急性肾损伤之药物治疗概论Word下载.docx

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這些共存疾病會影響在進行臨床試驗時病人的死亡率（mortality）。

2、複雜的致病機轉（pathogenesis）：

儘管有各種的臨床病症造成了急性腎損傷，且誘發因子仍是以缺血及毒素為主，然而這些不同的病因所引起急性腎損傷的後續致病機轉可能是相似的，而且目前藥物的研究也是以針對這些致病機轉的步驟為基礎，例如內皮細胞的功能失調，血管的收縮，免疫調節因子的異常等等。

然而，也正是如此複雜的致病機轉，使得很多針對單一因素的臨床試驗結果常常是無效或是不確定的。

3、急性腎損傷是系統性疾病：

不管是心臟衰竭或是急性呼吸窘迫症候群皆與急性腎損傷有所關聯性，而腎臟不單是一個受牽連的器官而已，急性腎損傷本身即會造成病人死亡率的上升3。

動物試驗顯示在單純急性腎損傷時所釋放出來的細胞激素（cytokine），除了使得在心臟，肝及肺的發炎反應增加之外，心肌細胞亦會凋亡進而造成功能的異常4。

因此針對急性腎損傷的治療亦要兼顧其所造成的系統性傷害。

4、臨床試驗的設計因素（Designissue）：

臨床試驗的結果會因為定義標準以及終止點（endpoint）的不同而有所不同。

以前針對於急性腎損傷的定義其實是莫衷一是的，造成各個研究所報告的發生率及死亡率都有所差別，也因此ADQI（AcuteDialysisQualityInitiative）發展出急性腎損傷的定義－「RIFLE（Risk,Injury,Failure,LossandEndstage）criteria」5，AKIN（AcuteKidneyInjuryNetwork）將其再加以修訂而分成不同的階段6，這都是希望而以一致的定義標準來提供日後研究的平台。

再者，血清肌酸酐不是一個好的生物標記（biomarker），除了易受到營養狀態、感染、體液容積分佈等影響，同時血清肌酸酐的上升並無法與腎絲球過濾率的下降同步7。

目前認為急性腎損傷的治療窗口是狹窄的（Narrowtherapeuticwindow）（圖1.），當發現血清肌酸酐的上升而達到急性腎損傷的定義時，其實治療的時機已經錯失了一大半，這也就是為什麼藥物治療大部份無效的原因。

因此，除了發展敏感性更高的生物標記外，如何早期預防急性腎損傷成了重要課題。

圖1.1

預防急性腎損傷

目前預防急性腎損傷的原則主要可分為三個面向8：

1、減少腎毒性藥物的使用：

Aminoglycoside，amphotericinB，Vancomycin及顯影劑為加護病房的病人常接觸到的腎毒性藥物。

Aminoglycoside的腎毒性會在5~10天內產生，尤其在高危險群的病人，例如老年人、已有腎臟疾病者、肝功能異常及身體灌流量不足者等等更容易發生9。

Aminoglycoside經由腎絲球濾出後，再吸收進入近端腎小管時會造成其傷害而引起急性腎損傷，其在臨床上大多以非寡尿型為主，停藥後大多是可逆的，然而仍有少部份會需要接受腎臟透析9。

Aminoglycoside在近端腎小管的濃度達到飽和時就不會再吸收，也因此每日一次較多劑量的給予比起傳統的每日多次之給藥方式，並不會增加藥物在腎小管內的濃度，反而因會因減少藥物接觸的頻率而降低其腎毒性9，再加上其殺菌的效果是依濃度而定，目前研究指出每日一次的給藥方式並不會降低其藥效10-12。

因此臨床上，建議在高危險群的病人儘量避免使用之外，規則監測腎功能及藥物谷低濃度（troughlevel）來調整劑量以減低急性腎損傷的發生9。

AmphotericinB因為其廣效的殺菌效果而在抗黴菌藥物上有其重要角色，然而使用AmphotericinB的病人三分之一以上會有腎臟功能的惡化的情況，高危險群的病人包括有腎臟功能異常者、體液容積不足、低血鉀等等9。

AmphotericinB主要藉由直接傷害集尿管而造成通透性的變化，鈉、鉀、鎂離子的消耗以及血管收縮所造成的缺血傷害8,9，且當其隨著累積劑量的增加而其危險性也隨之上升，尤其在每日劑量高於0.5mg．kg-1．day-1以及累積600mg以上時13。

研究指出使用微脂粒型（liposomal）amphotericinB可以減少腎毒性同時不改變其藥效14。

因此目前建議在高危險群病人使用微脂粒型的amphotericinB或其他替代藥品，例如voriconazole、caspofungin等等，在給予的同時使用輸液以增加體液容積而且延長給藥時間，而且定時監測腎功能及血中鉀及鎂離子的濃度9。

Vancomycin的腎毒性發生率為6~30%，若併用其他腎毒性藥物如aminoglycoside更會增加其危險性。

危險因子包含年齡、藥物使用的時間長短以及血中的濃度，尤其當谷底濃度超過15μg/mL時即會增加其腎毒性，因此目前建議監測藥物在血中濃度來調整劑量以減少急性腎損傷的發生9。

另外在接受顯影劑的病人，其所使用的劑量以及種類是會影響急性腎損傷的發生，儘量使用最少量的iso-osmolar顯影劑，配合上N-acetylcysteine、isotonicfluid或是sodiumbicarbonate可以有助於減少在腎功能不全病人上的腎毒性8。

其他如Angiotensin-convertingenzymeinhibitor、Angiotensinreceptorblocker以及Nonsteroidalanti-inflammatorydrug的使用，也是要規則監測腎功能或是改使用替代藥物，來減少急性腎損傷的發生9。

2、維持灌流量8：

在重症病人當中，影響組織灌流量的因素，主要可分為全身系統性的低血壓以及腹內壓的增加。

一旦血管內容積足夠時，升壓藥物尤其是Norepinephrine的使用，在臨床或是動物實驗並沒有證據會增加急性腎損傷的危險15,16。

儘管目前臨床上以平均動脈壓（meanarterialpressure）60~65mmHg為目標，然而這樣的標準應該是因人而異的。

而腹內壓的增加會減少腎臟的灌流，因此早期診斷是重要的。

3、輸液以維持體液容積：

體液容積的減少是急性腎損傷的重要危險因子。

適時給予輸液治療，可以維持適當的體液容積及腎臟的灌流，以預防急性腎損傷的發生。

在臨床上若遇見會造成體液容積喪失的情況，例如大面積燒傷、大量腹瀉、活動性腸胃道出血、敗血症及重大創傷或手術等等，此時就要開始輸液治療。

輸液的種類可分為crystalloid及colloid二大類，然而沒有任何一種輸液在臨床試驗中被認為是最好的。

目前認為HES（Hydroxyethylstarch）比albumin有較高的機會發生過敏、凝血功能異常及出血問題17；

有研究開始指出HES亦會増加急性腎損傷的機會18。

TheEfficacyofVolumeSubstitutionandInsulinTherapyinSevereSepsis（VISEP）trial這個臨床試驗指出，在嚴重敗血症病人使用HES，比起Ringer’slactate而言會增加病人發生需要透析治療的急性腎損傷及總死亡率，同時隨著累積的劑量的增加其風險也隨之升高19。

因此目前不建議使用過多的HES，尤其在敗血症的病人身上。

然而在臨床上常常面臨到的困難是如何給予適當的輸液量。

以加護病房常見引起急性腎損傷的嚴重敗血症及敗血性休克為例，目前重視的急性期「早期目標導向治療」（EarlyGoal-directedtherapy）在急性期時會以中心靜脈壓（centralvenouspressure）及ScvO2為指標來給予大量的輸液，這樣方式的確改善了病人的預後，然而接下來輸液的給予準則是呈現模糊的狀態20。

臨床上常會看到尿量減少就給予病人輸液，儘管在某些病人其尿量隨之增加，然而這樣子並不一定改善了病人的預後，反而在其他的病人增加體液容積過量的危險。

在研究中已經顯示出，在呼吸衰竭的病人比較保守及沒有限制的二種輸液原則，在60天的死亡率並沒有差別，而且針對於病人臨床上的氣體交換、脫離呼吸器的天數及日後需要腎臟透析治療的比例，保守的輸液原則都是比較好的21;

而且急性腎損傷的病人，體液容積過量與較差的預後是有密切關聯22。

在急性腎損傷的預防及治療，必須要有「對容積有反應/無反應」（volumeresponsiveandnon-responsive）的概念（圖2.）23。

傳統的中心靜脈壓，肺動脈楔壓等等靜止型的容積指標（staticmarker）都已證實無法準確預測病人對輸液的反應，於是近年有些動態性的容積指標（dynamicmarker）被認為更能預測病人對輸液治療的反應程度，例如pulsepressurevariance（PPV）、Strokevolumevariance（SVV）等等20。

在使用呼吸器的病人，若PPV≧13%的話我們可以預測病人對輸液是有反應的20。

而藉由使病人被動式抬高下肢（passivelegraising）的前後來評估心輸出量及血流量也可以預測對於輸液的反應性24（圖3.）。

圖2.

圖3.

利尿劑的使用

在急性腎損傷的病人使用利尿劑的情況是非常普遍的。

以最常使用的loopdiuretics而言，藉由抑制在thickascendingloopofHenle上的Na+/K+/Cl-channel，這樣子的作用機轉理論上可以降低腎小管的氧氣需求量;

在利尿的同時，排出因急性腎損傷所沈積在腎小管的碎片廢物，減少back-leakage的產生25。

的確有動物實驗顯示出在缺血/再灌流所引發急性腎損傷時使用furosemide時，可以改善腎小管的灌流及減少缺血所造成的凋亡過程26。

長久以來，當病人有體液容積過量、寡尿併急性腎損傷時，臨床上會使用利尿劑，希望將尿量維持在0.5~1ml/kg/hour25。

然而，利尿劑在治療急性腎損傷的角色仍是未明的

近年來的幾篇大型的meta-analysis、reviewarticle、observation及cohortstudy，都沒有顯示loopdiuretics有助於急性腎損傷的預後。

Methaetal.27觀察在加護病房的552個發生急性腎衰竭的病人當中，利尿劑的使用會增加病人的死亡率及腎功能的不可恢復性。

Uchinoetal.28在一項包含了23個國家的中總共1743個病人研究中，卻認為利尿劑的使用並不會顯著地增加病人的死亡率。

Hoetal.29則一篇meta-anaysis中認為利尿劑並無益於預防及治療急性腎損傷，甚至會因為劑量使用的升高而增加其副作用。

Sampathetal.30則針對臨床隨機試驗作meta-analysis，發覺儘管loopdiuretics無助於改善急性腎損傷，然而其會縮短寡尿期及減少日後需要透析治療的病人數目。

總而言之，對於利尿劑在急性腎損傷的治療角色，在臨床試驗的證據上仍是不足的。

目前建議利尿劑應該是用在處理體液容積過量，而非用在針對急性腎損傷的治療31。

未來治療的方向

藉由愈來愈了解急性腎損傷的致病機轉，現今已有不少新的藥物在進行試驗當中（表1.），然而距離治療成功的目標仍有一段距離1。

像是Fenoldopam－一種selectivedopamineA1agonist，儘管在小規模的試驗中發現可以減少contrastnephropathy及敗血症引起的急性腎損傷，然而大規模的臨床試驗則否定了這樣子的效果，而針對這類臨床試驗所做的meta-analysis也不支持fenoldopam的療效1。

而低劑量的atrialnatriureticpeptide可以減輕因手術缺血所造成的急性腎損傷以及增加在肝臟移植病人的尿液流量1；

某些初步的動物試驗顯示adenosineantagonist－Theophyllin－可以改善因顯影劑所造成的血管收縮23。

換句話說，目前這些藥物不是缺乏大規模臨床試驗的證實，就是在一些後續的實驗結果是相互矛盾的。

總之，急性腎損傷是一個系統性疾病，其所包含的複雜病理機轉使得我們無法藉由單一個機制的藥物來達到治療的目的。

未來的方向，若能找到更敏感的早期生物標記，結合不同藥物的治療（Combinationtherapy），或許可以在藥物治療方面帶來進一步的突破1。

Action/mechanism

Examples

Antiapoptosis/necrosis

Caspaseinhibitor

Guanosine

Selectivecaspase1inhibitor

Anti-inflammatory

Sphinogosine1phosphateanalog

Adenosine2Aagonist

IL-10

PPAR-γagonist

iNOSinhibitor

Antisepsis

ActivatedproteinC

Growthfactor

Recombinanterythropoietin

Vasodilator

Endothelinantagonist

Fenoldopam

ANP

表1.

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