中药缓控释给药系统的处方工艺设计.docx
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中药缓控释给药系统的处方工艺设计
5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计
（针对各种剂型举例说明）
缓释胶囊
缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸
首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。
再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。
然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。
因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4.3剂型的选择
肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。
为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。
本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。
2.4.3.1辅料的筛选
2.4.3.1.1辅料种类的选择
乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。
故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。
2.4.3.1.1.1方法
按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物（G-2）使之溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：
转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900mlPH=7.4的磷酸盐缓冲液。
在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。
表10不同辅料试验表（g/10粒）
处方号G-2（g）骨架剂（g）乳糖（g）
12.550.125EC0.125
22.550.125HPMC（15KM）0.125
32.550.125HPMC（50KM）0.125
2.4.3.1.1.2试验结果
表11不同辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）
处方时间（hr）
号124681012
116.028.537.441.543.345.848.7
235.652.261.065.365.866.470.5
322.529.640.345.046.249.453.3
由图1可见,EC的释放最慢、HPMC15KM的释放较快、HPMC50KM的粘度较HPMC15KM增加，释放变慢，考虑到EC、HPMC影响释放的机理不同，将两者合用来调节释放度。
2.4.3.1.2辅料用量的筛选
2.4.3.1.2.1方法
按照表12设计处方，方法同辅料种类筛选方法相同。
表12辅料用量筛选试验表
处方号G-2（g）EC（g）HPMC15KM（g）乳糖（g）
1100.20.21.0
2100.40.41.0
3100.60.61.0
2.4.3.1.2.2试验结果
表13不同比例辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）
处方时间（hr）
号124681012
128.338.453.764.981.788.493.8
215.623.435.542.047.649.153.4
312.218.924.330.735.441.244.6
由图2可知,随着EC、HPMC15KM用量的增大，释放速度变慢，当骨架剂与有效浸出物的比例为4：
100时有较好的缓释效果。
为了验证该比例的可行性，进一步优化辅料的用量。
2.4.3.2制备工艺的筛选
2.4.3.2.1方法
直接制粒法将G-2与适量的辅料混匀，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊,按前述方法测定其体外释放度。
溶剂分散法将一定比例的G-2及辅料用80%的乙醇溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：
转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900mlPH=7.4的磷酸盐缓冲液。
在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。
表14有效浸出物及辅料的比例
处方号G-2ECHPMC15KM乳糖
1（直接制粒法）10.50.51
2（直接制粒法）10.030.030.1
3（溶剂分散法）10.030.030.1
2.4.3.2.2试验结果
表15不同制备方法制得的样品的累积释放度（%）（n=3）
处方号时间（h）
124681012
123.847.567.370.174.177.782.6
263.579.788.497.3
325.731.649.260.371.277.581.4
从表15可知,当辅料用量相同且较少时,溶剂分散法能达到较好的缓释效果,而直接制粒法制得的样品释放较快,达不到缓释制剂的一般要求，要使其达到缓释效果,必须加大辅料的用量,结合大生产的实际情况,为节约成本,故选用溶剂分散法.
2.4.3.3正交设计筛选肝苏缓释胶囊的处方
2.4.3.3.1方法根据单因素筛选辅料的结果，采用正交设计法，拟对EC、HPMC15KM、乳糖三个因素进行考查。
按L9（34）表的1，2，3列安排试验，按拟定的溶剂分散法制定样品，于不同的时间点按前述方法测定样品的释放度。
表16基本处方（mg/粒）
G-2ECHPMC15KM乳糖
2505—105--1025--50
表17正交试验的因素水平表
水因素
平EC（mg）HPMC15KM（mg）乳糖（mg）
15.05.025
27.57.537.5
310.010.050
表18正交试验的实验设计
处方因素
号EC（mg）HPMC15KM（mg）乳糖（mg）空白
（A）（B）（C）（D）
15.05.025.0
25.07.537.5
35.010.050.0
47.55.037.5
57.57.550.0
67.510.025.0
710.05.050.0
810.07.525.0
910.010.037.5
2.4.3.3.2结果将不同时间所取样品，加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,水浴蒸干,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm、370nm处测定其吸光度，分别以没食子酸和槲皮素作为指标成分，计算释放度。
表19肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）
（以没食子酸为指标成分）
实验时间（hr）
号124681012
129.536.453.163.772.681.386.2
±2.14±0.97±4.04±3.78±1.67±0.62±0.54
230.238.957.162.870.177.588.1
±3.04±3.86±4.27±3.45±3.04±2.52±1.15
332.736.543.650.259.673.077.0
±0.98±0.59±0.73±0.33±0.38±1.20±2.39
423.132.647.055.864.672.279.0
±0.40±0.23±1.99±3.98±3.18±2.40±1.10
528.632.350.861.170.773.675.3
±1.88±2.92±2.48±1.20±4.17±1.91±0.99
628.733.549.654.268.372.873.9
±1.01±0.70±0.81±1.13±1.78±1.19±2.69
726.534.751.659.267.871.573.0
±4.20±1.65±2.71±1.20±2.85±3.74±1.34
820.529.343.250.859.264.365.8
±1.29±1.30±0.77±1.34±2.09±4.67±0.29
924.930.647.253.365.073.674.5
±1.07±1.44±2.11±1.93±2.59±1.06±2.65
表20肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）
（以槲皮素为指标成分）
实验时间（hr）
号124681012
127.638.958.367.978.290.995.0
±0.88±0.32±0.98±1.21±2.50±1.32±0.53
224.440.155.562.778.879.481.7
±1.10±1.01±0.21±0.54±0.67±0.99±3.21
329.640.742.249.356.270.071.2
±2.58±1.23±0.76±0.35±0.20±1.03±1.15
432.845.350.557.265.870.572.8
±2.11±1.76±0.54±0.88±1.42±1.36±0.32
524.738.846.253.662.172.374.0
±0.15±1.14±0.28±0.79±1.30±2.05±1.09
630.348.867.271.576.383.689.6
±0.54±0.87±0.96±1.01±1.25±2.00±0.67
736.051.360.865.273.779.584.6
±0.33±0.56±0.27±1.02±0.99±0.76±1.24
832.752.167.374.882.883.785.5
±0.32±0.43±0.72±0.69±0.98±1.05±1.38
935.851.464.475.287.092.594.5
±0.78±0.56±0.43±0.88±1.01±1.54±0.49
利用“释放区间”的概念,建立缓释胶囊的质量标准,指定Y=（m1-10）（30-m1）+（m2-40）（60-m2）+（m3-70）（80-m3）+（m4-80）（100-m4）作为胶囊释放度指标.方程的意义为:
1、4、8、12小时的累积百分释放度应分别满足10-30%，40-60%，70-80%、80-100%，当释放度偏离区间外，各时刻对Y值的贡献为负，Y越大，达到缓释效果越好。
表21正交试验数据处理及结果分析
试验号因素评价指标
ABCDY1Y2综合评分
11111204.94181.41192.18
21222142.93193.76168.35
31333-279.81-512.68-396.25
4212377.23-129.57-26.17
5223115.75-12.741.51
62312-54.95-69.18-62.07
73132-60.65-78.49-69.57
83213-589.37-216.67-403.02
93321-47.10-296.25-171.68
从正交实验结果直观分析,以G-2:
EC:
HPMC:
乳糖（100:
2:
2:
10）较优。
2.4.3.3.3优选处方的验证
按优选的处方用溶剂分散法制得三批样品（001001;001002;001003）,按前述方法测定其体外释放度,结果见下表:
表22三批样品的体外释放度测定结果（以没食子酸为指标）
批号时间（h）
124681012
00100126.335.251.062.577.183.488.7
27.135.451.460.475.482.187.6
26.536.149.861.478.984.686.2
26.034.952.162.874.880.588.4
25.836.351.759.877.581.783.9
27.235.651.261.774.081.783.0
00100224.032.653.462.874.184.487.0
23.131.952.863.573.684.789.5
23.832.054.963.375.286.091.3
24.533.350.160.472.683.586.2
25.632.549.961.672.082.889.9
23.831.452.263.573.485.191.1
00100325.434.254.963.474.080.185.3
23.233.853.664.375.180.985.9
24.935.454.765.173.681.284.2
24.835.954.662.273.282.484.1
25.133.152.063.775.581.583.3
25.732.955.064.374.882.884.8
00100126.535.651.261.476.382.386.3
X±SD±0.57±0.53±0.78±1.17±1.85±1.44±2.38
00100224.132.352.262.573.584.489.2
X±SD±0.84±0.66±1.93±1.26±1.13±1.14±2.12
00100324.934.254.163.874.481.584.6
X±SD±0.87±1.21±1.16±0.99±0.90±0.99±0.93
表23三批样品的体外释放度测定结果（以槲皮素为指标）
批号时间（h）
124681012
00100127.437.656.267.977.987.395.6
28.038.056.967.076.388.896.4
27.936.457.365.276.285.994.3
29.336.257.666.777.087.696.2
26.438.156.464.475.686.296.8
24.336.158.868.376.388.097.4
00100224.935.855.565.173.288.194.3
23.634.255.064.372.187.694.6
25.836.256.866.574.787.293.7
27.335.858.363.773.586.392.8
24.234.156.663.272.985.492.2
26.434.957.465.572.285.894.9
00100325.335.355.163.275.184.294.4
25.835.955.763.074.484.194.1
24.734.454.660.573.683.395.8
26.634.056.464.375.582.993.2
25.533.256.062.874.885.095.5
24.036.153.362.673.884.492.7
00100127.237.157.266.676.687.396.1
X±SD±1.71±0.93±0.94±1.52±0.80±1.10±1.07
00100225.435.256.664.773.186.793.8
X±SD±1.39±0.89±1.21±1.22±0.96±1.07±1.06
00100325.334.955.262.774.584.094.3
X±SD±0.90±1.26±1.12±1.25±0.74±0.76±1.23
2.4.3.3.4乙醇浓度的选择
EC为不溶性骨架材料,能溶于80%以上的乙醇和有机溶剂,HPMC为亲水性凝胶,能溶于水及乙醇,而赶黄草有效浸出物（G-2）为树脂的80%的乙醇洗脱物,故选择80%的乙醇作为分散介质。
2.4.3.3.5乙醇用量的考查
当骨架剂的用量一定时,乙醇的用量影响骨架剂的溶胀,伸展情况,从而影响制剂的释放度,故对乙醇用量（骨架剂的浓度）进行了单因素考查。
将G-2:
EC:
HPMC:
乳糖（100:
2:
2:
10）按拟定的方法制样,测定释放度。
表24骨架剂的不同浓度表
试验号骨架剂浓度（%）
11
22
34
表25不同浓度的骨架剂对释放度的影响（N=3）
试验号时间（h）
124681012
120.329.446.860.570.775.984.2
±0.99±0.43±1.02±0.76±2.00±0.28±0.54
222.432.150.764.273.880.286.9
±0.82±0.63±1.24±0.66±1.13±1.21±0.85
337.748.969.381.585.687.289.1
±0.77±1.11±2.10±0.89±1.25±1.34±1.05
从上表可知,当骨架剂用量一定时,随着浓度的增大释放度减慢,当浓度为4%时,其释放最快,且释放不均匀,浓度为1%和2%时,其释放度差别不大,结合生产的可行性,选择骨架剂浓度为2%较优。
2.4.3.3.6普通肝苏胶囊的体外释放度测定
采用释放度测定方法测定普通肝苏胶囊（自制）的体外累积百分释放度。
结果如下：
表26普通肝苏胶囊的体外累积百分释放度（n=3）
时间（min）
30354045
释放度97.298.399.1100.3
±0.98±0.54±0.33±0.61
结论:
由以上数据可知,普通肝苏胶囊在体外的释放较快,几乎是在胶囊崩解后全部释放。
肝苏缓释颗粒流动性考查
测定休止角：
为保证分剂量的准确性，要求填充药粉有良好的流动性。
以测定休止角的方法来考查填充物料的流动性；取肝苏缓释胶囊内容物20g，用固定漏斗法测定休止角，结果均小于40o，说明流动性较好。
不需要加助流剂。
表27肝苏缓释胶囊内容物休止角（n=3）
批号
001001
001002
01003
休止角а
38.34
38.81
37.29
堆密度的测定:
本品颗粒按量筒法测定堆密度，结果见下表。
表28肝苏缓释胶囊内容物堆密度测定结果
批号
001001
001002
001003
堆密度（g/mm3）
0.71
0.72
0.71
2.4.3.3.8肝苏缓释胶囊及肝苏颗粒的吸湿性考查
2.4.3.3.8.1肝苏缓释胶囊内容物的吸湿性试验
取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器，放入25℃恒温培养箱内恒温24h，此时干燥箱内的相对湿度为75%。
在已恒重的称量瓶底部，分别放入约2g样品，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的标本缸内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存，分别于1、2、8、12、24、48、72、96h后称定重量，计算吸湿百分率，以吸湿率为纵坐标，吸湿时间为横坐标，分别作吸湿曲线。
表29不同相对湿度浸膏粉吸湿百分率
吸湿时间（h）1281224487296
吸湿率（%）1.732.876.357.829.4910.7711.2511.6
2.4.3.3.8.2颗粒的临界相对湿度考查
为考查分装时是否受环境的影响，尤其是湿度的影响，采用干药粉法进行了颗粒吸湿性试验，即颗粒吸湿平衡曲线，分别取001001批号的颗粒约2g置称量瓶中，精密称定，共7份，打开称量瓶盖，分别放入相对湿度为20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%的环境中，在25℃培养箱中放置72小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算其含水量，以水分含量为纵坐标，相对湿度为横坐标作曲线，从曲线上可得颗粒的临界相对湿度为50%。
表30各种相对湿度条件下肝苏缓释胶囊颗粒的吸湿量
H2SO4：
H2O相对湿度吸湿前颗粒量吸湿后颗粒量吸湿百分率
V：
V（%）（g）（g）（%）
79.6：
100202.04922.06580.81
69.4：
100302.07692.09390.82
59.2：
100401.99512.01190.84
49.1：
100502.04322.06280.96
38.9：
100602.04912.07201.12
28.7：
100701.97452.00531.56
试验结果表明：
本品在温度25oC以下，相对湿度50%以下的环境下分装，不会影响产品的质量。
2.4.3.3.9空胶囊规格的选择
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