工艺验证方案范例文档格式.docx

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洁净生产区洁净生产区

第五部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的操作规程、文件和相关的设备、并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。

生产系统各元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各元素特征的检查内容及评价标准，每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表格中，并附于验证报告中。

生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。

评价结果应记录于本方案设计的记录表中并附于验证报告中。

有些工艺变量的评价需要进行一些检验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中作了说明。

第六部分收录了产品稳定性实验报告。

第七部分阐述了对全部验证结果的评价及验证报告的书写方式。

第八部分列出了相关的试验操作方法及记录表格。

4.2生产工艺流程图

本产品的生产工艺流程图及生产区域洁净级别划分如下：

打印生产日期

100000级批号、效期

非无菌万级批号、效期

无菌万级批号、效期

*局部100级

4.3注射用头孢西丁钠生产工艺文件

注射用头孢西丁钠生产工艺规程（JB-SC-001/00）。

4.4注射用头孢西丁钠质量检验及标准文件

注射用头孢西丁钠质量标准（暂行）（JB-ZB-001/00）；

头孢西丁钠内控质量标准（暂行）（JB-ZB-301/00）；

低硼硅玻璃管制注射剂瓶质量标准（内控）（JB-ZB-401/00）；

注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞质量标准（JB-ZB-402/00）；

抗生素瓶用铝塑组合盖质量标准（JB-ZB-403/00）；

头孢西丁钠检验规程（JB-ZK-100/00）；

注射用头孢西丁钠检验规程（JB-ZK-200/00）；

低硼硅玻璃管制注射剂瓶检验规程（JB-ZK-300/00）；

注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞检验规程（JB-ZK-301/00）；

抗生素瓶用铝塑组合盖检验规程（JB-ZK-302/00）。

4.5验证方法

（一）无菌生产准备和灭菌

1.工艺验证目标

无菌生产准备和灭菌工艺验证的目标是保证注射用头孢西丁钠无菌粉针剂分装所使用的各种工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂符合产品质量标准。

2.相关文件

本工艺验证方法是根据下述已批准的工艺文件和标准操作规程制定的。

（1）工艺文件

本方案的4.2中的工艺流程图概括了无菌生产准备和灭菌的工艺过程；

本方案的4.3中详细说明了该产品的生产处方和生产工艺规程。

（2）标准操作规程

文件编号

文件名称

CB-FZ-065/00

领料岗位标准操作规程

CB-FZ-066/00

物净岗位标准操作规程

CB-FZ-067/00

物料暂存岗位标准操作规程

CB-FZ-068/00

称量岗位标准操作规程

CB-FZ-069/00

洗烘铝盖岗位标准操作规程

CB-FZ-070/00

洗烘铝盖岗位清场标准操作规程

CB-FZ-071/00

洗灭胶塞岗位标准操作规程

CB-FZ-072/00

洗灭胶塞岗位清场标准操作规程

CB-FZ-073/00

普区工衣清洗岗位标准操作规程

CB-FZ-074/00

10万级洁净区工衣清洗岗位标准操作规程

CB-FZ-075/00

非无菌万级洁净区工衣清洗、灭菌岗位标准操作规程

CB-FZ-076/00

无菌万级洁净区工衣清洗、灭菌岗位标准操作规程

CB-FZ-077/00

整发衣标准操作规程

CB-FZ-078/00

理瓶岗位标准操作规程

CB-FZ-079/00

理瓶岗位清场标准操作规程

CB-FZ-080/00

洗灭玻瓶岗位标准操作规程

CB-FZ-081/00

洗灭玻瓶岗位清场标准操作规程

CB-SD-401/00

KCZP型超声波自动洗瓶机使用标准操作规程

CB-SD-402/00

GMS系列隧道式层流灭菌干燥机使用标准操作规程

CB-SD-403/00

XG1.U型脉动真空灭菌器使用标准操作规程

CB-SD-404/00

RXH-1系列热风循环烘箱使用标准操作规程

CB-SD-408/00

YB-II型澄明度检测仪使用标准操作规程

CB-SD-409/00

西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机使用标准操作规程

CB-SD-415/00

GCXB型超声波胶塞漂洗罐使用标准操作规程

CB-FZ-095/00

KCZP型超声波自动洗瓶机清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-096/00

GMS系列隧道式层流灭菌干燥机清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-097/00

XG1.U型脉动真空灭菌器清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-098/00

RXH-1系列热风循环烘箱清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-102/00

YB-II型澄明度检测仪清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-103/00

西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-109/00

GCXB型超声波胶塞漂洗罐清洁、消毒标准操作规程

（3）相关验证

本方案所描述的工艺验证应在下述已批准的有关验证的基础上进行。

文件名称

SOR-ZG-001/00

空气净化系统验证报告

SOR-ZG-002/00

粉针生产线厂房验证报告

SOR-ZG-003/00

压缩空气系统验证报告

SOR-ZG-101/00

纯化水制备系统验证报告

SOR-ZG-102/00

注射用水制备系统验证报告

SOR-ZG-201/00

KCZP型超声波自动洗瓶机验证报告

SOR-ZG-202/00

GMS系列隧道式层流灭菌干燥机验证报告

SOR-ZG-203/00

GA55CP-10型固定式螺杆空气压缩机验证报告

SOR-ZG-204/00

CZQ-200纯蒸汽发生器验证报告

SOR-ZG-206/00

RXH-1系列热风循环烘箱验证报告

SOR-ZG-207/00

XG1.U型脉动真空灭菌器验证报告

SOR-ZG-208/00

GCXB型超声波胶塞漂洗罐验证报告

SOR-ZG-302/00

工衣清洗存放验证报告

SOR-ZG-303/00

胶塞清洗存放验证报告

SOR-ZG-304/00

工器具清洗验证报告

SOR-ZG-305/00

玻瓶清洗验证报告

SOR-ZG-306/00

铝盖清洗验证报告

SOR-ZG-307/00

厂房清洁验证报告

3.设备

本方案所描述的工艺验证过程采用的设备包括：

KCZP型超声波自动洗瓶机、GMS系列隧道式层流灭菌干燥机、XG1.U型脉动真空灭菌器、RXH-1系列热风循环烘箱、YB-II型澄明度检测仪、西门子WD7005型电脑滚筒洗衣干衣机、GCXB型超声波胶塞漂洗罐等。

这些设备均建有设备档案，其中的关键设备均进行了验证（见2.（3）相关验证）。

4.生产系统要素评价

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合该产品无菌生产准备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产的各种物料所分装的产品符合产品质量标准。

系统要素

项目

评价方法

判断标准

原料、内包装材料

质量

检查无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖是否有现行的质量标准以及这些标准是否被遵守

无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖均已按标准进行检验，符合质量标准

贮藏条件

检查无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖所要求的特殊贮藏条件，检查是否已按要求的条件贮藏

无菌原料、西林瓶、胶塞及铝盖均正确贮藏

材料使用期限

检查材料是否在使用期限内，是否超过有效期，是否因存放而变质

材料在使用期限内，且未因存放而变质

原料供应商

查对原料是否由批准的供应商提供，并建有供应商档案

原料由批准的供应商提供

生产人员

培训

查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训

操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训

操作间和设备

操作间清场

在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备室、缓冲间及更衣室

所有房间内应无任何与本批生产无关的物料和文件

操作间清洁

所有房间清洁并没有任何前一批生产的污染物

设备清洁

在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备所用设备

所有设备都是清洁的并没有前一批生产的污染物

文件完备

在每批产品的无菌生产准备开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查各功能间和设备的清洁状态标志

每个功能间和设备的状态标志已变更为当班状态

空气质量

温度和相对湿度

在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查并记录一次洁净区各更衣间、走廊的温度和相对湿度

温度：

18℃～26℃；

相对湿度：

45%～65%

尘埃粒子

在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后，检查并记录一次10万级洗瓶间、非无菌万级理衣间每个百级层流罩下的粒子数

符合100级要求，0.5μm的粒子：

＜3500个/m3；

5μm的粒子：

无

压差

在每批产品的无菌生产准备开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查一次各监测点的压差

洁净室（区）与室外大气的静压差＞10Pa；

空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa

公用系统

注射用水质量

无菌生产准备各功能间各用水点每周循环取样检验微生物和内毒素

检验结果应符合注射用水质量标准，且稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势

在每批产品的无菌生产准备开始前取样检查各用水点的可见异物

无明显可见异物

过滤器

在每批产品的无菌生产准备开始前检查纯化水、注射用水及压缩空气所使用的过滤器的完整性

过滤器完整

生产工艺文件

清楚明确的指令

检查无菌准备及灭菌操作的生产指令是否清楚、明确和充分

无菌准备及灭菌操作的生产指令清楚、明确和充分

正确的签发文件

核对生产工艺规程和岗位操作规程是否是现行批准的文件并已正确签发

生产工艺规程和岗位操作规程是现行批准的文件并已正确签发

操作规程的正确性

在无菌生产准备和灭菌操作过程中，对照操作者的实际操作检查无菌准备及灭菌过程的操作规程是否正确简洁易行，不易引起误操作

无菌准备及灭菌过程的操作规程正确简洁易行，不易引起误操作

5.生产工艺变量的评价

提供文字依据证明该产品的无菌生产准备和灭菌过程中所采用的工艺条件和各种标准操作规程生产出的符合无菌分装生产所需的各种中间产品，以保证由这些中间产品分装生产出的产品符合质量标准，尤其是符合无菌性和不溶性粒子限度标准。

工艺过程

监测变量

仪表校验

查对仪表的校验记录和校验标签（包括设备的控制仪表、粒子计数器、温湿度表、天平和台秤等），确认所有仪表均已经过校验并在校验有效期内。

所有仪表均已经过校验，校验标签指示未超过校验有效期

铝盖清洗、干燥

清洗与干燥的时间间隔

记录铝盖清洗与干燥的时间间隔

铝盖清洗与干燥的时间间隔不应超过2天

铝盖干燥时间和温度

查阅热风循环烘箱自动打印记录的数据

记录数据显示腔内室温度在120±

3℃之间，并至少保持此温度4小时

传递物料的紫外线消毒

消毒时间和被消毒物料的摆放

记录并确认实际的紫外线照射时间和被消毒物料的摆放位置

实际的紫外线照射时间应大于30分钟，被消毒物料的摆放位置符合已验证过的摆放位置

紫外线强度

查阅物料传递通道所有紫外灯的使用记录，检查紫外灯管是否在有效使用期限内

各紫外灯管的累计使用时间不得超过3000小时

消毒效果

将被消毒物料的外表面做棉签擦拭试验

擦拭试验结果应符合控制标准，细菌：

＜1个/㎝2；

霉菌：

胶塞清洗、干灭

胶塞的微粒子

取胶塞最后一次清洗水样250ml做可见异物检查

应无明显可见异物

取50个清洗后的胶塞做可见异物检查

色点白点短纤维＜8个，无明显可见异物

胶塞灭菌的温度和时间

查阅脉动真空灭菌器在胶塞灭菌过程中自动打印记录的数据

记录数据显示灭菌过程的温度在121±

3℃之间，灭菌时间至少保持此温度30分钟

胶塞的无菌性

取灭菌后的胶塞做无菌检查

被检验的所有胶塞均应无微生物生长

工衣清洗、灭菌

工衣清洗

检查工衣清洗所用的清洗剂是否为“白猫”洗衣液，清洗程序是否为“超快洗”

工衣清洗所用的清洗剂为“白猫”洗衣液，清洗程序为“超快洗”

工衣灭菌的温度和时间

灭菌效果

将生物指示剂（细菌内毒素）放入被灭菌物品中间

所有生物指示剂均显示无菌落生长

西林瓶清洗、干灭

记录西林瓶清洗与干燥的时间间隔

西林瓶的清洗与干燥的时间间隔不应超过2天

西林瓶的微粒子

清洗过程中每半小时取5个清洗后的西林瓶做可见异物检查

无明显可见异物，长度或最大粒径小于2mm纤毛和块状物、白点≤8个

灭菌时间和温度

查阅隧道式层流灭菌干燥机自动打印记录的数据，记录西林瓶通过灭菌段的时间

记录数据显示灭菌温度为350±

5℃，瓶子经过灭菌段的时间为9-10分钟

西林瓶的无菌性

取灭菌后的西林瓶做无菌检查

被检验的所有西林瓶均应无微生物生长

（二）无菌分装

无菌分装工艺验证的目标是证明并保证由此工艺过程分装出的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂符合产品质量标准，尤其是符合无菌性、不溶性微粒子和分装装量控制标准。

本方案的4.2中的工艺流程图概括了无菌分装的工艺过程；

本方案的4.3中详细说明了该产品的生产处方和生产工艺规程；

本方案的4.4中详细说明了该产品的质量标准。

CB-FZ-004/00

无菌万级更衣间清场、清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-008/00

无菌万级洁净区无菌服清洗、灭菌标准操作规程

CB-FZ-025/00

无菌万级洁净区生产厂房清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-026/00

无菌万级洁净区工具清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-027/00

无菌万级洁净区洁具清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-047/00

生产人员进出无菌万级洁净区标准操作规程

CB-FZ-051/00

物料进出无菌万级洁净区标准操作规程

CB-FZ-055/00

其它物品进入无菌万级洁净区标准操作规程

CB-FZ-082/00

灌装岗位标准操作规程

CB-FZ-083/00

灌装岗位清场标准操作规程

CB-SD-405/00

KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机使用标准操作规程

CB-SD-410/00

JA2003电子分析天平使用标准操作规程

CB-FZ-099/00

KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机清洁、消毒标准操作规程

CB-FZ-104/00

JA2003电子分析天平清洁标准操作规程

本方案所描述的工艺验证应在下述已批准的验证的基础上进行。

SOR-ZG-205/00

KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机验证报告

SOR-ZG-301/00

KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机清洁验证报告

SOR-ZG-308/00

培养基灌装试验报告

本方案所描述的工艺验证过程采用的设备主要为KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机，该设备已建有设备档案，且进行了相关验证（见2.（3）相关验证）。

提供文字依据证明生产系统要素符合该产品无菌分装必要的工艺条件，从而保证用此系统生产的产品符合产品质量标准要求。

在每批产品的无菌分装开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌分装室、缓冲间及更衣室

在每批产品的无菌分装开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查无菌生产准备所用设备

在每批产品的无菌分装开始前，按批生产记录上的产前复查和产前准备内容项目检查各功能间和设备的清洁状态标志

在每批产品的无菌分装开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查并记录一次洁净区各更衣间、走廊的温度和相对湿度

在空气净化系正常运行30分钟，在分装生产和无菌物料转移前检查并记录每个百级层流罩下的粒子数

在空气净化系正常运行30分钟，在分装生产和无菌物料转移前检查并记录无菌万级区各功能间内的尘埃粒子数

符合10000级要求，0.5μm的粒子：

＜350000个/m3；

＜2000个/m3

在每批产品的无菌分装开始前在空气净化系正常运行30分钟后和生产操作过程中每隔2小时检查一次各监测点的压差

设备、设施表面微生物

在空气净化系正常运行30分钟，在分装生产和无菌物料转移前，用无菌棉签擦拭试验法检查无菌生产区域各种设施、设备表面的微生物数

产品可能接触的表面：

细菌和霉菌均无；

其它表面：

细菌数＜10个/㎡，霉菌数＜2个/㎡

空气中的微生物

在无菌分装及物料转移过程中用沉降法测定空气中的微生物数

100级区：

无；

10000级区：

＜2个/皿

检查无菌分装操作的生产指令是否清楚、明确和充分

无菌分装操作的生产指令清楚、明确和充分

在无菌分装操作过程中，对照操作者的实际操作检查无菌分装过程的操作规程是否正确简洁易行，不易引起误操作

无菌分装过程的操作规程正确简洁易行，不易引起误操作

提供文字依据证明该产品的无菌分装过程中所采用的工艺条件和各种标准操作规程生产出的产品符合质量标准，尤其是符合无菌性、不溶性粒子及分装装量差异的质量要求。

物料转移

物料转移过程

由验证小组专人观察无菌生产操作人员无菌原料粉转移过程

操作人员严格按规定的方法转移无菌原料粉，其操作方式可以避免污染无菌原料粉

污染

在无菌原料粉转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数

沉降菌数必须符合控制限度：

100级洁净区细菌无，霉菌无

无菌原料粉中不溶性粒子

检查每批所用无菌原料粉中不溶性粒子含量，取样方法为在每个分装桶的原料中取5个样品，每个样品约1g

每克无菌原料粉中不溶性粒子应符合限度要求：

200～300μm≤7个/克；

＞300μm无

清洗效果