美国fda提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987.docx
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美国fda提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987
美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年
Ⅰ.导言
本指南提供：
——推荐稳定性研究的设计，以制订适宜的有效期和储存要求（见Ⅲ部分）。
——推荐为新药临床试验申请（IND's）和生物制品（Ⅳ部分）、新药申请（NDA's）（V部分）和生物制品许可证申请（PLA's）（Ⅵ部分）所提交给药品和生物制品中心（CDB）的稳定性资料和数据。
这个指南是根据21CFRl0．90发布的，申请人可根据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件，也可遵循其他方法。
当选择其他方法时，劝告申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。
目的是提供符合规章要求的方法，如下所列：
新药临床试验申请21CFR312．23（a）（7）
新药申请21CFR314．50
简略的新药申请21CFR314．55
生物制品许可证申请21CFR601．2
增补21CFR314．70
本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可接受的提议期限可靠。
不管怎样，生产者认识到通过稳定特性的不断评价来进—步确定估计有效期的可靠是重要的，在生产者的稳定性方案方面，这样继续确定有效期将是重点考虑的事。
Ⅱ.定义
1．加速试验（Acceleratedresting）：
通过采用最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。
“加速试验”又称“应力试验”。
2．批准的稳定性研究草案（Approvedstabilitystudyprotocol）：
编写详细的计划以符合批准的新药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可接受的稳定性数据；也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。
3．批次（Batch）：
按照2lCFR210．3（b）
（2）定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。
4．原料药（Bulkdrugsubstance）：
在配制前，具有药理活性组成的药品。
5．承诺（Commitment）：
由新药申请、简略的新药申请或生物制品许可证申请的申请人签署的声明，在一个申请批准以后，在工业生产批次实施（或完成）规定的研究。
在提供的特殊产品（容器—密封件）的数据没有包括其整个有效期时，按承诺获得的数据来代替自身数据可以被接受，但要有充分的数据和高度的把握来预测有效的结果（例当—个新药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次，或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时）。
承诺构成—个协议以：
——实施或完成所希望的研究。
——按照给FDA的规定，定期提交结果。
——一旦发现有不符合药品批准规格的批次，要从市场撤回：
如果申请人能证明这—偏差是单一事件，且不影响药品的安全性和有效性者，则申请者应立即和复检部门讨论并提供对该批次继续销售的正当理由。
在销售药品中的变化或变质需要按21CFR314．81（b）
（1）（ii）要求报告。
6．药品（Drugproduct）：
按21CFR210．3（b）（4）定义，“药品”是已完成的制剂（如：
片剂、胶囊、溶液剂等）。
通常含有—种活性药物成分，与非活性成分配合，但不是必需的。
7．有效期（Expirationdate）：
指在容器标签上注明的时期，是表示在此期间产品能保持在规定的范围内。
如果有效期只有—个月或—年，则可认为产品直到这个月的最后—天都符合规定。
8．有效期限（Expirationdatingperiod）：
药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时间。
有效期限是被用于确定各个批次有效期的，假如在批准的稳定性研究草案规定的标准与得到的数据相符合，仅在年度报告中被延长，否则，在变动前应补充修订要求FDA认可是必要的（21CFR314．70（b）
（2）（ix））。
9．批次（Lot）：
按21CFR210．3（b）（10）的定义是一批或一批的特定的部分，在规定的限度内，具有相同的性质和质量；或在药品生产情况下指单位时间内生产的具有相同特性的量或在能保证具有相同性质和质量并符合规定的限度的情况下生产的数量。
10．原始的稳定性数据（Primarystabilitydata）：
在药品中，在适用于市场的贮存条件下，用所建议的密闭容器—密闭件，贮存整个所建议的有效期所得的数据。
11．随机样品（Randomsample）：
选取样品单位是从一大批的单元中选择，使得样品在给定单元中包含的几率可限定。
在样品中，每—个单元的随机样品具有同等的机会，随机样品通常在许多统计学教材的随机数目附表中选择。
12．稳定性指示的方法学（Stability—Indicatingmethodology）：
定最分析的方法是根据药品每种活性组分的结构特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组分，使得活性组分量能准确测定。
13．稳定性（Stability）：
药品保持在规格标准范围内，保证其特性、含量（效价）浓度、质量和纯度的能力。
14．含量（效价）（Strength）：
活性组分要定量测定，其他组分也需要定量，如酒精和防腐剂（见21CFR210．3（b）（16））。
15．应力试验（Stresstesting）：
见“加速试验”。
16．基础性稳定性数据（Supportivestabilitybata）：
这个数据不同于原始的稳定性数据。
例如不投入市场的研究性配方的稳定性数据；关于原料药物的加速研究；已发表的稳定性数据；由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件；准备投入市场药品的加速研究；容器有关试验结果的报告和其他准备制订有效期和贮存条件的基础资料的科学原理的阐述。
17．暂定的有效期（Tentativeexpirationdatingperiod）暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定（例加速研究），并选用准备上市药品的容器—密闭件。
Ⅲ．稳定性研究的设计和说明
稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定，以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。
稳定性指示方法应通过生产厂家的验证（与规定的准确度和精确度）、以及充分详细的描述，以得到FDA实验室的批准验证[1]。
按21CFR314．70（d）（5）部分新药申请规定的修订看，更应注意严格设计稳定性研究的重要性，因为只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有效期，而不需再补充申请。
A．原料药的概况
在规定的贮存条件下，原料药稳定性资料有助于在制定配方前对完整分子的特性变化进行鉴别。
对于所有制剂的原料药，当发现有不稳定特性时，可在稳定性研究的设计草案中加入贮存条件。
根据指南的意图，对在相同生产工艺生产的每种新药，研究以规定原料药稳定性概况只需一次。
这些研究也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期（抗生素）。
当需要充足的稳定性资料时，不论是从原先的研究中还是从文献中得到，原料药的稳定性研究足不可避免的[2]。
作为稳定性评价的方案应包括环境温度和加速条件下的贮存。
加速试验条件—般包括：
温度（例5℃、50℃和75℃）、湿度（需要时；例75％或更高）、以及在各种电磁辐射波长中的暴露（例：
190—780nm即紫外和可见光区）[3—6]。
必要时适宜于在敞开的容器中进行。
对原料药的溶液或混悬液，建议采用下列条件评估其稳定性研究：
——酸碱度pH；
——高氧气压；
——在研究中，作为产品的配方的添加物的存在。
这对检测、离析和鉴别降解产物是重要的：
如果可能，对降解产物应能定量，并确定其反应动力学。
B．药品
样品稳定性研究的制订应在模拟药品成品生产条件下进行，并应包括在标签注明的温度下用于市场包装的贮藏，需要对有效期的说明。
药品的加速试验常用于鉴别在贮存和运输期间遇到的潜在问题，并提供估计的有效期。
其他特殊的研究对特殊的药品是重要的（见Ⅲ．B．6．a—m）。
在设计稳定性研究时，应考虑以下内容。
1．容器—密封件
每种上市药品的容器—密封件类型，凡有不同于其他容器—密闭件的组成或设计者（例可塑性容器的壁厚、扭矩等），不管其内衬如何相似，应有稳定性数据，包括防止儿童触及、防止损坏等等。
提供给医生的药品如果与上市的包装不同，也应包括在稳定性研究中。
在贮存期间，若在药品和容器—密封件间有相互影响，以及可能浸沥人在药品处方中的杂质应有灵敏的方法测定，若可能应定量，这是必要的，即使容器—密封件符合相应的检验，例如在美国药典中有概述的塑料容器、橡胶或塑料密封件。
对多数固体制剂，稳定性数据只需得到用于市场的最大和最小容器—密封件的，中间尺寸的容器—密封件应有完全相同的组成。
稳定性数据应提交多单元的容器的所有尺寸，例如非肠道药，气雾剂等（详见Ⅲ．B．6附录）。
①①原文未见附录，但此处未做处坝——泽者注。
在研究草案中，应对包装容器—密封件的完整性加以评估。
宜在大于75％相对湿度，在37℃下可做粘着性能的应力试验。
2．极限温度波动
在选择药品储存和运输条件时应考虑温度波动的影响（即包装好的药品应经受得住模拟在药品销售过程中可能碰到的温度条件的变化）。
3．贮藏温度
在稳定性研究期间采用的实际贮藏温度（数值）应注明。
4．微生物质量
含有防腐剂的药品的微生物污染的控制必须监测防腐剂的含量（最少在药品有效明的开始和最后），可通过微生物挑战性试验来完成（如对未开封的药品进行美国药典的抗微生物防腐剂有效性试验）或通过防腐剂的化学含量测定法。
当防腐剂的标准剂量较低时，必需达到有效的微生物控制限度。
若按定期性进行挑战性试验[7]，做化学含量测定就可以。
对多用途的容器在使用条件下充分考虑防腐剂系统是特别重要的（如非肠道药品、糖浆剂、输液、悬浮液等）[8]。
对需控制的微生物质量和不含防腐剂的非灭菌制剂应住在有效期内按生物负荷的发放规格标准在规定的间隔时间进行试验（如美国药典的微生物限度试验）。
另外，建议时局部用药也要进行局部病原休试验，因可鉴定潜在的危害性（如假单孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌）；对于瓶装的局部用药和眼科用药，模拟使用试验是合乎需要的。
5．变质药产品
当发现变质产品时，若可能，应按以下内容呈报：
——名称和化学结构；
．——有关生物作用及该浓度可能导致的重大影响的交叉参考资料；
——分离和精制程序；
——形成机理，包括反应的顺序（见Ⅲ．C．1．c）；
——物理和化学性质；
——预期存住的水平或浓度的检验规格标准及指导；
——所具有的标准，目前浓度要求的规格和试验说明；
——指出药理活性与否。
6．特殊药品可行性设计考虑的—般原则
a．片剂：
稳定性试验应包括下列片剂特性的试验一—外观易碎性、硬度、颜色、气味、含水量、含量（效价）、溶解和溶出度。
b．胶囊：
稳定性试验应包括下列特性试验——含量（效价）、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度（对软胶囊，装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH）。
c．乳剂：
下列特性应检查——外观（象分界面）、颜色、气味、pH、粘度和含量（效价）。
另外建议贮藏时横置或倒置以评估其密闭件系统情况；建议采用热（或）冷循环（如：
在4℃—45℃之间）[9]．[10]。
d．口服液和混悬剂：
检查下列特性——外观（沉淀、混浊）、含量（效价）、pH、颜色、气味、分散性、溶出度（混悬剂）和澄明度（溶液）。
液体和混悬剂应横置或倒置贮藏，以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。
应备有贮存后的混悬剂的样品，按标签注明进行含量测定。
e．口服粉剂：
多数口服粉剂需用药前重新配制。
检查口服粉剂的下列特性—一外观、含量（效价）、颜色、气味和含水量配制应按标签介绍的进行。
对配制材料应检查其特殊性质，包括外观、pH、分散性和在推荐的贮藏期内的含量（效价）。
f．标定剂量的吸入气雾剂：
所有大小规格的容器—密封件内的稳定性试验应检查下列特性——含量（效价）、每次动作排出剂量、剂量数、颜色、澄明度（溶液）、颗粒大小分布（混悬剂）、发射剂的损失、压力、阀门磨损及喷雾形式[11]。
因为容器内容物是处于压力下的，所以在整个有效期内必须检查填充容器的重量损失，对混悬剂、凝聚物（或溶化物）的形式可导致阀门阻塞或药理作用下降，标定阀门的腐蚀或垫片的损坏会影响药物正确剂量。
用于呼吸系统药品，对初次释放药液的规格标准中保证不含致病性生物（如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌）以及每瓶总微生物限量进行规定是重要的。
g．局部和眼科用制剂：
此类制剂主要包括软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液剂及用于皮肤的非刻度的气雾剂。
对于局部用的软膏、乳剂、洗剂和凝胶剂的稳定性州究，应按如下特性进行检测。
药品：
外观、澄明度、颜色、均匀性、气味、pH、再悬浮性（洗剂）、稠度、粒度分布、含量（效价）和重量损失（塑料容器）。
软膏剂、糊剂及乳剂在装置超过3．5g时，应测定在溶器的表面、中部和底部的样品。
另外，对管装的，应检测接近卷回打褶处的样品。
对非刻度气雾剂的评估应包括：
外观、气味、含量（效价）、压力、重量损失、净重、喷出速度和喷雾形式。
对眼科制剂的评估（如乳剂、软膏、溶液剂和混悬剂）应包括下列药品特性：
外观、气味、稠度、pH、再悬浮性、粒度、均—性（混悬剂、乳剂、软膏）、含量（效价）和无菌。
h．小容量非肠道药品（SVP’s）：
小容量非肠道药品包括含在极广泛的制品及容器—密封件，都应进行稳定性研究。
对这些药品的评估至少应包括：
含量（效价）、外观、颜色、微粒数、pH、无菌和热原（在一定的间隔内）。
对粉针剂的稳定性研究应说明，在可接受期限内水分的保持和产品在整个建议的贮存期内的稳定性情况。
对再组成药剂的稳定性在按煦标签所推荐组成后测定。
在整个预计的最长的药品组成的使用期限和在标签建议的条件下贮存，按适当间隔测定的特殊参数是：
外观、气味、颜色、pH、含量（效价）、散度和微粒数。
对所有灭菌制剂应采用多种方法测定，包括采用挑战性试验评价容器—密封件的完整性，防腐剂（如存在）试验和（或）无菌试验来持续确信其无菌。
对最终灭菌的药品，以提供最大工艺的规格标准，其稳定性研究应评估并提供工艺致死率（如F0、Mratls等）的最大释放规格标准的合适程度。
非肠道药品（除安瓿外）应倒置或侧放，以确定药品或溶剂与密封件系统对接触药品完整性的影响或是否会导致化学物质从密封材料中渗出。
i．大容量非肠道药品（LVP’s）：
大容量；非肠道药品的稳定性试验与小容量非肠道药品相似，最低限度的评估应包括含量（效价）、外观、颜色、澄明度、微粒数（美国药典或相当的），pH、容量（塑料容器）、萃取物（塑料容器）、无菌、热原（在一定间隔）。
对所有的灭菌产品应采取多种手段检验，以保证其持续的无菌。
如通过挑战性试验、防腐剂（如有）试验或无菌检验来评估容器—密封件的完整性。
这些产品应侧放或倒置，以便确定接触药品的容器—密封件系统对产品的完整性影响或从容器—密封件材料中渗出的化学物质。
j．栓剂：
应评估其含量（效价）、软化程度、外观和溶出度。
同时从栓剂的硬化法观察其老化作用以及药物的多形体转换。
因此，控制和稳定性试验应包含37℃时的溶解时间。
k．药品添加剂：
对任何用作另—种药品添加剂的药品都可能存在与配伍禁忌，因此，任何加入添加剂后的药品（如非肠道药品、气雾剂）都必须做其混合物的稳定性和相容性研究。
稳定性研究草案应提供0—6小时，6—8小时，8小时以上和24小时间隔或其他适当的间隔的试验，应包括：
一一药品和添加剂含量测定；
——pH（尤其是无缓冲的大容量非肠道药品），颜色、澄明度；
——微粒数；
一一与容器的相互作用。
1．作为药物用于子宫内和阴道的器具。
子宫器具（1UD’s）的稳定性试验应包括：
对非T型器具（框形）其水平管或其他部分的偏差、牵引线的抗张强度、包装的完整性（如浸入部分的密封强度和无菌性）。
若器具中含有—个可通过缓释膜往外释放药品的药物库应检测药品总量、分解产物，并在上述试验中增加药品释放速度。
阴道器具如环形硅或其他可均匀释放药品的聚合物模子，必须检测药品释放速度和外来渗入物质对稳定性的影响及药品与模子的相容性。
m．生物制品：
除特定药品规定的参数外，还应测定生物制品的生物活性。
一般说来，正式的活性试验（21CFR部分600～680）或生产商对该药品申报批准材料中所述的活性试验即可。
C．统计学问题
根据21CFR314．70（d）（5）新药申批应在批准的稳定性研究草案基础上进行，如以整个货架寿命的数据为依据延长有效期。
根据314．81（b）
（2），在补充申请没有预先批准时应把这些变化写在下一年度的报告中。
稳定性研究草案不但要描述稳定性研究是如何设计和进行的，还要描述在分析数据中统计学方法的应用。
采用方法在下述部分2中描述。
若报告人希望采用其他的统计学方法，则必须在稳定性研究草案中描述。
这部分的第一部分描述的是与统计学分析有关的稳定性的专门设计特征。
1．在周围环境下长期研究的设计（非加速数据）
稳定性研究的设计是建立在以有限批次的药品试验基础上，可适用于在类似环境下生产的所有批次药品的有效期。
这种方法是以少量批次的试验推断到所有的批次，因此，试验批次必须在各方面都具有代表性（如配方、容器—密封件系统、生产工艺、原材料的寿命等），并且符合所有质量标准。
稳定性研究的设计应把单个剂量单位之间的差异，同一批次的容器间的、批与批之间的差异考虑进去，以确保每一批次的数据结果具有代表性并且能定量表示批次间的变化。
变化的程度会影响以后各批次直到有效期结束仍在规定范围的能力的可靠程度。
a．批抽样考虑：
理想上被用于稳定性研究的批次应是生产批次中随机抽取的样品。
在实际中，为建立有效期而试验的批次往往是最先生产的批次，但有时也可能是小试或中试批次。
若采用小试或中试批次，则必须具有与生产批次相同的性质，包括活性成分与非活性成分的相对比例，也可能在将来的生产中变化会导致最初的稳定性研究结果作废。
至少要试验3批或3批以上，才能对批与批之间的差异作出评估，由此对所有批次的有效期才有合理性。
单—批次的试验不能估计出批次之间的差异，两个批次的试验估计出的结论也不可靠，尽管多一些的数据（批次）能得到更精确的估计，但实际中不可能无限制的收集数据。
在统计学和实际情况中最低的要求为至少3批试验。
b．容器—密封件和药品的取样：
要考虑从批中选取的容器（瓶、盒、小瓶等）用于稳定性研究，应使其对整批具有代表性。
这可以从成品批中随机抽取，也可以在生产线上从—个随机点开始起取第几个容器（n的选择应使样品能遍及整个批次）或其他可确保无偏向的选择设计。
由于一个给定抽样的次数做含量测定的样品是取自预先未打开的容器中，因此，在稳定性研究中抽样单位的数量至少与取样次数相同。
在任何情况下，每次取样以至少取自两个容器为宜。
一般说来，从一给定容器中抽取的剂量单位是随机的抽取，每个剂量单位有相同的被抽取机会，如果单个的单位是被随机地装入容器中，那么在已打开的容器中抽取是可接受的。
对于大的容器，由于在瓶盖附近的药剂与容器其他部分药剂相比具有不同的稳定性，所以应从容器的各部位抽取样品（在这种方式中从容器的各个部位抽取的剂量单位应进行鉴定并记录在最后的结果中）。
混样检验可代替单个单位的，如果在一个给定抽样单位中抽取的容器不止一个，则在每个容器中抽取相同数量的单位进行混合。
建议在整个稳定性研究过程中采用相同形式混合的样品。
例如，如最初的试验使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一个给定抽样次数中要求较多的样品，则可重复20片的混合进行试验，而不是单—抽取超过20片的量进行混合的试验。
如果是使用混样进行的，则要在稳定性研究报告中补充说明混合方法。
c．抽样时间：
取样时间的选择应足以反映样品的降解情况（即以足够频率的测定来保证降解曲线的真实、合理）。
通常这种关系能适当的用数学的线性、二次或三次函数或按对数比例绘制表明（Ⅲ．B．6部分）。
稳定性试验一般第—年每隔3个月进行—次，第二年每隔6个月进行—次，以后每年—次。
对预计会迅速降解的药品（如某些放射物质），增加抽样频次是必要的。
降解曲线估计最精确的是在抽样时间平均值周围，包括研究在内（根据置信区间宽度大约估计，曲线说明见插图1）。
因此，在较近的抽样时间，特别是最后的抽样时间应增加检验次数，因为这将增加对于要求的有效期的平均抽样时间。
2．分析数据和说明的长期研究
这部分描述方法是用于以较高度、可信度来确定在整个有效期间这批药品特性的—般水平（如含量与效价）仍保持在规格标准范围内，这个有效期应适合这个工艺药品的所有批次。
如果多数独立批次水平在提出的有效期末不符合规格标准，那么，保证生产过程水平在规定范围内提出的有效期是不充分的。
如果申请人选择的有效期使单个药剂的大部分的特性保持在规定范围内，那就需要采用下面提出的不同的统计方法。
例如见[12]。
同时，还需要个别单元的试验而不是混合的，然而如前所述，以下面内容代表一种可接受的方法。
a．决定每批允许的有效期：
一批样品保持在规格标准范围内的时间不仅取决于降解速率，而且取决于其最初的评价。
这样，此批最初评价的任何资料，如最初的实验报告，是与允许的有效期的测定有关，并应写入稳定性研究报告中。
同样，签上标明的百分率（不是最初平均值的百分率）是重要的变量。
当确定独立批次有效期时，其依据可在从对定量药品特性研究中（含量与效价）观察到的降解模式中研究而获得，并且对其精确度进行评价。
用于药品特性的—种可接受方法，是期望随时间下降的测定在95％单侧置从下限（有时被称为95%低置信范围）上，这意味平均降解曲线在可接受的规格下限交叉。
Carstensen和Nelsen[13]提出了—个等效的可行方法，并在他们论文中对平均数95%置信下限进行了描述，而且在图1罗马数Ⅰ中进行说明。
但要注意，Carstensen和Nelsen提出有效期应根据不同曲线测定（所谓“预测极限”在图1罗马数字Ⅱ）并进行描述，在图1所示的例子中（假设要求规格下限是90%），4年有效期限是允许的，对于随时间增加的药品的特性应采用95%单侧置信上限（例降解产物应有一定数量作为上限）。
对于规定上、下限的药品，可能有特殊情况，则可采用95％双侧置信限。
例如假设重要的药品特性是溶液。
活性组分的浓度没有变化，活性组分的化学降解使浓度降低；另—方面，溶剂的蒸发（可能是密封件特性造成的）使浓度增加，这两种可能都必须考虑到，双侧置信限才适用（如果两种机理起作用，浓度可能最初降低然后增加。
在这种情况下，降解型式可能不是线性的，并需要复杂的统计方法）。
如果使用这部分方法，我们有95%的把握使各批药品特性在整个有效期均符合规格标准。
通过测定适合的最小二乘方线与适宜的规格限度相交确定可允许的有效期是不合理的，这种方法很可能过高或过低评估有效期（例如使用适合的最小二乘方线，仅有50％把握使正常批次在有效期满后符合规格标准）。
上面描述基础规程的统计学假设（例如在批次中经数次抽样，个别单元的变化性—般水平保持在恒定的假设几个抽样单元以上）是众所周知的，并在许多统计学教材中论述，既使这些假设有—定偏差，但以上规程将仍是有效的。
在数据中若假设有严重明显的偏差，则替代的方法应在高可信度厂完成测定观察整个有效期，在药品仍符合规定期间不要过高估计其真实期限。
有这样的情况，从数据观察几乎无降解．而且数据无偏差，那么所提出的有效期可确定。
在这种情况下，可不需要上述分析中的整个有效
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