耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识更新版Word格式.docx
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传播
途径
既往病史
感染菌株的毒力
药物敏感性
HA-MRSA
住院患者，老年、体弱、慢性病或危重患者
无明显感染灶的菌血症，外科感染或侵入性导管相关感染、呼吸机相关肺炎
医疗机构内，居家接触很少传播
MRSA感染或定植史，近期外科手术、住院、使用抗菌药物及血液透析史，留置导管
在社区的传播能力有限，通常没有PVL基因
多重
耐药
CA-MRSA
门诊患者，多为学生、运动员、军人等健康年轻人
蜂窝织炎、皮肤脓肿，也有坏死性社区获得性肺炎、骨关节感染
社区获得性，可以在家庭或运动队内传播
无病史及接触医疗机构
容易发生社区传播，常有PVL基因，引起坏死性皮肤或肺部感染
对多种非β-内酰胺类抗生素敏感
3．耐万古霉素的金黄色葡萄球菌:
临床与实验室标准学会（TheClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）2006的定义，金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC＜4mg/L为敏感（VSSA），MIC8～16mg/L为万古霉素中介（Vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus，VISA），MIC＞32mg/L为耐药（Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，VRSA）。
二、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药趋势
美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数相当于AIDS、结核病和病毒性肝炎的总和［5］。
我国尚无MRSA感染率及死亡率的全国性数据，但MRSA分离率及多重耐药均有增加趋势。
2008年Mohnarin监测资料显示［6-7］，综合医院MRSA分离株占金黄色葡萄球菌的67.6%、ICU中高达84.8%。
金黄色葡萄球菌居肺部感染革兰阳性球菌的首位［7］，其中MRSA的分离率为26.3%。
血流感染的细菌中金黄色葡萄球菌占9%，其中MRSA的分离率为66.2%。
我国MRSA分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和左氧氟沙星等抗菌药物的耐药率基本上都在80%左右，对复方磺胺甲噁唑和利福平的耐药率低于50%，尚未发现对万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素、利奈唑胺耐药或中介的分离株［8］。
我国MRSA分离株以SCCmecⅢ型为主。
CA-MRSA在全球的流行范围在逐步扩大，欧美国家比较严重，部分地区CA-MRSA占MRSA引起的皮肤软组织感染的75%［9-10］。
CA-MRSA多引起皮肤软组织感染，少数可以进展为严重的坏死性肺炎或中毒休克综合征（TSS）。
CA-MRSA的耐药性与HA-MRSA明显不同，多重耐药相对较少，对非β-内酰胺类抗菌药物普遍敏感。
我国CA-MRSA的流行情况尚不清楚，少量研究报道发病率不高，多为SCCmecⅣa型，多数可产生杀白细胞毒素［11］。
三、MRSA耐药机制
MRSA耐药机制复杂，包括由染色体介导的固有耐药、通过质粒转移的获得性耐药、基因表达调控有关的耐药和主动外排系统等。
（1）β-内酰胺类耐药机制:
MRSA携带mecA基因在MRSA耐药中起决定性作用，它编码的青霉素结合蛋白2a（Penicillin-bindingprotein2a，PBP2a）与β-内酰胺类抗菌药物的亲和力极低，使抗菌药物不能阻碍细胞壁肽聚糖层合成，从而产生耐药性。
此外，正常PB-Ps基因发生修饰使PBPs与β-内酰胺抗菌药物的亲和力下降，MRSA产生大量的β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗菌药物，也是MRSA对β-内酰胺类抗菌药物耐药的重要机制。
（2）万古霉素耐药:
通过质粒转移获得vanA基因簇，细胞壁增厚、肽聚糖交联减少，青霉素结合蛋白PBP2产量增加、PBP4含量降低等，阻碍万古霉素与肽聚糖前体上的靶位结合，从而对万古霉素产生耐药。
（3）多重耐药的机制:
多种外源性耐药基因插入葡萄球菌基因组，形成葡萄球菌盒式染色体（Staphylococcallcassettechromosomemec，SCCmec），由于其携带mecA基因且mecA基因与其他耐药基因紧密相邻，形成基因连锁，使MRSA容易出现多重耐药。
此外，还可通过产生多种灭活酶、多种外排系统等，产生多种抗菌药物耐药。
四、MRSA的实验室检查
临床与实验室标准学会（CLSI）推荐用于金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药的标准检测方法有:
纸片扩散法和琼脂筛选法、肉汤和琼脂稀释法。
这些检测方法均需要在33～35℃条件下孵育24小时［1，12-13］。
1．纸片扩散法:
常用1μg苯唑西林和30μg头孢西丁纸片来预测mecA基因介导的苯唑西林耐药。
头孢西丁纸片检测MRSA的敏感性和特异性高，终点容易判读，是首选的初筛方法。
头孢西丁纸片结果为耐药，应报告为苯唑西林耐药。
由于存在非mecA基因介导的苯唑西林耐药，如果苯唑西林纸片法结果为耐药，要检测苯唑西林最低抑菌浓度（MIC），如MIC≥4μg/ml，即使mecA基因和PBP2a检测为阴性，也要报苯唑西林耐药。
2．苯唑西林琼脂筛选试验:
筛选琼脂平板中含苯唑西林6μg/ml、氯化钠4%（W/V），是很好的检测MRSA的方法，可以作为其他试验的确诊试验。
3．分子生物学方法:
检测MRSA的mecA基因，快速且特异，尤其是实时PCR法可以在2～4小时内鉴定出MRSA。
但由于凝固酶阴性葡萄球菌也可以携带mecA基因，存在假阳性的可能。
推荐1:
选择头孢西丁筛查试验进行MRSA的初筛试验，初筛阳性菌株可选择以PBP2a乳胶凝集试验或含6μg/ml苯唑西林的琼脂平板进行确证试验。
五、常用MRSA治疗药物
1．万古霉素:
万古霉素（Vancomycin）是糖肽类抗生素的代表，是治疗MRSA感染的经典药物。
万古霉素的常见不良反应是过敏反应、红人综合征和肾损害，属于妊娠C类药物。
其在体外对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）的杀菌作用明显慢于β-内酰胺类，治疗MSSA菌血症和感染性心内膜炎方面的疗效显著低于β-内酰胺类，因此不能将万古霉素作为金黄色葡萄球菌感染的一线药物［14］。
近年来已经出现了VRSA和敏感株的MIC逐渐升高现象，部分治疗效果差与万古霉素剂量不足有关，因此需要根据药敏试验和血药浓度监测来指导万古霉素的使用［2，14-15］。
预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC≥400。
如果MIC≤1μg/ml，要达到此目标需要的万古霉素谷浓度为15～20μg/ml;
如果MIC≤0.5μg/ml则全部能够达到此目标;
如果MIC≥2μg/ml则即使应用强化治疗，也不能达到目标。
在肾功能正常者，要使万古霉素谷浓度达到15～20μg/ml，推荐剂量为15～20mg/kg/次静脉注射（按实际体重计算）、每8～12小时1次，单次最大剂量不超过2g。
对于怀疑为MRSA感染的危重病例（脓毒症、肺炎、脑膜炎或感染性心内膜炎），可以考虑应用万古霉素25～30mg/kg（实际体重）作为负荷剂量，但应延长输注时间到2小时。
给药4～5次后，万古霉素的谷浓度可以达到稳定状态。
对于严重感染者以及有病态性肥胖、肾功能不全或者分布容积随时变化的患者，建议监测万古霉素的谷浓度。
如果分离株对万古霉素的MIC≤2μg/ml，根据临床反应决定是否继续使用万古霉素，如有临床或微生物应答则可以继续应用并严密随访，否则建议应用其他替代药物。
万古霉素MIC＞2μg/ml的分离株（如VISA、VRSA），应使用其他替代药物。
2．去甲万古霉素:
去甲万古霉素是我国研制的糖肽类抗菌药物，其作用、不良反应与万古霉素相当，未发现对去甲万古霉素耐药的MRSA［2，16-21］。
我国批准的剂量为成人每日0.8～1.6g，分2～4次静滴。
儿童每日16～32mg/kg，分2次给药。
近年来研究，AUC/MIC是预测去甲万古霉素疗效的较好指标，据此推算肾功能正常成人剂量应为静脉输注1000mg/次、每日2次，体重＞60kg者剂量为1200mg/次、每日2次，轻度肾功能不全者剂量为1000mg/次、每日1～2次，中度肾功能不全者剂量为800mg/次、给药间隔为1～2.5天，重度肾功能不全者剂量为800mg/次、给药间隔为6～13天，上述剂量调整尚需进一步研究［22］。
3．替考拉宁:
替考拉宁（Teicoplanin）是从放线菌中提取的糖肽类抗生素，抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似，体外试验对金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性与万古霉素相比相当或稍优，临床研究显示其与万古霉素疗效无差异，肾毒性和红人综合征等不良反应的发生率低于万古霉素［23-25］。
替考拉宁口服不吸收，肌注后的生物利用度为94%，蛋白结合率为90%～95%，绝大部分以原型经肾脏排出。
静脉注射后其血清浓度为双相分布，快速分布期的半衰期为0.3小时，延长分布期的半衰期约为3小时，随后缓慢被排出，其最终清除半衰期大约为150小时。
每次6mg/kg的剂量静脉输注30分钟，于0、12、24小时分别给药1次，随后每24小时给药1次，要达到10mg/L的血清谷浓度需4天。
替考拉宁组织穿透性能好，尤其是在皮肤和骨，在肾、支气管、肺和肾上腺也能达到很高的浓度，它可以进入白细胞内，不进入红细胞、脑脊液和脂肪。
可用于MRSA引起的皮肤软组织感染、脓毒症、肺炎、骨关节感染、心内膜炎和腹膜炎。
可应用于成人和2月龄以上的儿童，孕妇和哺乳期禁用。
不良反应少见，主要有过敏反应、血小板减少、肝肾损害等。
4．特拉万星:
特拉万星是一种糖肽类抗菌药物，通过与肽聚糖链的前体结合从而抑制细胞壁合成，对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌作用，我国尚未批准上市。
美国FDA批准其用于成人的皮肤软组织感染，为妊娠C类药物。
其肾毒性较万古霉素更为常见，需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率来调整药物剂量［2］。
5．复方磺胺甲噁唑:
复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）对95%～100%的CA-MRSA株敏感，是门诊治疗皮肤软组织感染（SSTI）的主要选择药物之一。
此外，SMZ-TMP在治疗MSSA的骨关节感染、深部葡萄球菌感染（如菌血症、心内膜炎）也有一定疗效。
其主要不良反应是过敏反应、溶血性贫血和中性粒细胞减少，禁用于重度肝肾功能损害者、妊娠妇女和2月以下儿童。
由于增加发生高钾血症的风险，慎用于老年人，尤其是有慢性肾功能不全或接受肾素-血管紧张素抑制剂治疗时。
6．克林霉素:
克林霉素在欧美国家被广泛应用于敏感的CA-MRSA引起的儿童患者侵袭性感染的治疗，包括骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎和淋巴结炎。
克林霉素有很好的组织穿透能力，尤其是在骨和脓肿，而穿透血脑屏障的能力有限。
克林霉素为抑菌剂，不建议用于治疗血流感染。
体外实验表明克林霉素对CA-MRSA的敏感率高于HA-MRSA，尽管存在地区差异。
主要不良反应是腹泻，发生率达到20%，常见难辨梭菌感染。
儿童口服该药耐受性差，属于妊娠B类药物。
7．达托霉素:
达托霉素（Daptomycin）是脂肽类抗生素，通过与细胞膜结合从而干扰细胞膜功能，属于剂量依赖型的杀菌剂，仅对革兰阳性细菌有作用［26-28］。
达托霉素对金黄色葡萄球菌的敏感折点为≤1μg/ml。
蛋白结合率为90%～95%，平均半衰期7～11小时，肾功能受损时半衰期可达28小时，78%以原型经肾脏排泄。
由于其与肺表面活性物质结合而被灭活，不能用于MRSA所致的肺炎。
达托霉素治疗左侧心内膜炎的预后较差，因此不用于左侧心内膜炎的治疗。
可用于金黄色葡萄球菌菌血症、右侧心内膜炎和皮肤软组织感染的治疗［2，29］。
治疗皮肤软组织感染的推荐剂量为4mg/kg、每日1次静脉注射或输注，治疗菌血症和右侧心内膜炎的推荐剂量为6mg/kg、每日1次静脉注射或输注，严重肾功能不全时需调整剂量。
不良反应主要是肌酸磷酸激酶升高，可引起肌肉疼痛和无力，少数患者可引起严重的嗜酸细胞肺炎［30］。
与他汀类降脂药同时使用可以引起肌病和横纹肌溶解，因此应用达托霉素时应暂停使用他汀类降脂药。
达托霉素属于妊娠B类药物，目前尚无在18岁以下人群中应用的资料。
8．利奈唑胺:
利奈唑胺（Linezolid）是第一个应用于临床的噁唑酮类抗菌药物，作用于50S亚基上核糖体23S结合位点，抑制细菌蛋白质的合成，属于抑菌剂［31-32］。
口服生物利用度100%，分布于灌注良好的组织，蛋白结合率约为31%。
非肾脏清除率约占斯沃总清除率的65%，平均血清半衰期5小时。
我国批准其可用于治疗MRSA引起的成人及儿童社区及非社区获得性肺炎、皮肤软组织感染、菌血症。
在体外对VISA和VRSA敏感。
已出现利奈唑胺耐药的MRSA，但很少见，耐药主要与23S核糖体RNA突变或cfr基因介导的2503位腺嘌呤甲基化有关。
长期应用的不良反应主要是血液系统毒性，包括血小板减少症、贫血和白细胞减少，其次是周围神经及视神经病变、乳酸酸中毒。
骨髓抑制通常是可逆的，但周围神经病变和视神经病变是不可逆的或仅部分可逆。
利奈唑胺是一种弱的、非选择性和可逆的单胺氧化酶抑制剂，如同时服用选择性血清素受体抑制剂可导致血清素综合征。
属于妊娠C类药物。
9．奎奴普丁/达福普汀:
奎奴普丁（quinupristin）和达福普汀（dalfopristin）为普那霉素的半合成衍生物，属于链阳霉素类抗菌药物。
其与70S核糖体的50S亚基不可逆地结合，从而抑制细菌蛋白质合成，达福普汀与细菌核糖体结合后引起核糖体构象改变，使奎奴普丁与细菌核糖体的亲和力提高。
主要经肝脏清除，血清半衰期为1～3小时。
我国尚未批准该药用于临床，欧美国家批准用于成人及16岁以上儿童的皮肤软组织感染，也可作为万古霉素治疗失败的深部MRSA感染的补救治疗。
剂量为7.5mg/kg，以5%葡萄糖注射液输注，时间在60分钟以上。
其毒性包括关节疼痛、肌肉疼痛、恶心和输液相关不良反应，禁用于肝肾功能不全者，属于妊娠B类药物。
10．利福平:
利福平对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性，在细胞内可达较高浓度且能够穿透生物膜。
单独应用容易快速出现耐药，因而主要与其他抗菌药物联合使用。
有文献报道支持利福平用于MRSA的辅助治疗，但缺乏有力的对照研究文献。
利福平剂量范围较大，600mg/日单次给药或者900mg/日、分2～3次给药。
11．替加环素:
替加环素（Tigecycline）是一种四环素衍生物，美国FDA批准用于成人的皮肤软组织感染和腹腔感染，我国尚未批准上市。
替加环素的组织分布容积很大、组织浓度高，血清浓度较低（1μg/ml），因此慎用于菌血症。
Ⅲ/Ⅳ期临床试验显示其可增加全因病死率，FDA发出警示:
对于严重感染患者要考虑其他药物。
由于其有潜在的牙齿釉质脱色和影响骨骼生长，不建议用于8岁以下儿童。
替加环素为妊娠D类药物。
12．夫西地酸:
夫西地酸（Fusidicacid）通过阻止核糖体延伸因子的更新而抑制细菌蛋白质的合成，为抑菌剂。
其组织渗透能力极好，体内分布广泛，在脓液、痰液、骨关节、脑脓肿和眼内等血管分布较少的组织中也具有高浓度。
夫西地酸在肝脏代谢，主要由胆汁排出。
夫西地酸对多数MRSA菌株敏感，但由于其产生耐药的基因屏障较低，一般不用于严重的MRSA感染。
主要作为局部用于治疗MRSA引起的皮肤软组织感染，口服或静脉输注用于骨关节感染。
不良反应以血栓性静脉炎和静脉痉挛常见，可引起黄疸、酸中毒。
因此，每次输注时间不应少于2～4小时，需注意监测肝功能。
夫西地酸与喹诺酮类有拮抗作用，不应联合应用。
禁用于妊娠后期。
六、MRSA的治疗
由于医院获得性MRSA的分离率高，尤其在ICU和烧伤科，几乎均为多重耐药。
MRSA感染的病情严重程度和病死率均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），对疑似重度MRSA感染的患者，在细菌学结果出来前针对MRSA进行经验性治疗可以降低病死率。
推荐2:
在MRSA高度流行的医院或科室，对疑似重度MRSA感染的患者，首先经验性选择抗MRSA药物进行治疗，再根据药敏结果降级到敏感的其他药物。
不同器官的MRSA感染的严重程度不同，选择的药物、剂量、疗程、给药途径有较大差异（见表2），以下分别进行阐述。
表2MRSA感染抗生素的选择
药物
是否单独用药
适应证
不良反应
注释
氨基糖苷类
否
预防
耳毒性，尤其是肾功能损害的患者;
肾毒性，特别是联合应用万古霉素
氯霉素
是
中枢神经系统感染
罕见骨髓再生障碍
克林霉素
皮肤软组织感染;
骨和关节感染
艰难梭形杆菌肠炎及抗生素相关性腹泻
对大环内酯类耐药株有效，但有发生耐药的风险
复方新诺明
联合用于根除治疗
斯-琼氏综合征，硫胺相关的骨髓再生障碍
甲氧苄氨嘧啶单独使用可能更好
达托霉素
菌血症;
皮肤软组织感染
骨骼肌坏死，监测肌酸磷酸激酶
被肺泡表面活性物质灭活，不
能用于呼吸道感染。
肾功能严重损伤时要调整剂量
夫西地酸
否，除非局部应用
定植菌的去除;
骨感染的辅助治疗
静脉用药时可能出现黄疸;
高蛋白结合率
已出现耐药，经肝脏排泄
利奈唑胺
肺炎;
严重软组织感染;
菌血症;
GISA;
GRSA
5%～10%出现骨髓移植;
肝功不良者慎用;
周围神经病变;
皮质性盲;
与麻醉药及单胺氧化酶抑制剂的相互作用
尚无用于MRSA联合治疗的资料;
个别患者出现严重肾损害;
推荐用于骨和关节感染的疗程为28天;
有口服制剂
莫匹罗星
是（单纯鼻腔定植）
皮肤脓疱病;
根除性治疗
轻微
高度耐药是个难题
奎奴普丁/达福普汀
备选药物;
流感样症状及关节疼痛;
血小板减少;
经P450代谢药物的相互作用
需经中心静脉通路给药;
没有口服制剂
利福平
从不
骨和关节感染;
皮肤软组织感染;
根除性治疗;
人工假体感染的辅助治疗（如人工关节和血管内支架感染）
联合夫西地酸可能出现黄疸;
肝酶变化;
药物相互作用和肝酶诱导
耐药的危害;
在生物膜上有抗菌活性
替考拉宁
严重软组织感染;
菌血症（需给3次负荷剂量）
高蛋白结合
口服不吸收;
根据肾功能调整剂量;
很难预测血药浓度，在严重感染需要监测
四环素类
UTIs;
定植菌的根治
避免用于肾损伤或应用多西环素
耐药替加环素
皮肤软组织感染
恶心
甲氧苄胺嘧啶
UTIs;
用于联合治疗
缺乏治疗MRSA的资料
万古霉素
严重皮肤软组织感染;
骨感染
与氨基葡糖苷类药物应用导致肾毒性
（一）皮肤及软组织感染
皮肤软组织感染多为社区感染，金黄色葡萄球菌是皮肤软组织感染的主要病原菌，国内文献报道CA-MRSA感染并不常见。
我国皮肤软组织感染的金黄色葡萄球菌分离株对青霉素、红霉素、克林霉素高度耐药，对夫西地酸、莫匹罗星、半合成青霉素、头孢菌素类敏感，62.6%对SMZ-TMP仍敏感［33］。
皮肤软组织感染种类繁多，轻者可能无需抗菌药物治疗，重者则可危及生命，需要进行针对性的抗菌治疗。
推荐3:
社区获得性皮肤脓疱病及皮肤溃疡，建议应用夫西地酸或莫匹罗星软膏局部治疗。
糖尿病患者的足部皮肤溃疡如有MRSA定植，应考虑针对MRSA进行全身治疗。
推荐4:
单纯皮肤脓肿或者疖，切开和引流是主要治疗，不需要常规使用抗菌药物。
对多部位皮肤脓肿，难以引流的脓肿（面部、手、生殖器等部位），应用免疫抑制者、高龄或幼小者的皮肤脓肿，脓肿周围出现蜂窝组织炎，有全身症状和体征时，如切开和引流治疗效果不好者，建议应用抗菌药物治疗。
推荐5:
对于门诊的蜂窝组织炎患者，在细菌培养结果出现前，轻症患者可应用SMZ-TMP、半合成青霉素、第1代或2代头孢菌素治疗。
对于全身中毒症状重及上述治疗效果不佳者，建议针对CA-MRSA进行经验性治疗。
建议疗程为5～10日，但要根据临床反应进行个体化调整。
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