阿托伐他汀钙注册申报资料.docx
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阿托伐他汀钙注册申报资料
3.2.S.1基本信息2
3.2.S.1.1药品名称2
3.2.S.1.2结构2
3.2.S.1.3理化性质2
3.2.S.2生产信息2
3.2.5.2.1生产商2
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制2
3.2.S.2.3物料控制6
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制6
3.2.S.2.5工艺验证和评价7
3.2.S.2.6生产工艺的开发7
3.2.S.3.特性鉴定7
3.2.S.3」结构和理化性质7
3.2.5.3.2杂质7
3.2.S.4原料药的质量控制8
3.2.S.4」质量标准8
3.2.S.4.2分析方法9
3.2.S.4.3分析方法的验证9
3.2.S.4.4批检验扌艮告10
3.2.S.4.5质量标准制定依据10
3.2.S.5对照品10
3.2.S.6包装材料和容器10
3.2.S.7稳定性10
3.2.S.7.1稳定性总结10
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案10
3.2.S.7.3稳定性数据汇总10
3.2.S.1基木信息
3.2.S.1.1药品名称
中文
英文名称：
化学名称：
calcium（3R,5R）-7-[2-（4-fluorophenyl）-3-phenyl-4-（phenylcarbamoyl）-5-propan-
2-ylpyrrol-1・yl卜3,5-dihydroxyheptanoate
CAS号：
134523-03-8^
3.2.S.1.2
结构
化学结构式：
稍有吸湿性。
儿乎溶于水，乙酸乙酯，乙醯和环己烷。
熔点
分
分子量：
1195.4197264手性中心：
具有2个手性碳
3.2.S.1.3理化性质
性状：
白色或类白色粉末，无色，无味,溶解性：
易溶于酒精屮醇，微溶于氯仿,或沸点；
比旋度：
-9°~-7°
干燥失重：
3%~6%
3.2.S.2生产信息
3.2.S.2」生产商
（1）供应商信息：
生产商
重庆康施恩化工有限公司
地址
重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩
联系电话
+86
传真号码
+86
（2）生产厂址
生产商
重庆康施恩化工有限公司
地址
重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩
联系电话
+86
传真号码
+86
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：
第一步，合成中间体M-4：
牛氟a[2■甲基亠氧丙基卜丫■氧代二苯基苯丁酰胺（简称M-4）；第二步，侧链ATS-9的合成：
以R（-）-4-M基-3-羟基丁酸乙酯为原料，合成（4R-cis）-6■氨乙基二中基二氧六环4乙酸叔丁酯（ATS-9）；第三步：
在正庚烷、四氢咲喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应，再升温反应。
（2）工艺描述：
1.中间体M・4的合成
以苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺为原料，以异丙醇为溶剂，在碳酸钾的作用下，得到高纯度的中间体M-4o
笫一工序中所用的物料
名称
分子式分子量
级別
投料量
投料比
苯乙酰氯
氟苯
氯化铝
浪
三氯甲烷
异丁酰乙酰苯胺
碳酸钾
异丙醇
操作：
…（描述详细操作程序）…
2.侧链ATS-9的合成
第1步：
以氯代乙酰乙酸乙酯为原料，用生物催化的方式同样得到了比值＞99%的手性
中间体,
第二工序第1步中所用的物料
名称
分子式分子量
级别
投料量
投料比
氯代乙酰乙酸乙酯
生物催化酚
氯化氢
操作：
…（描述详细操作程序）…
第2步：
以R（-）-4-M基・3■羟基丁酸乙酯为原料，通过LDA（二异丙基氨基锂）脱质子缩合，再经NaBM选择性还原生成顺式二醇化合物，经双疑基保护后，再以雷尼S（Raney-Ni）还原氟基得到ATS-9.
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ATS-9
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第二工序第2步中所用的物料
名称
分子式分子量
级别
投料量
投料比
R（・）4氟基・3劣基丁
酸乙酯
乙酸叔丁酯
二异丙基氨基锂
硼氢化钠
甲磺酸
雷尼银
氢气
甲醇
氨气
操作：
…（描述详细操作程序）…
3.阿托伐他汀钙粗品生成及精制
M-4与ATS-9以正庚烷■甲苯■四氢咲喃（4:
1:
1.1）为混合溶剂，在90°C条件下反应20h,制备重要关环产物，后者经疑基脱保护、酯水解得到U标产物。
将阿托伐他汀钙粗品洛于适量的水、乙酸乙酯中，用液氨调节pH值约为8,然后加入醋酸钙的水洛液，再次调pH值为8,加热搅拌2h,冷却至30-35°C,分离得有机相，再经水洗、过滤、萃取、减压蒸憎等步骤得到固体产品，再将其加入环己烷中，搅拌过滤，在30-35°C下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙。
第三工序所用的物料
名称
分子式分子量
级别
投料量
投料比
正庚烷
甲苯
四氢咲喃
新戊酸
甲醇
氢氧化钠
乙酸乙酯
液氨
醋酸钙
操作：
…（描述详细操作程序）…
回收再利用：
部分溶剂的回收再利用，拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量；粗品合成工序中的中间体M-4处理后回收再利用，处理后检验控制，以及相关验证数据。
返工（Reprocessing）：
必要时某些工序，例如回流工序，可能会进行返工操作，拥有相应的验证支持数据。
再加工（Reworking）:
不会进行再加丄操作（山于此操作涉及将不合格品再加工使其合格。
）
各个工序产品的收率
中间体
收率范围
中间体
侧链ATS-9
阿托伐他汀钙粗品
阿托伐他汀钙
（3）生产设备：
列表主要设备的型号，代码及技术参数。
（4）列表给出拟大生产的批量范围：
kg（g）/批。
3.2.S.2.3物料控制
（1）按照工艺工序顺序，列明生产中用到的起始物料（苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺,
氯代乙酰乙酸乙酯）。
起始物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
提供上述物料的质量标准（原厂标准或内控标准）,包括项口、检测方法和可接受限度。
提供其制备工艺资料。
详述各物料的质量控制分法。
（2）提供反应试剂、溶剂、催化剂的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度）。
详述各物料的质量控制分法。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
本品工艺包含3步关键步骤：
第一步：
根据文献及试验结果考察，说明关键步骤的确定依据，例如AlCh以及碳酸钾浓度的控制，温度，反应时间：
反应名称
关键参数
控制范围
列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程。
并包含各批次检验结果汇总。
第二步：
根据文献及试验结果考察，说明关键步骤的确定依据，使用生物催化酶应特别注意反应温度，保持其活性。
反应名称
关键参数
控制范围
列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程。
并包含各批次检验结果汇总。
第三步：
根据文献及试验结果考察，说明关键步骤的确定依据，正庚烷■屮苯■四氢咲喃混合洛剂的比例，以及粗品精制过程中温度，结晶时间的控制。
反应需称
关键参数
控制范囤
列表给出关键中间体的质量控制标准，及方法规程。
并包含各批次检验结果汇总。
3.2.S.2.5工艺验证和评价
工艺验证已按照3.2.S.2.2所述工艺开展，或计划开展，生产工艺完全按照申报工艺，生产环境符合GMP要求，相关系统及设施，设备均完成确认验证并且结果合格。
附完整的工艺验证方案和验证报告，；批生产记录样稿。
如尚未开展验证，还应附验证承诺书。
3.2.S.2.6生产工艺的开发
阿托伐他汀钙的合成方法较多，本品以Paal-Knorr合成法进行阿托伐他汀钙的全合成。
Paal-Knorr合成法的核心是重要中间体M-4［4-氟。
（2-屮基-1-氧代丙基）-尸氧代卩-二苯基苯丁酰胺］和阿托伐他汀中间体ATS（atorvastatinintermediates）的合成,B|1ATS-9［（4/?
-c/5）-6-氨乙基-2,2-二屮基-1,3-二氧六环-4Z酸叔丁酯］。
ATS-9与M・4经Paal-Knorr反应得到阿托伐他汀内酯，再经水解得到阿托伐他汀钙。
当化合物M・4与ATS・9的摩尔比为4：
1,以环己烷、四氢咲喃或者两者的混合物为溶剂，以特戊酸为催化剂时，在90°C条件下反应20h,制备重要关环产物，后者经羟基脱保护、酯水解得到。
过量的中间体M・4可以通过后处理回收再利用，这对于工业生产具有重要的意义。
阿托伐他汀钙盐可以晶体和无定形固态2种形式存在，科学家发现无定形阿托伐他汀钙固体溶出度和口服吸收效果都优于晶体阿托伐他汀钙。
为此，开发了高收率制备无定形阿托伐他汀钙的方法。
优化后向阿托伐他汀钙粗产品中加入适量的水、乙酸乙酯将其溶解，用液氨调节溶液的pH值（约为8）,然后加入酷酸钙的水溶液，再次用液氨调节pH值（约为8）,在35〜40C下搅拌2h后，将反应液冷却至30〜35°C,分离得有机相，再经水洗、过滤、乙酸乙酯萃取、减圧蒸镉等步骤得到固体产品，再将其加入环己烷中，搅拌30mim过滤，再用环己烷洗，在30-35°C下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙。
3.2.S.3.特性鉴定
3.2.S.3.1结构和理化性质
（1）结构确证
列出阿托伐他汀钙的结构确证结果，例如元素分析,IR,UV,NMR和MS。
。
明确结构确证用阿托伐他汀钙的制备工艺，精制方法、纯度，以及对照品的来源和纯度。
提供结构确证所有数据，文献资料及图谱；并对具体的研究数据和图谱进行详细解析。
（2）理化性质
阿托伐他汀钙存在晶型和无定型两种，质量标准中包含对映体纯度的检查项LL阐述对映体的研究方法，通过工艺实现控制和结果：
提供晶型研究图谱及结果。
3.2.S.3.2杂质
（1）按下表列明已鉴定的杂质：
有机杂质情况分析
杂质需称
杂质结构
杂质来源
LOD
LOQ
阿托伐他汀相关杂质A（去氟杂质）
阿托伐他汀相关杂质B（3S,
5S）异构体
分子式：
C33H34FN2O5・l/2Ca,CAS号：
1105067-88-6
阿托伐他汀相关杂质C（双氟杂质）
分子式：
（C33H34FN2O5）2.Ca.3H2O,
CAS号：
887196-25-0
阿托伐他汀相关杂质D阿托伐他汀环氧化物
分子式：
C26H22FNO4,CAS号：
148146-51-4
简述丄艺过程中杂质来源的控制，确定杂质限度的依据。
提供上述杂质结构确证的数据或图谱（如有）O
列表给出上述杂质的检验结果：
杂质名称
限度
批号
Xxxx
Xxxx
Xxxx
阿托伐他汀相关杂质A（去氟杂质）
03%
阿托伐他汀相关杂质B（（3S,5S）异构体）
0.3%
阿托伐他汀相关杂质C（双氟杂质）
03%
阿托伐他汀相关杂质D环氧化物
03%
其他杂质
0」％
杂质总量
2%
（2）残留溶剂
列出给出可能出现的残留溶剂，控制限度的确定依据，ICH指导原则。
共三类溶剂的详细分析。
（3）无机朵质
由于合成工艺中催化剂含有重金属元素等，。
3.2.S.4原料药的质量控制
3.2.S.4.1质量标准
列表提供质量标准（方法列出索引药典方法）。
检査项目
方法
放行标准限度
标准限度
外观
USP34
鉴别
红外光谱
钙
有关物质
相关杂质A（去氟杂质）
相关杂质B（（3S,
5S）异构体）
相关杂质C（双氟杂质）
相关杂质D环氧化物
总杂
残留溶剂
旋光性
水分
重金属
硫酸盐
对映体纯度
含量
3.2.S.4.2分析方法
简述上述检测项U分析方法所参考的药典。
详细分析方法规程，包含所有项|_|。
3.2.S.4.3分析方法的验证
列表汇总整理验证结果。
（1）有关物质
有关物质测定方法学验证总结
项目
验证结果
专属性
定量限
检测限
线性
范围
重现性
精密度
回收率
附该分析方法的方案，及报告结果。
（2）残留洛剂
残留溶剂测定方法学验证总结
项目
验证结果
专属性
定量限
检测限
线性
范围
重现性
精密度
回收率
耐用性
附该分析方法的方案，及报告结果。
（3）含量
含量测定方法学验证总结
项目
验证结果
线性
重现性
精密度
准确度
附该分析方法的方案，及报告结果。
3.2.S.4.4批检验报告
列表汇总三个连续批次的检验报告（按照2.3.S.4.1提供的标准格式）。
附三批产品的检验报告书。
3.2.S.4.5质量标准制定依据
质量标准制定依据（相关药典依据）以及质量对比研究结果。
如有相关文献应附文献原
文，及解析。
3.2.S.5对照品
列表给出所有对照品：
来源、批号。
并简述含量和纯度标定的方法及结果
3.2.S.6包装材料和容器
（1）内包材介绍及控制例如双层PE,附该包材的质量标准及分析方法。
（2）外包材介绍及控制例如铝听桶，附该包材的质量标准及分析方法。
（3）包装材料的适用性及兼容性
3.2.S.7稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
样品情况：
（按下表填写）
批号
生产日期
生产地点
批量
包装
试验类型
例如，影响因素.加速或长期试验
详述稳定性方案，具体试验的目的等信息。
检验分析方法。
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。
附后续的稳定性研究方案。
3.2.S.7.3稳定性数据汇总
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。
提供每种试验类型及条件下每一批次检验分析结果，并得出总结论，提出拟定的储存条件及有效期。
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