肿瘤细胞细胞表面受体之间的差异表达,可以作为识别癌细胞一个方法。
例如,如叶酸（FA>
受体,整合蛋白,前列腺特异膜抗原,CD44（一种细胞表面糖蛋白>
人类表皮生长因子受体2,血管内皮生长因子（VEGF>
、血管细胞粘附蛋白1,表皮生长因子受体都被证明是在特定的癌细胞的表面过度表达。
更多的在癌症细胞中过度表达的受体的扩展单可以在网上方便找到。
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纳M粒子与细胞膜的相互作用的挑战
细胞膜对纳M粒子的有效定位输送药物的挑战主要集中在两个方面：
1）强大的特异性纳M粒子与细胞表面的相互作用的形成；
2）纳M粒子的靶向配体对目标细胞表面受体的可接近性。
我们会叙述由于细胞膜对纳M粒子输送药物的挑战造成的问题。
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设计出能够与细胞膜形成强大的特异性相互作用的纳M粒子，对于获得纳M粒子的高校输送来说是非常重要的，可以在纳M粒子的表面采用特殊的配体修饰，这种配体可以与癌症细胞的表面受体特异性结合。
这种方法可以使得各种治疗药物如，小分子蛋白质、核酸等的靶向效率提高。
然而，细胞膜表面覆盖有的带电部分和疏水斑块通常会导致纳M粒子与细胞表面受体非特异性结合。
另外，癌症细胞表面的一些特异性受体配体对的弱连接性如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸<
RGD）肽配体，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸<
GRGDS）与αvβ3整合蛋白的连接<
最大抑制浓度的一半（IC50>
=1μM>
）可能会抑制纳M粒子的有效摄入。
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另一个挑战是配体对受体的可接近性。
如果受体抑制了配体的接近，这将会降低细胞与靶向纳M粒子的相互作用。
纳M粒子表面连接的靶向配体的表面可接近性可被以下两个因素抑制：
1）蛋白质电晕的形成；
2）由于纳M粒子的弱的水溶性导致其表面的配体的呈现性较差。
纳M粒子注射到血液中后，纳M粒子表面会立即形成蛋白质电晕，这会降低纳M粒子的自由能。
报道说蛋白质电晕与纳M粒子的连接较紧，且是不可逆的。
蛋白质电晕与纳M粒子的结合靶向配体的表面呈现性，阻碍了期望的受体配体对的结合。
另外，疏水靶向配体与纳M粒子表面的结合会由于溶解性的不同影响配体在纳M粒子表面的呈现百分数导致的纳M粒子与细胞表面受体的连接性降低。
当设计载药输送的纳M粒子时，细胞膜与细胞膜表面的受体给纳M粒子带来的挑战是最难克服的。
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为了克服细胞膜与细胞膜表面受体给纳M粒子带来的挑战，大量的方法被研究以提高靶向药物输送的效率。
最小的非特异性摄入的纳M粒子与细胞膜的强的特异性结合的形成可以通过纳M粒子的物理化学组成的合适的选择来获得。
为了纳M粒子能够形成特异性细胞相互作用，可以调整纳M粒子的表面功能。
纳M粒子表面的调整可以通过化学反应处理，例如氨基和羧基组可以使用多种化学反应来连接具有靶向，成像和治疗功能的基团。
配体对肿瘤细胞表面受体的可接近性可以通过使得蛋白质电晕的形成最小化和控制纳M粒子的疏水性来提高。
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表面电荷对纳M-细胞膜体系的相互作用的影响
为了从根本上提高纳M粒子对靶向细胞表面受体的特异性，应该详细的选择纳M粒子表面的配体组。
人们已经使用大量的纳M载体包括无机纳M粒子、聚合物纳M粒子、树枝状分子、脂质体和微胶粒等来研究基于表面电荷的细胞相互作用。
一般情况下，正电荷的表面配体可以诱导纳M粒子与表面呈负电荷的细胞膜非特异性静电相互作用的形成。
例如，带正电的胺终端的PAMAM树突分子呈现出与细胞膜形成强的非特异性相互作用，而呈负电荷以及电中性的PAMAM树突分子则不可以。
我们最近研究发现树突胶束显示出最弱的非特异性相互作用是由于高密度的PEG层，低表面基团的对分子量比率，以及胺端粒的隔离进入PEG支柱。
虽然如此，研究的结果通常支持使用表面暴露有正电荷的配体的纳M粒子会增强与细胞表面形成非特异性相互作用，并且通常会产生毒性。
对于靶向载体来说这类现象是不理想的。
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通过在纳M粒子表面并入配体达到主动靶向
为了获得与低水平的非特异性细胞发生靶向特异性连接相互作用，纳M粒子的表面更倾向于呈现负电荷或者电中性，并且与靶向配体连接。
这种输送方法利用特异性受体配体对的相互作用使得纳M粒子能够主动定位肿瘤细胞。
鉴于主动靶向是最普遍的有效的靶向策略之一，一系列的报道中提到大量的纳M粒子都采用了这种方法。
在很多有潜力的系统中，Kiziltepe等人，研究出一种非常先进的抗-4<
VLA4）-靶向胶束纳M粒子能够对具有细胞粘性介导的抗药性的多发性骨髓瘤细胞进行定位。
在MM异种移植模型中，人们发现靶向药物的在肿瘤细胞表面的积累量是非靶向药物的10倍之多，这在抑制肿瘤生长方面有着深远的意义。
Acharya等人研究雷帕霉素-密封的EGF-靶向PLGA纳M粒子针对恶性MCF-7细胞的接近性并计算纳M粒子的摄入量和毒性。
结果表明雷帕霉素的治疗指数有所提高，即与非靶向PLGA纳M粒子相比，细胞摄入量和爆炸释放率V7l4jRB8Hs
都有增强<
在24小时内，非靶向纳M粒子的爆炸释放率只有18%）。
与密封药物结合提高纳M粒子的细胞摄入量对未来设计出应用于临床应用的有效的靶向纳M粒子提供了一个机会。
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多价结合
最有潜力的方法之一是利用多价相互作用来提高特异性受体配体对的相互作用。
多价结合定义为同时在纳M粒子表面绑定多个配体，这可以明显提高低亲和性的配体的特异性处理。
这种亲和力的优点使得大量的配体靶向药物输送体系得以发展并用于治疗各种疾病。
其中，利用多价绑定的的树突分子被认为是促进多价绑定相互作用最理想的纳M材料之一。
用FA或抗上皮细胞粘附分子<
aEpCAM）对叶酸分别结合蛋白质或者EpCAM功能化的PAMAM树突分子的结合动力学通过使用表面等离子共振来评估。
人们发现树突分子能够有效的调整多价结合，导致离散常数明显的提高<
KD）<
与无FA和aEpCAM相比分别增大了150000和1百万倍）。
使用线性树突状嵌段共聚物胶束，多价约束力效应也被用来提高他们的靶向效率。
Bea等人也证明了由于多价结合相互作用，由叶酸-PEG-聚<
天冬氨酸腙阿霉素）聚合物构成的胶束的细胞摄入量明显增强了10倍。
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附加注意事项：
蛋白质电晕和配体的溶解性
纳M粒子表面配体对其相应受体的相互作用的能力本质上影响特异性结合相互作用。
对纳M粒子来说首要克服的挑战是细胞表面形成特异性蛋白质电晕。
纳M粒子进入生物流体中生物分子<
特别是蛋白质）会立即吸附在纳M粒子表面形成蛋白质电晕。
蛋白质电晕的特点是使用聚苯乙烯和大小不同的二氧化硅纳M粒子在其表面功能化。
研究发现在30s内超过300种蛋白质吸附在纳M粒子的表面，并且随着时间的增加蛋白质的数量减少。
在不同的时间吸附在纳M粒子表面AVktR43bpw
的相关蛋白质被发现能够影响生物性质，如溶血现象（血红细胞破裂），血小板激活<
促进凝固），摄入，内皮细胞死亡。
最近的一些研究都集中在探索蛋白质电晕的影响以及其如何影响生物相互作用。
Salvation等人在50nm的荧光二氧化硅的纳M粒子表面连接铁传递蛋白，观察蛋白质电晕与靶向细胞的相互作用。
研究发现靶向纳M粒子的特异性消失了。
这是由于蛋白质电晕利用转铁蛋白受体来筛选纳M粒子转铁蛋白的特异性相互作用。
研究结果显示纳M粒子的靶向能力应该根据他们在生物活体内的行为来对其进行修正，以确保尽可能获得最精准的结果。
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除了蛋白质电晕的形成之外，配体溶解度也会影响其在纳M粒子表面的呈现性，潜在的改变纳M粒子的靶向能力。
研究发现，使用由PLGA-PEG组成的纳M粒子时，将近100%的具有亲水性的靶向配体PEG呈现在纳M粒子的表面。
然而，当使用疏水的FA时，纳M粒子上所有配体只有20%呈现在纳M粒子的表面。
克服这个问题的方法是在从纳M粒子的表面的配体的终端连接PEG,来扩展靶向配体使得配体能够更有效的接近受体。
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纳M粒子与胞内环境的相互作用
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一个细胞的胞内组成与胞外环境有着显著的差别，以一个真核细胞为例，脂类膜将细胞器与细胞质分开，因此就会存在许多小的信号传递物质。
与可以将不带电的小分子进行跨膜运输的被动运输机制不同，纳M粒子通常可以通过一个通道或者与内吞作用结合的通道将分子内化到细胞内。
依赖于非特异性的或特异性的相互作用的类型，纳M粒子在细胞表面存在需要能量的和不需要能量的两种机制使得纳M粒子内化到细胞内。
文献中提到的每一个内化路径的相关细节都已经被进行了扩展性研究。
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可以将内吞作用或者需要能量的细胞摄入分为两类：
吞噬作用和吞饮作用。
一般来说，吞噬作用是受体调节的，并且作为人体固有免疫系统的一部分，它具有将病原体移出体外的作用。
只有一些特殊的细胞才具有这种作用，例如嗜中性粒子细胞，巨噬细胞，树突细胞，单核细胞和肥大细胞<
图3a）。
相比于吞噬作用，吞饮作用几乎出现在所有类型的细胞中，并且是分子进入细胞的主要的耗能机制。
通常会有四种吞饮作用：
大胞饮<
图3b），胞膜窖调节的内吞作用<
图3c），网格蛋白调节的内吞作用<
图3d）以及独立于胞膜窖和网格蛋白的内吞机制<
图3e）。
这四种机制彼此之间都存在明显的差异，特别是它们表面覆盖的涂层的成分，血管的大小以及内化分子的退化结果不同。
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图三：
有代表性的纳M粒子内化机制。
a）大颗粒通过吞噬作用内化，<
b）小颗粒通过非特异性大胞饮内化，小于1微M，别的多种内吞作用有<
c）胞膜窖调节的内吞作用，<
d）网格蛋白调节的内吞作用，<
e）独立于胞膜窖和网格蛋白的内吞机制。
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