经导管左心耳封堵术治疗现有证据指南与焦点问题全文Word格式.docx

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LAAC早期临床研究主要是PROTECT-AF试验[10]和PREVAIL试验[11]，研究对象为血栓栓塞风险高、适合长期抗凝治疗、术后可接受抗凝治疗方案的AF患者。

研究证实，在卒中风险为高危的AF患者中，LAAC在减少心脑血管不良事件复合终点方面优于华法林。

新近的临床数据包括2项有长期随访结果、随机、大样本的临床试验和他们的荟萃分析，LAAC前瞻性观察队列研究结果，以及大型注册研究结果，其目的是进一步评价LAAC的安全性、有效性和长期预后。

PROTECT-AF试验是一项多中心、随机的非盲研究[12]，随访时间（3.8±

1.7）年。

研究证实LAAC对减少卒中、体循环栓塞和心血管死亡复合疗效终点不劣于或优于华法林治疗，LAAC能够减少心血管死亡率和全因死亡率，组间安全性事件发生率基本相同。

PROTECT-AF和PREVAIL试验的Meta研究[13]是通过对长期随访数据的分析，进一步评估和比较适合抗凝治疗的AF患者LAAC和华法林抗凝治疗的效果，分析结果显示主要疗效终点事件（心血管／不明原因死亡、卒中或体循环栓塞）发生率二者相似；

各种原因的卒中和体循环栓塞事件发生率二者也相似；

缺血性卒中和体循环栓塞发生率数值上有差异，但差异无统计学意义；

出血性卒中、致残性／致死性卒中、心血管／不明原因死亡、全因死亡和术后出血事件发生率，LAAC治疗患者较低。

PROTECT-AF试验和PREVAIL试验的汇总（Pooled）分析[14]显示，术后6个月药物治疗结束后LAAC患者大出血显著减少，以胃肠道出血和颅内出血减少为主。

ASAP试验[15]是一项对有抗凝治疗禁忌证的AF患者接受LAAC安全性和有效性的前瞻性、多中心观察性长期随访研究，术后双联抗血小板治疗6个月，之后单一抗血小板治疗，平均随访时间为55.4个月。

结果显示，缺血性卒中或体循环栓塞年发生率为1.8%，比CHADS2评分相同、单一阿司匹林治疗的AF患者人群的预期事件发生率降低约75%。

美国左心耳封堵设备上市后的早期临床应用[16]是一项多中心、前瞻性注册研究，目的是评估临床应用时的手术安全性和并发症发生率。

手术成功率为95.6%，平均手术时间为50min；

并发症发生率为1.36%，其中需干预治疗的心包积液发生率为1.02%，手术相关的卒中、死亡率均为0.078%，器械栓塞发生率为0.24%。

EWOLUTION注册研究[17]是一项前瞻性、多中心、观察性研究，人群年龄较大，卒中和出血风险高，多数患者存在抗凝治疗禁忌。

2年的随访结果显示，卒中发生率为1.3/100患者年，与历史数据相比减少83%；

主要非手术出血事件发生率为2.7/100患者年，与历史数据相比减少46%；

卒中和出血率较历史数据持续降低，早期停止抗栓治疗的患者出血率较低，早期停用双联抗血小板治疗的患者出血率最低。

4.1％的患者观察到设备相关血栓，与随访期间的药物治疗无关。

Amulet全球观察性注册研究[18]是一项大型前瞻性、非随机对照研究，纳入了血栓栓塞和出血高危AF患者，其中83％患者有抗凝治疗禁忌证。

主要手术并发症发生率为3.2%，包括心包积液或心包压塞（1.2%）、血管并发症（0.9%）、围手术期卒中（0.2%）、死亡（0.2%）及围手术期设备相关栓塞（0.1%）。

出院时，54％患者接受双联抗血小板治疗，18.9％采用抗凝治疗，23％采用单一抗血小板药物治疗，2％无抗栓治疗。

62％患者术后（2.4±

0.8）个月接受经食管超声心动图（transesophagealechocardiography，TEE）随访，残余漏发生率1.8%，设备血栓发生率1.5%，晚期器械栓塞发生率0.1%。

术后7d至3个月内心血管死亡、缺血性卒中、体循环栓塞的复合终点发生率为1.4%。

2019年，中国医学科学院阜外医院国家心血管病中心公布了2014—2017年我国Watchman设备LAAC的大数据统计结果。

对658例注册登记的患者及手术信息进行统计分析，年龄范围（67.7±

9.2）岁，CHA2DS2-VASc评分为3.7±

1.6，HASB-LED评分为2.5±

1.1。

其中患者基线中出血风险升高的占45.6%，9％患者服用抗凝药后有出血事件发生，16.4％患者国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）不稳定。

结果显示LAAC成功率为97.7%，并发症发生率为0.6%。

结果表明，在我国真实世界中，LAAC开展初期也是安全有效的。

《中华心血管病杂志（网络版）》发表了李双等的研究《左心耳封堵术围手术期有效性和安全性的单中心回顾性研究》[19]，分析了LAAC的有效性及围手术期安全性。

封堵成功率为99.6%，完全封堵率为90.7%，残余分流（peri-deviceleak，PDL）≤3mm者占99.3%；

"

塞式"

封堵器（plug-likeoccluder，PLO）和"

盘式"

封堵器（disk-likeoccluder，DLO）两组在完全封堵率和PDL≤3mm比例上差异无统计学意义；

与PLO相比，DLO组更换封堵器比例更高；

围手术期严重不良事件（seriousadverseevent，SAE）发生率为2.9%。

研究证实，应用多种封堵器行LAAC有较高的有效性和安全性；

PLO植入更为简单，更适合合并AF消融的患者；

PLO和DLO在LAA结构特殊患者的治疗上有互补性。

来自德国的前瞻性、多中心、观察性注册研究（LAARGEregistry）[20,21,22,23]是全球首个多中心全患群注册研究，入选为长期OAC治疗禁忌的患者。

随访时间为1年，主要终点为安全性：

包括围手术期和住院期间、长期随访期间的死亡、出血、心包积液，心肺复苏、封堵器脱落等和患者安全性。

次要终点为有效性：

包括围手术期和住院期间、长期随访期间的不明原因死亡、卒中、短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）、系统性栓塞和患者满意度等。

研究分别报道了左心耳形态对LAAC适应证及预后的影响、设备植入后短期和长期随访结果、左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低患者LAAC临床结果和慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）患者LAAC临床结果。

LAA形态可分为鸡翅、菜花、风向标、仙人掌及非典型解剖形态亚组。

典型LAA形态患者的手术成功率和并发症发生率无明显差异，不典型LAA形态的患者LAAC植入成功率较低。

该研究长期随访结果显示，LAAC手术成功率为98.1%，围手术期并发症发生率为4.5%，MACE事件发生率为13.8%；

缺血性卒中和主要出血事件分别下降72％和82%。

关于LVEF对LAAC的影响，分为LVEF>

55%（56%）、36%~55%（36%）和≤35%（8%），LVEF降低既不影响手术成功率，也不影响预防卒中的有效性和安全性。

关于不同阶段CKD对LAAC的影响，分为估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）<

15mL·

min-1·

（1.73m2）-1、eGFR为15~29mL·

（1.73m2）-1、eGFR为30~59mL·

（1.73m2）-1，尽管CKD患者的心血管风险增加，但设备植入是安全的，在CKD不同阶段LAAC都可有效预防卒中。

美国国家心血管数据库LAAO注册研究[24]统计分析了美国Watchman封堵器植入患者、医院和医生的特征以及住院期间不良事件发生率。

495家医院的1318名医生共完成38158例手术，患者平均年龄（76.1±

8.1）岁，平均CHA2DS2-VASc评分为4.6±

1.5，平均HAS-BLED评分为3.0±

1.1，卒中史27.3%，出血史69.3%。

医院和医生的年LAAC手术量中位数分别为30次和12次。

所有患者LAAC设备植入比例为92.8%，取消手术占比3.0%，中止手术占比4.2%，设备植入成功率98.3%，≥5mm残余漏占0.2%。

主要的院内不良事件发生率为2.16%，常见并发症为需要干预的心包积液（1.39%）和大出血（1.25%），而卒中（0.17%）、死亡（0.19%）和设备相关栓塞（0.07%）很少见。

LAAO注册研究是迄今为止样本量最大、数据质量优异的研究，入选患者的年龄和种族分布更广泛并且更高危，与既往参与随机临床试验的患者相比，其基线血栓栓塞和出血风险显著增高。

设备植入成功率高于既往试验，而住院的主要不良事件发生率较低。

中止或取消手术者的主要住院不良事件发生率明显高于整个队列。

AF高危患者LAAC与新型口服抗凝药的疗效对比研究（PRAGUE-17）[25]是一项多中心、随机的非劣效性试验。

入选条件：

非瓣膜性AF患者，有抗凝治疗指征，且有需要干预或住院治疗的出血史；

有抗凝治疗过程中栓塞事件史；

CHA2DS2-VASc评分≥3和HAS-BLED评分>

2。

患者随机接受LAAC或NOACs治疗。

主要的复合终点是卒中、TIA、全身性栓塞、心血管死亡、主要或非主要临床相关出血或手术／设备相关并发症。

结果显示，入选高危患者（CHA2DS2-VASc评分为4.7±

1.5）随机接受LAAC（n=201）或NOACS（n=201）治疗。

LAAC设备植入成功率为90.0%（181/201），NOACs组中，阿哌沙班是最常用的药物（192/201，95.5%）。

平均随访19.9个月，LAAC和NOACS组主要复合终点事件年发生率分别为10.99％和13.42%[亚分布风险比（sub-distributionhazardratio，sHR）=0.84；

95%置信区间（confidenceinterval，CI）：

0.53~1.31；

P=0.44；

非劣效性P=0.004]。

两组之间的复合终点事件：

卒中／TIA（sHR=1.00；

95%CI：

0.40~2.51）、出血（sHR=0.81；

0.44~1.52）和心血管死亡（sHR=0.75；

0.34~1.62）。

研究证实，卒中和出血风险高危的患者中，LAAC在预防AF相关的心血管、神经和出血事件方面并不比NOACs差。

●　左心耳封堵术适应证拓展与讨论

LAAC作为不能长期抗凝治疗／需要抗凝治疗AF患者预防卒中的一种替代治疗策略，在指南推荐的治疗适应证与适应证拓展等方面，存在讨论和争议。

ESC最早在"

中对LAAC治疗进行了适应证界定和推荐，分别于2012和2016均给予Ⅱb级推荐[2,26]，认为"

长期抗凝治疗禁忌（如既往有危及生命的出血，但原因不可逆）的AF患者，LAAC可考虑用于预防卒中"

。

2014年欧洲心律协会（EuropeanHeartRhythmAssociation，EHRA）／欧洲经皮心血管介入治疗协会（EuropeanAssociationforPercutaneousCardiovascularIntervention，EAPCI）"

经导管左心耳封堵术专家共识"

[27]进一步细化了LAAC的临床路径选择，包括：

（1）适合抗凝治疗且出血风险不高的患者，可作为抗凝治疗的替代，且应向患者告知；

（2）不能抗凝治疗的患者，如抗凝治疗禁忌（颅内出血或危及生命的出血，其原因无法消除）或抗凝治疗出血风险增加的患者，可作为抗凝治疗的替代；

（3）作为抗凝治疗的补充，如充分抗凝治疗的情况下仍然发生栓塞事件的患者，可联合LAAC和OAC治疗；

（4）作为AF消融的辅助治疗手段，可进行一站式治疗；

（5）虽然NOACs疗效和安全性优于华法林，但没有与LAAC的对比证据，所以出血风险高的NOACs治疗患者，仍可考虑LAAC。

2017年意大利医院心脏病专家协会（NationalAssociationofHospitalCardiologists，ANMCO）/意大利介入心脏病协会／意大利心脏病协会（ItalianSocietyofCardiology，SIC）／意大利心脏外科协会发布的《非瓣膜性心房颤动患者经皮左心耳封堵术共识：

适应证、患者选择、技能、组织和培训》[28]认为，应该扩大可从这项技术中获益的患者范围：

（1）不能耐受OAC的患者，可作为OAC的替代；

（2）高卒中和高出血风险的患者；

（3）OAC或NOACs治疗期间，发生血栓栓塞事件的患者（无法确定出血的其他来源）；

（4）OAC治疗，但可能有LAAC指征的患者。

这种疗法也可考虑用于以下临床情况：

高血栓栓塞和高出血风险的非瓣膜性心房颤动（nonvalvularatrialfibrillation，NVAF）患者；

需要进行长期三重抗栓治疗的患者；

出血风险增加的肿瘤患者，其出血评分被低估；

OAC不能有效预防脑缺血事件的患者，可能与LAA引起的血栓栓塞有关；

肾功能衰竭或透析患者，应考虑将所有NOACs均禁用；

泌尿生殖系统、胃肠道系统或其他任何系统大出血的患者；

虚弱患者（高龄、痴呆、神经退行性疾病、营养不良等）；

难以管理的口服药物治疗患者（如精神疾病、视力障碍）；

了解OAC/NOACs治疗利弊，拒绝接受并要求"

最终"

治疗的患者。

2019年EHRA/EAPCI联合发布的《经导管左心耳封堵术专家共识》[29]建议：

（1）对于CHA2DS2-VASc评分≥2（女性≥3）且不符合长期口服抗凝条件（绝对禁忌证）的AF患者，如可以接受单一抗凝药的最短治疗周期（2~4周），则应该行LAAC以预防卒中；

（2）对于长期抗凝治疗期间出血风险增加（如颅内出血后）的AF患者，应在OAC和LAAC之间进行个体风险-效益评估，部分患者可以考虑LAAC。

对于NVAF患者CHA2DS2-VASC评分≥2（女性≥3），并有以下4种临床情况应该进行讨论评估：

（1）需长期服用OAC的NVAF患者；

（2）OAC禁忌的患者；

（3）需评估出血风险的长期服用OAC的患者；

（4）依从性差的患者（不愿或不能服用OAC）。

在更新共识中，提到了特殊亚组人群中LAAC的应用：

（1）抗凝强度不足的患者（服用抗凝药仍发生卒中）；

（2）左心耳电隔离后的患者；

（3）一站式AF消融和LAAC的患者；

（4）用于特定患者的卒中"

一级"

预防。

如无AF的房间隔缺损（atrialseptaldefect，ASD）患者，拟行ASD封堵前，同期行LAAC。

因这类患者发生AF的风险很高，先期ASD封堵将影响LAAC操作。

2014年ACC/AHA/HRS以缺乏足够证据和美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）尚未批准为由，没有在其"

中对LAAC给予明确建议，但同年AHA／美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation，ASA）发布的《卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》则对LAAC给予Ⅱb级推荐（证据等级B）[30]。

2015年3月FDA正式批准Watchman左心耳封堵器用于临床，并对LAAC适应证提供了建议：

（1）存在较高的卒中和系统性血栓栓塞风险；

（2）经医师评估不适合华法林抗凝治疗；

（3）与华法林相比，在安全性和有效性上有理由选择非药物方法替代华法林。

2019年ACC/AHA/HRS对其"

进行了更新[31]，把LAAC作为Ⅱb推荐用于具有高卒中风险、不能耐受长期抗凝治疗的NVAF患者卒中的预防。

中国专家共识《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：

目前的认识和建议-2019》[9]也对LAAC治疗的禁忌证给予推荐：

左心房内径>

65mm、经TEE发现心内血栓/LAA浓密自发显影、严重二尖瓣病变或心包积液>

3mm；

预计生存期<

1年；

低卒中风险（CHA2DS2-VASC评分0或1分）或低出血风险（HAS-BLED评分<

3分）；

需华法林抗凝治疗的除AF外的其他疾病；

存在卵圆孔未闭合合并房间隔瘤和右向左分流；

需要接受择期心外科手术患者。

目前虽无证据证实，心功能低下为LAAC的不利因素，但射血分数（ejectionfractions，EF）<

0.35或NYHA心功能分级Ⅳ级且暂未纠正者，不建议进行LAAC。

目前，LAAC治疗适应证与早期相比，有明显的拓展趋势。

需要强调的是，目前还没有关于这些问题的证据，适应证扩展到上述患者人群之前，还需要进行额外的临床研究以评估LAAC在这些临床情况下的有效性。

●　中国左心耳封堵术适应证的指南推荐与治疗现状

我国AF和卒中患病人数较多，卒中患者较高的致残、致死率对于整个家庭和社会带来的经济负担非常之重。

由于独特的人群差异和社会结构差异，导致我国抗凝治疗的规范性、有效性以及患者的依从性都非常不理想。

基于这样复杂的AF及卒中预防管理困境，2015年和2018年先后发表的《心房颤动：

目前的认识和治疗建议-2015》[1]与《心房颤动：

目前的认识和治疗的建议（2018）》[32]，对LAAC预防NVAF导致的卒中事件给予了Ⅱa类推荐，并对LAAC的适应证也给予了具体建议，即对于CHA2DS2-VASC评分≥2分的NVAF患者，如具有下列情况之一：

（1）不适合长期规范口服抗凝药；

（2）长期规范抗凝治疗基础上仍发生卒中或栓塞事件；

（3）HAS-BLED出血评分≥3分者，可行LAAC预防血栓栓塞事件（证据等级B）。

虽然推荐级别高于欧美指南，但从临床路径的选择以及适应证的描述分析，与欧美发达国家保持基本一致。

LAAC治疗目前已在全球范围内广泛开展，2009年欧洲、澳大利亚率先开展了LAAC治疗，德国目前年植入量高达3000余例。

2015年LAAC治疗在美国获批应用于临床，目前每月植入量已高达1000例。

我国开展LAAC治疗起步较晚，2014年LAAC治疗在中国获批应用于临床，经过5年的发展已逐渐普及，除西藏自治区外，其他省、市、自治区200余家医院已开展，共完成封堵治疗4000余例。

2016—2019年国产封堵器LAmbre和LAcbes先后获批，同时更多的国产封堵设备开始进行上市前临床试验，LAAC作为AF患者综合管理的重要组成部分，吸引了各大医院心脏亚学科冠状动脉介入医师、电生理医师、结构性心脏病医师的广泛关注。

●　左心耳封堵器械的研发进展

目前商业化左心耳封堵器可以分为两大类：

一类是塞式设计，一类是盘式设计。

其中塞式封堵器以美国波科公司Watchman封堵器为代表，由镍钛合金材料制成，外层表面覆盖多孔覆网。

由于Watchman封堵器上市较早，多个国家和地区进行了随机对照、多中心注册研究，手术流程标准且可进行准确的量化评估，目前国际上Watchman封堵器的植入量约占植入总量85％以上。

盘式封堵器以美国雅培公司ACP、中国先健科技LAmbre、中国普实医疗LAcbes为代表，基于传统的先天性心脏病封堵器衍生而来，均采用分体、双盘式设计，以镍钛合金材料作为骨架，采用内盘固定、外盘封堵的方案。

塞式封堵器可以适应多种复杂的LAA开口形态，器械暴露于左心房面积小，具有快速完成内皮化生的特点，同时不会影响到LAA周边的解剖组织结构，对封堵后AF患者的导管消融手术没有任何影响。

盘式封堵器通过内盘的固定和外盘的封堵，以期通过更大的外盘覆盖左上肺静脉至二尖瓣环间整个左心耳开口及其前庭区域，临床中可以覆盖少数开口大于35mm、双开口、房耳较浅、反弯鸡翅等特殊解剖结构的LAA，为这类患者提供心耳封堵的可能性。

基于更容易操作、围手术期更加安全且长期有效性更佳的目的，封堵器的设计逐渐完善，造福广大卒中高危的AF患者。

国内目前处在临床试验阶段的左心耳封堵器包括：

上海申淇SClose封堵器、上海心玮Lagger封堵器、杭州诺茂SeaLA封堵器、广东脉搏Leftear封堵器、深圳信立泰Lamax封堵器和南京友德邦LeSifter封堵器等。

其中Lagger、SeaLA、Leftear和Lamax封堵器均为分体双盘式设计，LeSifter和SClose封堵器为塞式设计。

同时，国外也有一些已上市以及正在进行临床研究的下一代左心耳封堵器，目前尚未进入国内。

比如WatchmanFlx封堵器（美国）、Amulet封堵器（美国）、WaveCrest封堵器（美国）、Ultraseal封堵器（美国）以及Occlutech封堵器（瑞士）等。

其中WatchmanFlx、WaveCrest均为塞式封堵器，Amulet和Ultraseal封堵器均采用分体双盘式设计。

未来左心耳封堵器将会百花齐放，供临床不同患者进行选择，真正实现个体化治疗。

无论塞式设计还是盘式设计，循证医学研究表明其均可安全地完成LAAC治疗，然而盘式封堵器长期随访的证据仍不够充分，需要随机对照的研究进行系统性分析。

目前美国FDA也逐渐开展不同封堵器的对比分析，进而通过循证医学结果推进LAAC预防卒中的临床工作。

●　我国左心耳封堵术亟待解决的问题

LAAC治疗已经成为AF个体化综合治疗的重要组成部分，心源性卒中的诊断和干预也得到了越来越多的医师和医疗机构重视。

尽管AF患者LAAC安全性和有效性研究的数据量不断增加，但LAAC治疗在开展过程中仍然需要解答很多问题。

PROTECT-AF试验和PREVAIL试验结果显示，与华法林治疗相比，LAAC患者缺血性卒中风险相对较高。

其可能的解释：

（1）长期抗凝治疗是一种