扑热息痛生产工艺说明书.docx

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扑热息痛生产工艺说明书

目录

一、设计任务…………………………………………………………………

二、产品介绍与前景展望…………………………………………………

三、生产工艺路线的设计………………………………………………

四、小试优化与中试放大确定工艺路线………………………………

五、“三废”及处理方法

六、最佳工艺条件与工艺流程框图……………………………………

七、主要原料及产品的性质、规格、用途…………………………

八、物料衡算………………………………………………………………

九、反应、冷却设备的选型……………………………………………

十、带工艺控制点的工艺流程图……………………………………

十一、参考文献

一、设计任务

年产1000吨对乙酰氨基酚原料药工艺设计

1.生产能力：

年产1000吨，

2.生产天数：

300天/年，生产班制为每天两班，每班12小时。

3.质量要求：

符合中华人民共和国药典（2010版）相关标准。

4.反应罐、结晶罐装料系数：

80%

二、产品介绍与前景展望

对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分，简称APAP。

扑热息痛为非处方药，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。

它效果良好，口服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激小，极少有过敏反应等优点。

是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药，在心血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的应用前景。

扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。

目前，世界需求量仍以15％的年速度持续增长。

我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。

据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。

以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：

三、生产工艺路线的设计

扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛，合成步骤为

起始原料→PAP→APAP

合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供选择。

比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。

各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→PAP

（一）PAP的合成路线

1.以苯酚为起始原料的合成路线

（1）苯酚亚硝化法路线

苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚

该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。

对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。

（2）苯酚硝化法路线

在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP中间体

该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。

（3）苯酚偶氮法路线

苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。

偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP

该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。

缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。

2.以硝基苯为起始原料的合成路线

硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。

硝基苯可用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成PAP，经乙酰化得产品。

（1）金属还原法路线

该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原为PAP。

目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。

生产成本低，设备简单，生产周期短。

但铝粉耗量大，副产物为Al（OH）3,过滤是个问题。

（2）电解还原法路线

该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP

该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业化。

（3）催化氢化法路线

该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。

另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都可。

反应条件为:

70-110℃，0.1-1Mpa

一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。

加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。

反应后用固体吸附剂来吸附未溶解的硝基苯。

该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。

3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线

该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。

（二）PAP合成APAP

相比较于PAP的合成，由PAP合成APAP路线较为固定均为乙酰化，即由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。

综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。

四、小试优化与中试放大确定工艺路线以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,获得的最佳工艺条件为:

①加氢反应温度为90℃；

②加氢液硫酸浓度为10%；

③加氢液的水油比5∶1；

④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%；

⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1；

⑥乙酰化最佳温度为100℃。

五、“三废”及处理方法

1.主要三废：

以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。

扑热息痛制药废水主要含对乙酰氨基苯酚、对氨基苯酚、偶氮化合物、醋酸等。

2.废水治理方法：

目前处理扑热息痛制药废水处理方法有混凝沉淀、膜过滤、厌氧生化处理、好氧生化处理等方式组合的工艺，本次设计采用厌氧——两级好氧为主的工艺处理扑热息痛制药废水。

3.主要处理构筑物及设计参数：

（1）格栅间及集水池

格栅间及集水池外围尺寸为4.0m×5.0m，集水池深4.5m。

格栅间及集水池设人工格栅1套,长轴液下泵2台，流量47m3/h，扬程11m,功率4kW,1用l备。

液位连锁开停。

（2）匀质调节池、事故池和中和池

为了节省占地﹑便于布置,匀质调节池、事故池和中和池合建,外围尺寸为25.0m×10.0m,池深4.5m,匀质调节池容积按16h水量计,分2格；事故调节池容积按6h水量计；中和时间按2Omin水量计。

（3）曝气池、初沉池

为了节省占地、便于布置，曝气池与初沉池合建。

曝气池外围尺寸为16.0m×28.0m，池深为4.5m。

曝气池分成2个系列，单系列尺寸为16.0m×14.0m，采用微孔曝气器充氧。

曝气量为30m3/min。

COD容积负荷为1.5kg/（m3·d），混合液悬浮固体的平均质量浓度为3.0L,COD去除率为80％。

由于与曝气池合建，为配合曝气池尺寸，初沉池采用平流式沉淀池，外围尺寸为16.0m×8.0m，池深为3.0m，分成2格，每格尺寸为16.0m×4.0m，污泥回流量为22m3/h，设潜污泵2台，1用1备，流量25m3/h，扬程8m，功率1.5kW，行车式泵吸排泥机l套。

驱动功率0.55kW×2，泥泵功率2kW×3。

（4）升流式厌氧反应池

升流式厌氧反应池外围尺寸为16.0m×16.0m，池深为8.0m。

COD容积负荷为6kg/（m3·d），COD去除率为70％。

反应池分成2个系列，每系列尺寸为16.0m×8.0m；每系列分成2格，每格尺寸为8.0m×8.0m。

反应池构造为底部脉冲式配水，中部为悬浮污泥反应区，上部为三相分离器。

六、最佳工艺条件与工艺流程框图

（一）扑热息痛工艺流程框图：

1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图

（二）扑热息痛带控制点的工艺流程图：

（见附图）

七、主要原料及产品的性质、规格、用途

原料及产品物性：

1.硝基苯无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式C6H5NO2。

分子量123.11，相对密度1.205，熔点5.7℃，沸点210.9℃，闪点87.78℃，自燃点482.22℃，蒸气密度4.25，蒸气压0.13kPa。

难溶于水;，易溶于乙醇、乙醚、苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。

2.对氨基苯酚分子量109.13，外观白色或淡黄色结晶，相对密度1.290，熔点184～186℃，沸点284℃。

3.对乙酰氨基苯酚又名醋氨酚，简称APAP，药物名扑热息痛。

它是一种白色或类白色的结晶或结晶粉末，无臭，味微苦，分子量151.16，相对密度1.293，熔点169～170．5℃。

溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水，几乎不溶于冷水和石油醚。

4.10%的稀硫酸密度为1.07g/ml，冰醋酸的密度为1.049g/ml。

八、物料衡算基本运算（本部分内容由陆帅完成）：

按任务要求每天需要生产量=年产量/生产天数=1000*99%/300=3.3吨，此为对乙酰氨基酚精制后的量

已知APAP精制过程中有3%的损耗

则酰化生成的APAP量为3.3/97%=3.4吨

酰化过程中PAP合成APAP的转化率为83%

则进入酰化罐的PAP量为（3.4×109.3）/（151.6×83%）=2.96吨

催化氢化生成的PAP转移进酰化罐的损耗为2%

则催化氢化生成的PAP量为2.96/98%=3.02吨

催化氢化过程中硝基苯的转化率为54%

则每天需要投入的原料硝基苯质量为（3.02×123.11）/（109.13×54%）=6.3吨。

九、反应、冷却设备的选型

本设计合成步骤中催化氢化反应与酰化反应时间均为4小时左右，催化氢化反应时间略长，故设计每天投料4次，每隔6小时投一次料，即每次投入的原料硝基苯质量为6.3/4=1.575吨，每次进入酰化罐的PAP量为2.96/4=0.74吨。

（1）氢化还原罐的选择：

按硝基苯与10%稀硫酸配料比为1：

1算，催化剂用量为硝基苯用量的1%，则氢化罐的体积主要取决于硝基苯与稀硫酸的体积。

1.575吨硝基苯的体积为1575/1205=1.31m3

1.575吨稀硫酸体积为1575/1070=1.47m3

加上催化剂等其他物质的体积，一次处理量约为3m3，以此选择一个5m3的氢化还原罐即可满足生产要求。

（2）酰化罐的选择：

按冰醋酸与PAP质量比2:

1算，酰化罐的体积主要取决于冰醋酸与PAP的体积。

0.74吨PAP的体积为740/1290=0.57m3

0.74×2=1.48吨冰醋酸的体积为1480/1049=1.41m3

一次处理量约为2m3，考虑到酰化时间短于氢化还原时间，故选择两个3m3的酰化罐以满足生产。

（3）结晶罐的选择：

结晶罐的选择分为两部分：

还原步骤中结晶罐的选择和精制步骤中结晶罐的选择。

还原步骤中考虑到冷却结晶时间较长，可以选择3-4个2m3的结晶罐以提高生产效率

精制过程中由于冷却结晶时间足够，故选择一个2m3的结晶罐即可满足生产要求。

十、带工艺控制点的工艺流程图

十一、参考文献

1.制药工艺设计基础厉明蓉主编化学工业出版社

2.毕业设计指导书李丽娟主编校本

3.制药工程学王志祥主编化学工业出版社

4.制药工艺学元英进主编化学工业出版社