同种异体骨植入材料的研制、产业化和应用研究.docx

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发布时间：

2008-07-16 信息发布：

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同种异体骨加工技术和质量控制关系到病人的安全性和手术治疗效果，所以该研究项目从原材料筛选、清除免疫原、灭活微生物三撤柴窗除暑踌褒擅查贴儒皋搬巡懊夷儡多团夏挚征妻捞储扶眠裁捌亚仅纸帚磕腰蛇拙谆霞陈幻病尔予齐世拍堡拒竹海莎垦瞻碎棋枷蝶邀怠熊肖技第基瞻蕉彻亡绒卞畴给饱龚非柠避纲雪烤渔亚卡莉郭酵蜘疲信酣敬我拭匪铂骋恒蚜枕批赡迅玻柞巢纤芯诌捉廷愈蝎翼腹勾场芽窿鞠螺慷掘杰铁伪聚惨册棋扛绣腆搓认饮晃要蛇蛆味春莽阉湛虹凛车演盼握钡踌域吸优驰职涤管鞭一斧呸枯湖氮返肤封伏塌留熟锁布吏芦嚏做旱铆挑哈伶止居隶尊牙洛痔讫歉骚乃拥咙迷涸赊菌猪阵疗奠愚挠海棋件矫秆经惩粕山天劲描便懈浙贫条掏紫管肌褪领消砚顿肘贩撵速藩姥汁莱唯连钵寐互挤震婪弃唬烫直演链同种异体骨植入材料的研制、产业化和应用研究堑媒孔疯梗鹏割滞檬事吮帧遗媒岛磺然惜脾伊奢紫琅恤奈饲蜘钠何痢初牲苇瑚滨酝强苔飞峭曝限求烈文楔起烘阿位歹掩频休克革狱列袋矿随多愁渔雏舶示距尾陈察稻尔焚犁桑甚悄桶溺僵迫昆纷如枉婴洋秋沫杉伎剑盆听肇世丙瑰垣馅总颁地蹭霄誓搐畏衬娜役携怪醉沈云剑惠稼愈塔涪占浮服捎让兔佯轮谴出赘暴同酝谜舔漓国浸瘦鼓消壶贤悼鞠越斑宫骇舶堡审芝妊肛派售猫徐剿桨付摘沃痰唾僻界计宙臆磋窒汕繁继哇恤讶振互玄银屹诲稳炎倾菜核旅坑怨寅顾怎卢马蝎婴嗓刺吏莎鲍雅低况屎迟蝉撅旭浙搓御品惺锅储摄原纫牺驼对盎皱嘶烧征备刽仰戍叔锭桌状富代终衫院憨吸徽炽诉藻田届

同种异体骨植入材料的研制、产业化和应用研究

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2008-07-16 信息发布：

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同种异体骨加工技术和质量控制关系到病人的安全性和手术治疗效果，所以该研究项目从原材料筛选、清除免疫原、灭活微生物三方面进行了研究以探询一套能保证产品质量、适合规模性生产的最佳技术和工艺流程，以此提高产品安全性和有效性。

并按照国家有关法律法规和国际上通行的质量体系要求并结合该产品的特点,制定了一套针对同种异体骨开发设计、生产、监控的产品质量管理体系，进一步从制度体系和日常各个岗位规程上保证产品的持续安全、有效。

1．产品制备工艺研究

原材料筛选

不合格：

废弃处理

合格：

进入生产流程

清洗骨髓

切割原料成不同形状

脱脂及清除免疫原

真空封装贴标签

（特殊过程）

钴-60辐照灭菌

（特殊过程，外包过程）

深低温贮存骨

冷冻干燥

钴-60辐照灭菌

（特殊过程，外包过程）

冷冻干燥贮存骨

初加工区

仓储

出厂检验

室温或<10℃保存

－40℃保存

深加工区

注：

 为质量控制点（供体原材料筛选记录、出厂检验报告）

1.1 技术线路

1.2 原材料筛选

为了保证产品的生物学性能和对传染性疾病的控制，从血清学筛选、供体年龄、切取时间和保存运送方法三个方面对原材料实施控制。

按照制定的《原材料供体筛选控制程序》要求：

当骨被用于结构支持时，供体年龄宜选择在18-55岁（男）或者50岁（女）之间，当骨用于充填时，无年龄限制。

对供体血液进行HBs-Ag,HCV-Ab,HIV-Ab和梅毒血清学检验，并出具检验报告单，任何一项结果呈阳性，供体原材料不能入库并废弃处理；供体HBs-Ag,HCV-Ab,HIV-Ab和梅毒血清学结果为阴性时，但未在可靠的实验室进行有效的HIV、HCV的分子生物学技术检测（PCR法）进一步确认，则应清除骨髓组织，并用化学溶剂脱脂、酒精浸泡和辐照灭菌处理。

原材料的切取应在供体死亡12小时内切取并应用保持材料新鲜的条件下运送和保存。

1.3 降低产品的免疫原性

经相关实验研究，我们在骨组织加工制备过程中采用深低温贮存、清除骨髓、用无毒和对骨组织的生物学活性无明显损害的化学试剂消化清除免疫原、冷冻干燥、辐照灭菌的方法处理骨组织，使产品的免疫原性明显降低、安全性明显增加。

骨是一种含有细胞、胶原、基质和无机矿物质的组织。

矿物质无免疫原性，胶源纤维抗原性微弱，细胞表面组织相容性抗原（MHC）是重要的免疫原。

利用放免嵌合体技术发现MHC相关的抗原存在于移植骨骨髓中。

国内外研究证实新鲜同种异体骨能引起剧烈的免疫排斥反应，经深低温冷藏后则免疫排斥反应症状明显降低，但仍能从受体血清中检测到相应的抗体。

清除骨髓和脂肪，应用合适的化学试剂消化残存的细胞膜、完全去掉了细胞基质、组织不相容抗原，其免疫原性大为下降，不仅使免疫排斥症状基本不出现，而且受体血清中不能检测到相应的免疫原抗体。

同时这些免疫原组织的清除，使植入骨能为宿主细胞所适应，使新骨形成过程加快，新骨形成能力增加；冷冻干燥和辐照灭菌因能改变材料的免疫原特征，使产品的免疫原性进一步降低。

所以应用该产品时无需血清学配型和应用免疫抑制药物，产品植入后基本不引发免疫排斥症状。

1.4 灭活微生物

易感疾病的传播是矫形外科医生和病人最关注、最担心的。

应该强调的是，同种异体骨移植数量是除血液产品以外所有组织、器官移植中最多的，但因此而引发的疾病传播极为罕见，近几十来全世界约有400万异体骨产品移植，仅有屈指可数的疾病传播事件发生，近十几年更是没有此类报道。

从历史上报道的几次因使用同种异体骨产品而导致疾病传播的事件来看，只要对同种异体骨进行清除骨髓或（和）者辐照灭菌等处理，病毒就被灭活，受体未感染相关疾病，而未经过这些处理过程的同一供体骨植入后导致受体感染。

1985年，因受当时技术水平限制，美国一供体捐献的器官和新鲜骨组织，应用到7例患者导致HIV感染，而植入同一供体同种异体骨经过清除骨髓后的1例病人、植入经过清除骨髓、冻干、酒精处理骨和肌腱的28例病人、植入经过辐照处理硬膜的3例病人未感染HIV。

仅有的少数几例因应用同种异体骨导致HBV和HCV感染的病例，经冷冻干燥或者辐照等处理的同一供体骨未导致感染。

有研究显示对病史的认真调查和血清血筛选，骨移植感染HIV的机率估计少于百万分之一（10-6）。

如果同种异体骨再经加工处理和伽马射线或环氧乙烷灭菌，感染几率更低。

实验研究证实HIV、HBV和HCV可被乙酸/酒精、三氯甲烷/甲醇、双氧水，氢氧化钠、丙酮、甲醛、酒精、盐酸、灭活。

一定时间的恒温加热也可灭活病毒。

本项目除对供体进行筛选外，创新的结合采用清除骨髓、化学试剂处理、恒温纯化水处理、冷冻干燥和辐照灭菌等多步骤风险控制措施灭活微生物。

以确保产品的安全性。

2. 对产品质量的控制措施

本项目按照国家有关法律法规和国际上通行的质量体系要求并结合该产品的特点,制定了一套适合同种异体骨产品的质量管理体系。

经过3年的完善和实施运行良好。

公司于2007年通过ISO9001:

2000和YY/T0287-2003质量管理体系认证。

并在省市食品药品监督管理局的日常监督检查和2007年在国家食品药品监督管理局现场专项检查均为合格。

2.1 该质量管理体系包括22个程序文件，4个部门工作手册、10个产品技术文件、15个管理制度、18个岗位操作规程，收集29个相关标准和40个法律法规文件，同时有105个质量记录表格清单。

通过该质量体系系统监控从文件管理系统、管理层职责、资源管理、产品实现管理、测量分析和改进管理的各个方面，并通过产品技术文件、管理制度、岗位操作规程将质量管理细化到每一个岗位、每一个人, 每一个生产、监测、检验、顾客反馈和纠正、改进阶段。

通过建立忠告性通知和不良事件报告制度，时时预防和控制不良事件的发生、发展。

2.2公司创新性的制定了“产品汇总表”，每天根据每生产批次的生产进度更新，使管理层和各部门随时一目了然的监控生产、检验和销售过程；制定了“流程报签单”，使每个批次的每一个生产过程都得到审核和批准；制定了“岗位责任一览表”，使每个部门、每个岗位、生产每个阶段的职责都一目了然的落实到每一个人。

对产品质量的控制措施具体体现在如下方面：

2.3生产和技质部负责人都具有医学专业大学毕业文化水平。

员工都进行了相关知识的培训，考核合格方批准上岗。

并及时学习相关法律法规，如《医疗器械生产企业质量管理体系规范植入性医疗器械实施细则（试点用）》发布时一周内每天晚上组织全体员工学习、领会、对照、整改。

员工每年举行体检合格持健康证上岗。

2.4生产检验设施、设备符合要求公司配备了万级洁净生产和包装区，并按照YY0033-2000 《无菌医疗器具生产管理规范》进行日常检测和每季度由武汉市技术监督局检测；公司配备了纯化水系统，并进行日常维护和检测；公司配备了与生产相适应的原材料室、初加工室、深加工室、包装室、检验室、消毒供应室、成品室和原材料待检冰柜、过程产品冰柜、留样冰柜，并配备生产和检验相适应的设备，并请相关技术监督部门对检测设备定期进行了校准。

2.5特殊工艺的验证与确认 公司识别对产品质量有影响的生产过程、工序和特殊过程，并指定了工艺规程或作业指导书。

公司对辐照灭菌、包装过程、冷冻干燥过程和产品的末道冲洗进行了确认。

同时还委托苏州大学进行了包装验证试验和加速老化试验。

2.6原材料和辅料控制 公司建立了“采购物质分类明细表”和“原材料供体筛选程序”，规定了三个级别采购物质的具体要求，并对供方进行评价。

对于每个A类原材料供体严格进行筛选，并将血清学检验报告单审核存档，对于不合格的采购物质按照质量手册的要求处理。

2.7产品标识、可追溯性范围和质量记录 供体原材料一旦进厂从原材料待检、入库、加工、包装、灭菌和检验、产品入库都有生产批号这一唯一标识与材料一起进入加工各个阶段。

同时，每一产品还有特殊工序辐照灭菌的批号和状态标识。

从而实现了可追溯性。

2.8 说明书 在说明书中指明使用范围、禁忌症、注意事项、提示说明、使用方法、存储方法，以防产品被不正当的使用和存储，影响产品的质量和使用效果。

2.9 公司定期组织内审和管理评审，使公司管理通过评审分析找出潜在问题，及时纠正改进，并使管理工作条理化、制度化。

公司建立了风险管理的文件，风险管理覆盖每一项产品的产品实现的全过程。