附表2NIHSS评分中国临床试验注册中心Word文档格式.docx
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附表1改良Rankin量表13
附表2NIHSS评分14
参考文献18
1、题目
比较3个月内是否使用丁苯酞注射液和胶囊对非致残性缺血性脑血管病内科治疗效果的多中心、前瞻性、观察性研究。
2、缩写词
TIA
VEGF
IEC
CRF
DRF
ABCD2
mRS
短暂性脑缺血发作
血管内皮生长因子
独立的伦理委员会
病例报告表
偏差解析表
TIA早期卒中风险预测工具
改良Rankin量表
NIHSS
IRB
NBP
CTA
MRA
TCD
国立卫生研究院卒中量表
审查机构
丁苯酞
CT血管成像
磁共振血管成像
经颅多普勒
3、研究背景
3.1非致残性缺血性脑血管病的治疗现状
非致残性缺血性脑血管病是指轻型缺血性卒中和TIA患者。
在中国，估计每年有超过200万的新发卒中事件发生，研究显示其中大约有65%为脑缺血事件，在这些脑缺血事件中超过10%的患者为轻型缺血性卒中。
流行病学调查显示[1]，我国TIA患病人群为2390万。
传统观点认为TIA是良性可逆性脑缺血综合征，复发风险低于脑梗死。
然而，研究表明，TIA患者早期发生卒中的风险很高，TIA患者7d内的卒中风险为4%-10%，90d卒中风险为10%-20%（平均为11%），而急性卒中90d内卒中复发的风险为2%-7%。
此外，TIA患者不仅易发生脑梗死，也易发生心肌梗死和猝死，90d内TIA复发心肌梗死和死亡事件总的风险高达25%。
3.2侧支循环的意义
侧支循环是近年研究热点。
在TIA治疗中，应用DSA脑灌注成像和TCD检查等评估侧支循环代偿及脑血流储备，对于判断是否存在低灌注及指导治疗有一定价值[2]。
同时侧支循环又是临床可干预的治疗手段之一，改善侧支循环对内科强化治疗轻型缺血性卒中和TIA有积极意义[3,4]。
3.3丁苯酞的作用
丁苯酞是国内研发的I类化学新药，几项评价急性脑梗死患者口服丁苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，丁苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较安慰剂组对照组显著改善，且安全性好[5]。
动物实验表明丁苯酞能够显著改善侧支循环：
快速开放二级侧支循环，即恢复缺血区软脑膜微动脉管径，增加血流速度[6]；
建立三级侧支循环，即促进VEGF的表达，促进血管新生[7,8]。
4、研究目的
4.1主要研究目的
本研究为多中心、前瞻性、观察性研究，通过对比轻型缺血性卒中和TIA患者使用丁苯酞与不使用丁苯酞3个月内发生所有卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）的比例，以评价丁苯酞对治疗非致残性缺血性脑血管病的疗效。
4.2次要研究目的
Ø
6个月内发生所有卒中的情况：
比较使用丁苯酞与不使用丁苯酞的患者在6个月内发生所有卒中（包括缺血性卒和出血性卒中）的比例。
3、6个月良好预后的比例：
比较使用丁苯酞与不使用丁苯酞的患者在治疗3个月后随访时mRS评分≤1分和mRS评分≤2分的比例。
3、6个月内发生所有卒中及全因死亡：
比较使用丁苯酞与不使用丁苯酞的患者在治疗6个月后随访时发生所有卒中及全因死亡事件的比例。
3、6个月内发生脑血管事件的比例：
比较使用丁苯酞与不使用丁苯酞的患者在治疗6个月后随访时发生脑血管事件（所有卒中复发+TIA）的比例。
不同时间点mRS评分的改变：
比较使用丁苯酞与不使用丁苯酞的患者在入院时，治疗第8天，15天，30天，90天，180天mRS评分的改变情况。
侧枝循环建立情况：
在部分有条件的分中心进行影像学侧枝循环亚组分析。
该分中心的所有入组患者，尽可能地在入院时、第15天、第90天进行CTA或MRA或TCD检查，盲法评估侧支循环（Willis环的完整性和软脑膜侧支循环）建立情况。
5、评价标准
5.1主要观察终点
3个月内发生的所有卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）。
5.2次要观察终点
6个月内发生的所有卒中；
3、6个月良好预后的比例；
3、6个月内发生所有卒中及全因死亡;
3、6个月内发生脑血管事件的比例;
观察治疗第8天，15天，30天，90天，180天mRS评分的改变情况;
部分中心在入院时、第14天、第90天进行CTA或MRA或TCD检查，盲法评估侧支循环（Willis环的完整性和软脑膜侧支循环）建立情况。
5.3安全观察终点
5.3.1主要安全性终点
是否有症状性颅内出血事件的发生。
5.3.2次要安全性终点
是否发生其他颅内出血事件
其他颅内出血事件是指：
症状性或非症状性的脑实质出血，脑室出血，蛛网膜下腔出血等事件。
是否发生严重不良事件
严重不良事件是指：
能够导致患者死亡，危及患者生命，需住院或延长住院时间，导致持续的或严重的残疾或机能不全，导致先天异常或出生缺损的临床事件，或者研究者认为可判断为严重不良事件的医学事件。
是否发生不良事件
不良事件是指：
患者自入组后发生的任何不利医疗事件。
6、研究设计概述
6.1研究设计
本研究为临床多中心、前瞻性、观察性研究。
6.2样本量计算
预估不使用丁苯酞的脑血管事件比例9.9%；
预估使用丁苯酞的脑血管事件比例6.9%；
预估每组1341例，共2682例；
失访率10%，共2950例。
预估51家分中心医院参与研究（1家组长单位及50家参与单位）。
6.3研究流程图
措施
治疗期
第1天
第8天
第15天
第30天
第90天
第180天
筛选入组
◆
签署知情同意书
人口统计学特征
既往史
发病情况
心电图
超声心动或其他检查
实验室检查
头CT/MRI
头CTA/MRA/TCD
mRS评分
NIHSS评分
脑血管事件记录
严重不良事件/不良事件记录
NBP治疗记录
其他药物治疗情况
6.4分组情况
根据研究者视患者能否使用丁苯酞，分成两个队列：
不使用丁苯酞治疗组和使用丁苯酞30-90天治疗组（丁苯酞不分剂型，记录实际使用的剂型）。
6.5统计分析方案
计量资料进行正态性分布检验，如为正态分布资料采用±
s表示，不符合正态分布的用中位数和四分位数间距表示，计数资料采用频数和百分比表示。
符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用wilcoxon秩和检验;
计数资料两组间比较采用χ2检验。
主要分析采用意向性治疗分析方法。
我们将用Kaplan-Meier曲线模拟3个月随访时的卒中（缺血性或出血性）的累积风险，使用Cox比例风险模型计算风险比例和95％可信区间，使用Log-rank检验评估疗效。
同时，考虑不同组间混杂因素的影响，我们将使多因素Cox风险比例模型进行校正。
使用SAS9.4进行所有的统计分析，都将采用双侧检验，P<
0.05被认为有统计学意义。
7、研究对象
7.1入组标准（符合以下所有项目者，才能入组）：
年龄≥18岁，性别不限；
发病时间≤48小时；
急性非致残性缺血性卒中患者（入院时NIHSS≤5分）或具有中高危卒中风险（入院时ABCD2评分≥4）的TIA患者；
获得患者或者患者合法的授权代表签署的知情同意书。
7.2排除标准（符合以下项目之一者，不能入组）：
根据基线头CT或MRI诊断为出血或其他病理性脑疾患，例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病（例如多发性硬化）；
医源性卒中；
接受溶栓治疗（静脉或动脉）并血管早期再通的患者；
发病前mRS评分＞2分；
合并有严重心、肝、肾等脏器功能不全者；
严重精神障碍患者以及痴呆患者；
妊娠期，哺乳期以及计划妊娠的患者。
8、研究者/研究试点
8.1研究范围
中国，多中心。
8.2主要研究者
暨南大学附属第一医院徐安定教授。
8.3筹划指导委员会
筹划指导委员会将对试验进行科学性和战略性的指导，并且对试验的设计、执行和发表全权负责。
筹划指导委员会将确保研究质量、研究的执行和管理。
筹划指导委员会将在研究开始前批准研究方案和操作指南。
筹划指导委员会的组成及其职责在执照中描述，其最终形式将在试验开始前确定。
8.4执行委员会
执行委员会由2位主席及筹划指导委员会的其他成员组成，包括2位项目经理，将是执行委员会的成员。
主要决定将由执行委员会组织面对面会议决策。
执行委员会的组成及其职责在执照中描述，其最终形式将在试验开始前确定。
9、患者的药物使用记录及失访的处理方案
使用丁苯酞的患者，需在CRF的相应页面记录丁苯酞用量，以及开始和停止使用丁苯酞注射液或胶囊的时间，随访时询问并记录患者停药的原因。
未使用丁苯酞的患者，随访时需询问出院后有无使用丁苯酞并记录。
对患者的随访应持续到研究方案预定的研究结束时间。
研究者应将所有确定的中途退组记录在CRF的相应页面上。
对于失访的患者，其CRF均应记录到最后一次随访。
研究者应尽最大努力与每个患者联系，确定患者失访的原因并判断其健康状况。
10、伦理及调控规程
10.1伦理原则
本临床试验遵循第18届世界医学宣言（赫尔辛基，1964），所有应用修正案将在第18届世界医学宣言指导下展开。
10.2法律法规
本临床试验管理将遵循国际法律法规，并遵循试验所在地中国的法律法规以及任何有关应用的指导方针。
10.3知情同意书
研究者（根据相应法规的要求）或由研究者授权并负责的人员，应该充分告知受试者包括伦理委员会许可的书面信息在内的临床试验的所有相关问题。
研究者应该用受试者可以理解的语言或术语最大程度的告知其有关研究的信息。
在参与临床研究之前，患者本人或其法定代表应与患者讨论知情同意的研究人员共同签署知情同意书（姓名及日期）。
研究者应向患者提供已签署的知情同意书的复印件。
在递呈给伦理委员会审核之前，研究者所使用的知情同意书应由资助方审阅并批准。
10.4审查机构/独立的伦理委员会（IRB/IEC）
在研究开始前，研究者或申办方必须向伦理委员会递交临床研究方案，研究者须向申办方递交伦理委员会签署书面的同意意见的复印件。
临床研究（研究编号、研究方案名称、版本号），审阅过的文件（包括临床研究方案、知情同意书、研究者操作手册、研究者简历等），投票成员的资格认定及审阅日期等都应清楚地记录在伦理委员会同意书上。
在临床研究过程中，对所有研究方案的任何修改应向伦理委员会报告，经批准后方能执行。
在研究中发生的任何可能影响患者安全或临床试验继续展开的事件，尤其是安全性的改变均应向伦理委员会报告。
研究者操作手册的更新应递交给伦理委员会。
如果需要，每年应向伦理委员会递交临床研究的进展报告和临床研究结束后的临床结果摘要。
11、研究监察
11.1研究者职责
研究者保证在进行临床研究时遵循临床研究方案。
研究者应保证遵循临床研究方案中的和由申办方提供的所有研究操作（包括安全性原则）。
研究者应根据相关要求，以一种准确、清晰的方式（病例报告表[CRF]、偏差解析表[DRF]及其它方式）提供可靠数据和临床研究方案要求的所有信息，并确保申办方代表可直接查看原始资料。
研究者可能会任命他/她认为合适的人作为协助研究者。
协助研究者将根据临床研究方案协助进行临床试验的管理。
所有的协助研究者将被及时任命并记录。
协助研究者接受研究者的监督和管理。
研究者将提供给他们一份临床试验方案和所有必需的信息。
临床研究的申办方对卫生当局负责，通过采取所有适当的手段来确保临床试验的合理管理，这些手段如伦理、临床研究方案依从性、记录在病例报告表中数据的完整性和有效性等。
因此，监查团队的主要责任是帮助研究者和申办方保证临床研究各个方面的高度的伦理性、科学性、专业性和规范性。
监查团队将定期通过现场访视、信件或电话形式与每个中心联系，将派出代表来评估研究进展、研究者和患者对临床方案的依从性以及解决紧急的问题。
在这些监查访问中，监查员将和研究者共同监查，要点如下：
患者的知情同意、患者的招募和随访、治疗和数据的质量等。
11.2原始数据要求
根据原则，监督团队应对照原始资料来核查CRF。
知情同意书将包括一个声明，即患者允许已授权的申办方、伦理委员会、权威机构直接查阅病例报告表上相关的原始资料（如患者的医疗档案、预约记录、原始实验室记录等）。
上述人员应遵循职业保密规定，必须对患者的所有个人身份信息或医疗信息保密。
11.3病例报告表（CRF）的使用、完成及附加要求
研究者有责任保证恰当、正确填写CRF，记录（根据资助方的指示）所有的观察和相关临床研究的其它数据。
所有的CRF应该以一种整洁的、清晰的方式完整的完成，从而确保数据被正确解释。
如果信息需要修改，不应进行涂改或覆写，正确的信息应写在原始信息旁边，并由修改人签名及注明日期。
CRF采用网上实时填报的方式，不符合要求的CRF不能被上传。
申办方收到CRF后进行计算机数据分析，可能会产生额外需求，研究者必须通过证实或修改数据的方式来回答这些需求。
更正的内容将通过研究者和申办方附加到CRF。
附表1改良Rankin量表
改良Rankin量表是用来衡量患者脑卒中后的功能恢复的结果。
黑体字显示了每一级别的正式定义。
斜体字则给予了进一步指导，以期减少不同观察者间可能产生的误差，但对面谈的架构没有要求。
请注意仅考虑自脑卒中以后发生的症状。
假如患者无须外界帮助，可在某些辅助装置的帮助下行走，则被视为能够独立行走。
如果两个级别对患者似乎同样适用，并且进一步提问亦不太可能做出绝对正确的选择，则应选择较为严重的一级。
0-完全没有症状
尽管可能会有轻微症状，但患者自脑卒中后，没有察觉到任何新发生的功能受限和症状。
1-尽管有症状，但未见明显残障；
能完成所有经常从事的职责和活动
患者有由脑卒中引起的某些症状，无论是身体上或是认知上的（比如影响到讲话、读书、写字；
或身体运动；
或感觉；
或视觉；
或吞咽；
或情感），但可继续从事所有脑卒中以前从事的工作、社会和休闲活动。
用于区分级别1和2（见下）的关键问题可以是，“是否有些事情你过去经常做，但直到脑卒中以后你不能再做？
”。
频率超过每月一次的活动被认为是“经常”。
2-轻度残障；
不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务而不需帮助
某些脑卒中以前可以完成的活动（如开车、跳舞、读书或工作），脑卒中后患者不再能够从事，但仍能每日照顾自己而无须他人协助。
患者能够不需要别人的帮助穿衣、行走、吃饭、去卫生间、准备简单的食物、购物、本地出行等。
患者生活无需监督。
设想这一级别的患者可在无人照顾的情况下单独居家一周或更长时间。
3-中度残障；
需要一些协助，但行走不需要协助
在这一级别，患者可以独立的行走（可借助辅助行走的机械）能够独立穿衣、去卫生间、吃饭等，但是更复杂的任务需要在别人协助下完成。
例如，需要他人代替完成购物、做饭或打扫卫生的工作，和一周不止一次看望患者以确保完成上述活动。
需要协助的不仅是照顾身体，更多的是给予建议：
比如，在这一级别的患者将需要监督或鼓励来处理财务。
4-重度残障；
离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要
患者需要其他人帮助打理日常生活，无论是行走、穿衣、去卫生间或吃饭。
患者需要每天照看至少一次、通常是二次或更多次，或必须和看护者住得很近。
为区分级别4和5（见下），考虑患者是否能够在一天当中，常规单独生活适当的时间。
5-严重残障；
卧床不起、大小便失禁、须持续护理和照顾
虽然不需受过培训的护士，但需要有人整个白天和夜间数次照看。
附表2NIHSS评分
检查
评分
分值
1a
意识水平:
即使不能全面评价（如气管插管、语言障碍、气管创伤、绷带包扎等），检查者也必须选择1个反应。
只在病人对有害刺激无反应时（不是反射），方记录3分。
0＝清醒，反应敏锐
1＝嗜睡，最小刺激能唤醒病人完成指令、回答问题或有反应
2＝昏睡或反应迟钝，需要强烈反复刺激或疼痛刺激才能有非固定模式的反应
3＝仅有反射活动或自发反应，或完全没反应、软瘫、无反应
_____
1b
意识水平提问：
（仅对最初回答评分，检查者不要提示）询问月份，年龄。
回答必须正确，不能大致正常。
失语和昏迷者不能理解问题记2分，病人因气管插管、气管创伤、严重构音障碍、语言障碍或其他任何原因不能说话者（非失语所致）记1分。
0＝都正确
1＝正确回答一个
2＝两个都不正确或不能说
1c
意识水平指令：
要求睁眼、闭眼：
非瘫痪手握拳、张手。
若双手不能检查，用另一个指令（伸舌）。
仅对最初的反应评分，有明确努力但未完成也给评分。
若对指令无反应，用动作示意，然后记录评分。
对创伤、截肢或其他生理缺陷者，应给予一个适宜的指令。
1＝正确完成一个
2＝都不正确
2
凝视：
只测试水平眼球运动。
对自主或反射性（眼头）眼球运动记分。
若眼球恻视能被自主或反射性活动纠正，记录1分。
若为孤立性外周神经麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ），记1分。
在失语病人中，凝视是可测试的。
对眼球创伤、绷带包扎、盲人或有视觉或视野疾病的患者，由检查者选择一种反射性运动来测试。
建立与眼球的联系，然后从一侧向另一侧运动，偶尔能发现凝视麻痹。
0＝正常
1＝部分凝视麻痹（单眼或双眼凝视异常，但无被动凝视或完全凝视麻痹）
2＝被动凝视或完全凝视麻痹（不能被眼头动作克服）
3
视野：
用手指数或视威胁方法检测上、下象限视野。
如果病人能看到侧面的手指，记录正常。
如果单眼盲或眼球摘除，检查另一只眼。
明确的非对称盲（包括象限盲），记1分。
病人全盲（任何原因）记3分，同时刺激双眼。
若人濒临死亡记1分，结果用于回答问题11。
0＝无视野缺失
1＝部分偏盲
2＝完全偏盲
3＝双侧偏盲（全盲，包括皮质盲）
4
面瘫：
言语指令或动作示意，要求病人示齿、扬眉和闭眼。
对反应差或不能理解的病人，根据有害刺激时表情的对称情况评分。
有面部创伤/绷带、经口气管插管、胶布或其他物理障碍影响面部检查时，应尽可能移至可评估的状态。
1＝最小（鼻唇沟变平、微笑时不对称）
2＝部分（下面部完全或几乎完全瘫痪，中枢性瘫）
3＝完全（单或双侧瘫痪，上下面部缺乏运动，周围性瘫）
5
上肢运动：
上肢伸展：
坐位90°
，位卧45°
。
要求坚持10秒；
对失语的病人用语言或动作鼓励，不用有害刺激。
评定者可以抬起病人的上肢到要求的位置，鼓励病人坚持。
仅评定患侧。
0＝上肢于要求位置坚持10秒，无下落
1＝上肢能抬起，但不能维持10秒，下落时不撞击床或其他支持物
2＝能对抗一些重力，但上肢不能达到或维持坐位90°
或位卧45°
，较快下落到床上
3＝不能抗重力，上肢快速下落
4＝无运动
9＝截肢或关节融合，解释：
___________________
5a左上肢
5b右上肢
6
下肢运动：
下肢卧位抬高30°
，坚持5秒；
0＝于要求位置坚持5秒，不下落
1＝在5秒末下落，不撞击床
2＝5秒内较快下落到床上，但可抗重力
3＝快速落下，不能抗重力
6a左下肢
6b右下肢
7
共济失调：
目的是发现双侧小脑病变的迹象。
实验时双眼睁开，若有视觉缺损，应确保实验在无缺损视野内进行。
双侧指鼻、跟膝胫试验，共济失调与无力明显不呈比例时记分。
如病人不能理解或肢体瘫痪不记分。
盲人用伸展的上肢摸鼻。
若为截肢或关节融合，记录9分，并解释清楚。
0＝没有共济失调
1＝一个肢体有
2＝两个及两个以上肢体有
8
感觉：
用针检查。
测试时，用针尖刺激和撤除刺激观察昏迷或失语病人的感觉和表情。
只对与卒中有关的感觉缺失评分。
偏身感觉丧失者需要精确检查，应测试身体多处部位：
上肢（不包括手）、下肢、躯干、面部。
严重或完全的感觉缺失，记2分。
昏睡或失语者可记1或0分。
脑干卒中双侧感觉缺失记2分。
无反应及四肢瘫痪者记2分。
昏迷病人（1a＝3）记2分。
0＝正常，没有感觉缺失
1＝轻到中度，患侧针刺感不明显或为钝性或仅有触觉
2＝严重到完全感觉缺失，面、上肢、下肢无触觉
9
语言：
命名、阅读测试。
要求病人叫出物品名称、读所列的句子。
从病人的反应以及一般神经系统检查中对指令的反应判断理解能力。
若视觉缺损干扰测试，可让病人识别放在手上的物品，重复和发音。
气管插管者手写回答。
昏迷病人（1a＝3），3分，给恍惚或不合作者选择一个记分，但3分仅给哑人或一点都不执行指令的人。
0＝正常，无失语
1＝轻到中度：
流利程度和理解能力有一些缺损，但表达无明显受限
2＝严重失语，交流是通过病人破碎的语言表达，听者须推理、询问、猜测，能交换的信息范围有限，检查者感交流困难
3＝哑或完全失语，不能讲或不能理解
10
构音障碍：
不要告诉病人为什么做测试。
读或重复附表上的单词。
若病人有严重的失语，评估自发语言时发音的清晰度。
若病人气管插管或其他物理障碍不能讲
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