全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查指导原则文档格式.docx

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≤5%；

氧化铝〔Al2O3〕：

≤0.5%；

其他氧化物：

≤0.5%。

如图1所示，氧化锆瓷块按照形状一般分为圆柱体、长方体及定制几何体。

图1氧化锆瓷块例如

〔三〕产品的工作原理

1.氧化锆瓷块是制作全瓷义齿的材料

氧化锆瓷块是制作全瓷义齿的材料，相当于制作金属烤瓷修复体的合金材料，如钴铬合金。

氧化锆瓷块通常采纳CAD/CAM（计算机辅助设计/计算机辅助制造）方法制作全瓷义齿，制作流程举例如下：

〔1〕对牙齿或牙模进行数字扫描，获得牙模三维数据；

〔2〕按照牙模数据进行CAD设计，设计瓷块加工模型；

〔3〕采纳数控机床按照瓷块加工模型进行CAM制造，制成全瓷义齿内冠；

〔4〕全瓷义齿内冠经空气烧结或真空烧结，以达到临床使用要求的强度和美观效果；

〔5〕用瓷粉在全瓷义齿内冠表面上釉，形成瓷瓷结合，制作出全瓷义齿。

2.氧化锆瓷块的成型工艺

氧化锆瓷块的成型工艺目前要紧有两种。

国内外生产企业要紧采纳“等静压成型”或“干压成型”工艺,流程见图2。

优点是工艺简单，适合大工业生产；

缺点是透光性稍差，整体性能略低。

少数国外生产企业如美国Glidewell采纳“注浆成型”工艺，优点是生产出来的氧化锆瓷块透光性好，整体性能如强度、密度等较高；

缺点是工艺复杂。

关键工艺是粉体成型和瓷坯预烧结，对产品的性能指标有直截了当妨碍。

图2氧化锆瓷块典型生产工艺流程

〔四〕产品的作用机理

本产品作用机理与工作原理差不多相同，在工作原理中描述。

〔五〕产品适用的相关标准

表1相关产品标准

GB/T191-2017

包装储运图示标志

GB/T2828.1-2003

计数抽样检验程序第1部分按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划

GB/T2829-2002

周期检验计数抽样程序及表（适用于对过程稳定性的检验）

GB/T6387-1986

齿科材料名词术语

GB/T16886.10-2005

医疗器械生物学评价第10部分：

刺激与迟发型超敏反应试验

YY/T0127.9-2017

口腔医疗器械生物学评价第2单元:

试验方法细胞毒性试验：

琼脂扩散法及滤膜扩散法

YY/T0127.10-2017

试验方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验〔Ames试验〕

YY/T0127.13-2017

口腔医疗器械生物学评价第2单元：

试验方法口腔粘膜刺激试验

YY/T0127.14-2017

口腔医疗器械生物学评价第2单元：

试验方法急性经口全身毒性试验

YY/T0268-2017

口腔医疗器械生物相容性临床前评价，第1单元：

评价与试验项目选择

YY0466-2003

医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号

YY0716-2017

牙科陶瓷

ISO6872-2017

Dentistry—Ceramicmaterials

ISO13356-2017

Implantsforsurgery—Ceramicmaterialsbasedonyttria-stabilizedtetragonalzirconia（Y-TZP）

上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。

有的企业还会依照产品的特点和用途引用一些行业外的标准和一些较为特别的标准。

产品适用及引用标准的审查能够分两步来进行。

首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也确实是在编写注册产品标准时与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。

能够通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。

如今，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

其次对引用标准的采纳情况进行审查。

即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。

这种引用通常采纳两种方式，文字表述繁多内容复杂的能够直截了当引用标准及条文号，比较简单的也能够直截了当引述具体要求。

注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直截了当引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。

如有新版强制性国家标准、行业标准公布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

〔六〕产品的预期用途

〔七〕产品的要紧风险

风险治理报告应符合YY/T0316-2017《医疗器械风险治理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：

1.产品定性定量分析是否准确；

2.危害分析是否全面；

3.风险可接收准那么，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生；

4.是否确定了风险治理的范围、规定和人员职责分工；

5.是否确定了风险反馈的规定及信息收集情况。

以下依据YY/T0316附录E列举了氧化锆瓷块的危害分析，审查人员还应结合具体产品的情况。

针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可同意的程度。

表2氧化锆瓷块危害分析

危害

可预见的事件序列

危害处境

损害

能量危害

（1）材料有非电离辐射

有极微的辐射作用于人体

患者长期使用受到轻微辐射，妨碍身体健康

（2）材料强度不够

由于原材料的性能达不到标准，制成的义齿断裂、崩瓷

患者吞咽碎片，严峻时窒息

生物学危害

（3）不正确的配方

材料生物相容性存在潜在的危害

患者口腔黏膜、牙龈受刺激破溃充血等牙龈刺激、出现红肿

环境危害

（4）储存或运行偏离规定环境条件

产品变质或质量降低

产品制作过程中损坏，无法使用

（5）意外的机械破坏

包装损坏或产品损坏

产品无法使用

（6）由不正确的辐射输出所产生的危害

产生超出标准要求的辐射作用于人体

患者长期使用受到辐射，超出可同意剂量，身体受到损害

与医疗器械使用有关的危害

（7）不适当的操作说明

义齿制作中未按照规定的工艺流程和要求，制成的义齿存在质量问题

（8）由不熟练/未经培训的人员使用

医生取样不准确；

牙模采集后的变形，制成的义齿与患者不匹配

（9）对副作用的警告不充分

患者在使用过程中的意外情况：

如忽然咬到硬物〔砂子、铁屑等〕

患者义齿的使用寿命降低或崩瓷

〔八〕产品的要紧技术指标

本章给出氧化锆瓷块产品需要考虑的差不多技术性能指标，企业可参考相应的标准，依照企业自身产品的技术特点和用途制定相应的性能指标。

如国家标准中有不适用条款，企业在标准的编制说明中必须说明理由。

1.企业针对手动系统和声称兼容的自动加工系统推出的不同形状的氧化锆瓷块都应有尺寸和误差要求。

2.氧化锆瓷块表面应无斑点裂纹及可见异物。

3.氧化锆瓷块密度应在标示值的±

0.05g/cm3内。

4.氧化锆瓷块烧结密度应不小于6.0g/cm3。

5.按YY0716-2017中规定的三点弯曲试验〔或双轴弯曲试验〕测试，经说明书规定的程序烧结后的样块，挠曲强度应不小于800MPa〔或依照不同用途参照ISO6872标准表1中关于挠曲强度的要求〕。

6.按YY0716-2017中规定的Ⅱ型陶瓷的试验方法进行试验，经说明书规定的程序烧结后的样块，化学溶解性应小于100μg/cm2。

7.氧化锆瓷块的生物相容性应按照标准YY/T0268的规定选择试验项目，一般要求评价产品的细胞毒性、口腔粘膜刺激性、迟发型超敏反应、亚慢性〔亚急性〕全身毒性及遗传毒性。

8.按YY0716-2017中规定的方法进行试验时，氧化锆瓷块中铀-238的活性浓度不应大于1.0Bq.g-1。

9.按ISO13356-2017中4.2规定的原子吸收光谱分析等方法进行试验时，氧化锆瓷块的成分应符合企业声称的产品成分。

〔九〕产品的检测要求

产品的检测包括出厂检验和型式检验。

出厂检验项目至少应包括上述要紧技术指标中的1-6项。

型式检验由有资质的检验机构进行。

型式检验时，按相应的标准要求进行，所有适用条款应全部合格。

〔十〕产品的临床要求

氧化锆瓷块产品属于制作全瓷义齿的材料，全瓷义齿属于定制式固定义齿中的一种，依据《关于印发豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录〔试行〕的通知》〔国食药监械[2017]475号〕文件，定制式固定义齿能够豁免提交临床试验资料，因此本产品也可豁免临床试验。

但应同时提交申报产品与已上市同类产品的对比说明。

对比说明应当包括工作原理、产品材质、结构组成、要紧技术指标、预期用途等内容。

〔十一〕产品的不良事件历史记录

暂未发明不良事件。

〔十二〕产品说明书、标签和包装标志

产品说明书、标签和包装标志的编写要求应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识治理规定》、《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》和相关标准的要求。

1、使用说明书

〔1〕产品名称、型号、规格；

后服务单位；

〔3〕生产企业许可证编号、注册证编号、产品标准编号；

〔4〕产品的要紧结构、适用范围；

〔5〕性能参数；

要紧成分、物理性能、化学性能、生物性能等

〔6〕产品使用说明：

应包括制作全瓷义齿的程序和烧结温度等重要信息；

〔7〕内容物的最小净重〔单位为克〕，净体积〔单位为立方厘米〕，以及独立瓷块的数量；

〔8〕产品运输和贮存限制条件、有效期限；

〔9〕本卷须知幸免与硬物发生碰撞，搬运中幸免剧烈挤压、受力和震动；

未经烧结成瓷不可直截了当用于人体义齿或口腔修复；

本产品需由专业技工制作，由专业医生装镶、调整和佩戴；

〔10〕产品标准中规定的应当在说明书中标明的其他内容。

2、标签和包装标识

〔1〕每个容器或随容器附带的标签都应清晰地标明如下信息：

-产品名称。

-生产厂的名称〔或经销商的名称〕。

-产品的商品名。

-内容物的最小净重，单位为克；

净体积，单位为立方厘米。

独立单位的数量，比如预成的瓷片或瓷块。

-关于潜在健康危害应有差不多的警示，如吸入瓷粉尘引起的危害。

-生产批号或生产厂记录陶瓷批次所用的字母数字组合。

〔2〕以下信息应清晰标记在氧化锆瓷块上：

-生产批号或生产厂记录陶瓷批次所用的字母数字组合；

-产品的商品名；

-可供齿科加工设备识别的条形码或射频编码〔假设适用〕。

〔十三〕注册单元划分的原那么和实例

氧化锆瓷块注册单元划分按照医疗器械注册治理方法第二十七条要求，“医疗器械产品的注册单元原那么上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据”实施，应从以下三个方面来考虑。

1.成分：

氧化锆瓷块的要紧成分不同应划分为不同的注册单元。

2.工艺：

氧化锆瓷块成型工艺及流程不同应划为不同的注册单元。

3.性能：

氧化锆瓷块的要紧性能不同应划为不同的注册单元。

例1：

“注浆成型”工艺和“等静压成型”、“干压成型”工艺生产的氧化锆瓷块划为不同的注册单元。

例2：

因成分不同，导致挠曲强度和密度烧结等性能不同的瓷块应划为不同的注册单元。

例3：

不同形状或者尺寸的氧化锆瓷块可划为同一注册单元。

（十四）同一注册单元中典型产品的确定原那么和实例

1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品，其结构最复杂、风险最高。

2.氧化锆瓷块的典型产品应选择能够覆盖注册单元内全部产品工艺的产品，所选瓷块型号最少应可做4颗牙的连桥。

【三】审查关注点

〔一〕产品的原材料和工艺是妨碍氧化锆瓷块质量的要紧因素，因此应重点审查原材料的组成，氧化锆的含量是否符合标准规定等，同时评价其生产工艺是否成熟可控。

〔二〕产品的安全有效性要紧取决于其技术性能是否达到了要求，因此应重点审查产品标准是否规定了合理的要求，尤其是表面质量、密度、挠曲强度、生物相容性。

〔三〕产品的风险要紧取决于其预期用途，氧化锆瓷块用于制作全瓷义齿和植入性医疗器械的风险不同，如植入物的氧化锆材料应执行更严格ISO13356标准，因此应审查其预期用途是否为制作全瓷义齿。

〔四〕产品的风险还取决于说明书中告知用户的信息是否充分，因此应重点审查说明书的内容，如用氧化锆瓷块制作全瓷义齿的程序和烧结温度及考前须知等。

全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册

技术审查指导原那么编制说明

【一】指导原那么编写的原那么

〔一〕本指导原那么编写的目的是用于指导和规范第二类全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。

〔二〕本指导原那么旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、结构、要紧性能、预期用途等各个方面有个差不多了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握差不多的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

【二】指导原那么编写的依据

〔一〕《医疗器械监督治理条例》

〔二〕《医疗器械注册治理方法》〔局令第16号〕

〔三〕《医疗器械临床试验规定》〔局令第5号〕

〔四〕《医疗器械说明书、标签和包装标志治理规定》〔局令第10号〕

〔五〕《医疗器械标准治理方法》〔局令第31号〕

〔六〕关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范〔试行〕》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范〔试行〕》的通知〔国食药监械[2005]73号〕

〔七〕国家食品药品监督治理局公布的其他规范性文件

【三】指导原那么中部分具体内容的编写考虑

〔一〕全瓷义齿用氧化锆瓷块除本指导原那么所述预期用途外，也能够制作活动修复体的连接桥等，但在临床上应用特别少，不能代表氧化锆瓷块的典型用途，故未列入。

彩色氧化锆瓷块由于目前国内尚未注册该类产品，故在编写时未列入，但国外存在该类产品，如3M公司，拟待我国注册该类产品后修订此指导原那么。

〔二〕产品的要紧技术指标要紧依据行业标准YY0716-2017《牙科陶瓷》，也重点参考了ISO6872-2017和ISO13356-2017两份国际标准，增加了氧化锆瓷块成分要求，因为该要求对产品安全、有效性有较大妨碍。

其他要求如内部质量要紧针对外科植入器械用氧化锆材料，故未作此要求。

另外，氧化锆瓷块使用前要进行烧结，因此放尺率〔或收缩率〕也是衡量产品质量的一项指标，本指导原那么编写是增加了瓷块密度的要求，因为放尺率或收缩率能够通过瓷块密度和烧结后密度计算得到。

计算公式如下，供审评人员参考。

〔三〕产品的预期用途综合了已批准上市产品的核准范围及专家的意见。

按照治理类别，该产品不用于制作植入性器械，如桩核、种植义齿。

〔四〕氧化锆瓷块是定制式全瓷义齿的原材料，不是最终产品，一般要通过设计、烧结等加工工艺才能用于临床。

同时全瓷义齿是定制式产品，一般难以进行对比或单目标值试验设计，即通过临床试验来进行安全有效验证是困难的。

另外，产品行业标准中的挠曲强度、化学溶解性等性能基本上对烧结后的瓷块即全瓷义齿内冠进行检验，依此验证瓷块产品的安全有效。

故建议审评氧化锆瓷块的临床要求时，能够考虑评价产品制作全瓷义齿的设计确认技术资料，如在义齿制作机构开展的设计确认，来代替临床试验资料。

〔五〕产品的不良事件历史记录要紧从辽宁省药品不良反应监测中心数据库中查找，未发明上报的不良事件。

调研中了解到临床使用上偶见因瓷块内部质量不好，导致加工时断裂或无法满足要求，可不能用于患者。

【四】其他产品

采纳氧化锆瓷块制作的定制式全瓷义齿可参照国家局公布的《定制式义齿产品注册技术审查指导原那么》。

【五】指导原那么编写人员

本指导原那么的编写成员由辽宁省食品药品监督治理局医疗器械产品注册技术审评人员和行政审批人员、国家食品药品监督治理局沈阳医疗器械质量监督检验中心人员组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原那么中各个方面的内容，尽量保证指导原那么正确、全面、有用。