药品质量标准的制定.doc

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新疆医科大学教案续页　　　　　　　第十五章药品质量标准的制订

第十五章药品质量标准制订

[基本要求]

一、掌握药品质量标准的定义、分类与制订原则。

二、掌握药品质量标准的内容。

三、熟悉确定杂质检查项目及其限度的基本原则、选择含量测定法的基本原则。

四、熟悉溶解度测定法、熔点测定法、吸收系数的测定法。

五、了解药品稳定性试验。

[本章分配学时数]4学时

第一节、概述

一、药品质量标准的定义：

药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

二、药品质量标准的分类

1，法定的药品质量标准标准：

中国药典、药品标准

2，临床研究用药品质量标准：

新药研制过程中、临床试验前必须报批的药品标准。

以保证临床用药安全、结论可靠。

此标准仅适用于研制单位、临床试验单位和药检单位。

3，暂行或试行药品标准：

1-3类新药经临床试验及国家药品监督管理局批准试生产阶段的药品标准称“试行标准”，试行期2-3年。

期满后报请国家药品监督管理局，由药典委员会审批转正。

4，企业标准：

由企业制定并报有关部门批准备案。

也是GMP认证的必备条件。

通常企业标准高于法定标准的要求。

中国药典

全称：

《中华人民共和国药典》，简称中国药典，英文表示ChinesPharmacopoeia。

通常写法：

中国药典（××××年版）。

沿革：

1949年建国以后，已出版了87版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005年版药典）。

自1963年版药典分为两部，一部和二部。

1988年正式出版了中国药典（1985年版）英文版，同年还出版了二部注释选编。

1990年版编著了《中华人民共和国药典临床用药须知》，另行出版了《药品红外光谱集》。

编制出版了中国药典（1990年版）第一、第二增补本，二部注释和一部注释选编、《中药彩色图集》和《中药薄层彩色图集》。

1995年版二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称，不再列副名。

2000年版二部附录新增加了毛细管电泳法、热分析法和X射线粉末衍射法这三种仪器分析方法。

2005年版分三部

三、制订药品质量标准的原则

⑴，安全性：

毒副反应物质

⑵，有效性：

生物利用度、晶型等

⑶，先进性：

采用选择性强、灵敏度高的方法

⑷，针对性：

针对药物本身的特点，做到安全有效、技术先进、经济合理。

四、研究及制订药品质量标准的基础

⑴，文献资料查阅及整理；尤其要熟读各国药典的相似药品标准。

⑵，对有关研究资料（化学、工艺、辅料等）的了解。

五、药品质量标准制订工作的长期性

⑴，伴随药品的生产、销售、使用；

⑵，随科技和生产水平的提高，标准需不断改进和完善。

第二节、药品质量标准的主要内容

一、名称

外文名（英文名）：

按INN命名。

中文名：

由外文名按一定的原则译成中文名。

化学名：

根据《化学名名原则》，参考IUPAC公布的《NamenclatureofOrganicChemistry》命名。

⑴，拉丁名（或英文名）：

应和药典委员会制定的《药名词汇》及WHO制定的《InternationalNamesforPharmaceuticalSubstences，INN》一致。

⑵，中文名和商品名：

应科学、明确、简短；避免采用暗示药理和药效；

⑶，化学名：

应根据科学出版社出版-中国化学会编《化学命名原则》及IUPAC（Interna-tionalUnionofPureandAppliedChemistry）《有机化学命名原则》命名。

⑷，提取天然物质：

结合植物来源命名。

“名称”需经有关部门审批确认后写入标准。

我国对化学药品曾用过的十大命名法

1、以公认的学名或来源命名，如葡萄糖、山梨醇。

2、以化学名或简化的化学名称命名，如异烟肼、呋喃西林、磺胺甲基异噁唑。

3、以药物效用结合化学名称命名，如抗瘤氨酸、利尿酸、扑痫酮、甲基睾丸素。

4、以单纯疗效命名，如咳必清、利眠宁、安侬痛。

5、以公认的外文名称译音，或译音与化学结构相结合，或译音与药效相结合。

如硫酸可待因、盐酸可卡因、磺胺嘧啶。

6、由国外商品名称译音而来，如潘生丁、安妥明。

7、采用代号或部分代号，如681、抗疟2号。

8、以政治术语命名，如争光霉素、抗敌霉素。

9、以某种大类药物的总名称来命名，如长效磺胺、周效磺胺、抗癌片。

10、以赞美性词汇来命名，如抗炎灵、优降宁、心得舒、胃安。

国际上药品命名情况：

由于美国的USAN、英国的BAN和日本的JAN等之间所用名称仍未完全统一，WHO从1953年起制订公布了国际非专有药品名（INN），以拉丁语、英语、俄语、法语、西班牙语等5种文字发布，供国际间使用。

对新的INN名称在WHO的刊物上公布征询意见后确定。

药理作用相同的属于同一类的物质采用统一的词干。

INN命名应避免给病人以解剖学、生理学、病理学或治疗学上的暗示。

我国对新药命名的若干规定：

化学药品方面：

1、原则上按照INN命名原则确定英文名或拉丁文名，再译成中文正式品名。

药名应明确、简短、发音清晰，全名最好不超过4个音节或四个字母。

2、对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干，如组织胺类药物的词干为“-astine”译为“-斯丁”。

所以在制订某类新药的第一个药名时，应考虑该药物名称的系列化而制订一个新的词干。

3、仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况采用音译、意译或音意合译，但对商品名和专利名不能译。

4、对化学结构不清楚或天然来源的药品，可以该药来源或化学分类来考虑。

如大黄素、黄芩甙等。

5、复方制剂的命名，由于含二种以上药物，可采用简缩的方法或按处方中的主药来命名。

6、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用或治疗学给患者以暗示的药名，如风湿灵、抗癌灵等。

7、制剂名称的命名，应与原料名称一致。

如消炎痛应改为吲哚美辛。

8、药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。

如乙醚和麻醉乙醚、蒸馏水和注射用水。

有的药品化学成分相同，但性状不同，名称也异，如黄氧化汞和红氧化汞、氧化镁和轻质氧化镁等。

二、性状

（一）、外观与臭味

外观性状是对药品的色泽和外表的感官规定。

仅用文字对正常的外观性

状作一般性的描述。

臭味应是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。

1，聚集状态：

一般以白色或类白色结晶或结晶性粉末居多，但也有例外。

2，晶型：

晶型不同，生物利用度有很大差异。

药物晶型研究不清，盲目生产，往往会出现意想不到的质量问题。

如以前我国曾生产的无味氯霉素原料均为无效晶型A。

3，色泽：

化学结构与色泽有非常密切的关系

4，嗅味：

液态或低溶点的固态药物，常具有特殊之臭。

一般与下列因素有关：

（1）、特定的化学基团如烯醇基、醚、醛、酮、巯基等的引入后，就具有显著臭味；

（2）、特定的环基如吡啶环的引入，就具有较重之臭；

（3）、苯环上的取代基不同，臭也各异。

5，溶解行为：

药物的化学结构与溶剂的结构特性对溶解度具有很重要的关系。

药物分子间凝聚力高于药物与水的缔合力，则药物在水中的溶解度较小；反之，则水溶性增加。

对含水的药物晶体，含水量越大，溶解度越大。

6，稳定性：

无论是原料药还是制剂，稳定性十分重要，所以要采取适当的控制条件，保证药品的质量。

（二）、物理常数：

溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、黏度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。

1，熔点和熔距：

纯的结晶性药物熔点十分敏锐，熔距一般不超过0.5℃，若受杂质影响，熔点下降，熔距增大。

构型不同，熔点也异。

各国药典中的溶点涵义是不同的，我国药典规定：

“熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度”。

熔点测定法-----毛细管测定法：

熔点判断：

中国药典要求初熔和全熔两个读数。

供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。

熔距一般不超过2℃。

熔融同时分解点的判断：

供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。

影响熔点测定的主要原因：

①传温液

②毛细管内径

③升温速度

④温度计

2，沸点和沸程：

与结构有密切的关系，范德华力与氢键的存在使液态有机分子相互作用，促使分子间迅速运动而又不致于变成气态分子，只有外界供给的能量足以克服这些引力时，才能形成气体分子，当蒸汽压不断增大，达到与外界压力相等时，液体开始沸腾，这就是沸点。

中国药典规定：

“在标准压力（101.3kPa,760mmHg）下，按药典装置，自开始馏出第五滴算起，至供试品仅剩34ml，或一定比例的容积馏出时的温度范围称沸程。

”药物越纯，沸程越短。

3，比旋度：

具光学异构体分子的药物，有相同的物理性质和化学性质，但旋光性不同时，有的药理作用相同，有的则相差较大。

4，折光率：

光线自一种透明介质进入另一密度不同的透明介质时，光的进行速度发生变化，即发生折射现象，且遵从折射定律。

用折光计来检查某些液体药剂，可知其纯杂程度。

5，粘度：

指流体对流动的阻抗能力，中国药典中采用动力粘度、运动粘度或特性粘度表示。

流体分牛顿流体和非牛顿流体两类。

前者所需切应力不随流速改变而改变，如纯液体或低分子物质的溶液；后者所需切应力随流速改变而改变，如高聚物的溶液、混悬液、乳剂分散体和表面活性剂的溶液。

粘度计有毛细管式和旋转式两类。

前者不能调节线速度而不便测定非牛顿流体，但对高聚物的稀薄溶液或低粘度液体则影响不大，旋转式适用于非牛顿流体。

液体以1cm/s的速度流动时，在每1cm2平面上所需切应力的大小，称为动力粘度，以Pa·S为单位（原单位为泊或厘泊，1泊=10-1Pa·S）。

6，吸收系数的测定法

溶解浓度为1%（g/ml）、光路长度为1cm的吸收度。

不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为试剂含量测定中选用E1cm1%值的依据。

仪器校正：

选用5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。

溶剂检查：

测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不得有干扰吸收峰。

最大吸收波长的校对：

以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±（1～2）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。

对吸收池及供试品溶液的要求：

样品溶液应先配成吸收度在0.6～0.8之间进行测定：

然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。

样品应同时配置二份，并注明测定定时的温度。

同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。

之后对各台仪器测锝的平均值进行统计，其相对标准差.不得超过1.5%。

以平均值确定为该品种的吸收系数。

思考题

1，简述药品质量标准的定义及目前我国药品质量标准的现状。

2，简述制订药品质量标准的原则。

3，简述制订药品质量标准的基础。

4，简述药品质量标准的内容及其要点。

小结

一，药品质量标准的定义

二，药品质量标准的分类

三，制订药品质量标准的原则

四，制订药品质量标准的基础

1,查阅文献和新药命名

2,新药化学结构或处方的确定

3,生产工艺和晶型：

不同生产工艺会有不同的异构体。

还会产生不同的晶型。

4,晶型的性质与药效：

晶型不同其生物利用度往往不同，可能会影响疗效、剂量、熔点和红外图谱等。

5,生产或贮存过程中带来的杂质或降解产物：

不同生产路线会带来不同的杂质，在贮存过程中要考虑到药物的分解。

6,含量测定方法的制订：

一种药物有多种含测法，只选其中一种（精度与准确度，讨论影响测定结果的因素）。

7,药理及毒理作用的研究：

新药研制要做毒理试验、“三致”（致癌、致畸、致突变）试验。

8,药物动力学研究：

9,适当剂型的研究：

剂型不同，药物的疗效也会不同，找出最佳的剂型用于患者。

10,新药的适应症、用法和用量：

质量研究内容相当丰富，但只选必要项目列入标准中。

一般情况下应选用简单易行又能反映质量面貌的方法。

先进的检测手段可解决许多问题，有助于更好一控制质量。

五、药品质量标准的内容及其要点

各国药品质量标准在制订的格式方面略有不同，但基本内容是相同的。

1，名称

2，性状

3，物理常数:

（1）熔点和熔距；

（2）沸点和沸程；（3）比旋度；（4）折光率；（5）粘度

第二节、药品质量标准的主要内容

三、鉴别

鉴别法选用的基本原则：

①方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于

推广。

②化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用2～4种方法进行鉴别试验，相互取长补短。

③尽可能采用药典中收载的方法。

①，化学法：

采用干法或湿法，使产生色泽变化、沉淀反应、产气反应…

②，光谱法：

采用标准品对照或图谱数据对照，用UV（λmax、λmin、E1%…）、IR（峰位、峰宽、峰的相对强度）等方法鉴别。

③，色谱法：

常用TLC、HPLC、GC等方法。

利用不同物质的色谱行为（Rf、tR等）进行鉴别。

④，生物法（既是鉴别，又是检查）：

肝素（延长凝血时间）、洋地黄（鸽的最小致死量）、胰岛素（小鼠血糖下降）等。

四、检查

1．检查项包括：

有效性、均以性、纯度要求、安全性。

药品的有效性：

是以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价。

药品的均一性：

主要指制剂含量的均匀性、溶出度和释放度的均一性。

安全性：

热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏性试验、升压或降压物质检查。

纯度要求：

主要指对各类杂质的检查及主药的含量测定。

2．确定杂质检查项目及其限度的基本原则：

（1）针对性对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能多做几项。

对特殊杂质或有关物质，应针对工艺及住藏过程，确定1～2个进行研究。

对毒性较大的杂质如砷、氰化物等应严格控制。

（2）合理性新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，但在制定该药质量标准的内容时应合理确定。

根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。

五、含量测定

1．选择含量测定法的基本原则

（1）原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。

（2）制剂的含量测定应首选色谱法。

（3）对于酶类药品应首选酶分析法，抗生素药品应首选HPLC法及微生物法。

（4）放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。

（5）在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。

对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。

2．含量测定中分析方法的认证（Validation）

（1）对试验室等内容的要求（符合GLP的要求：

包括机构和管理、人员素质、设备、环境和检测工作五个方面）；

（2）分析方法的效能指标

容量分析方法效能指标：

精密度不大于0.2%

回收率99.7～100.3%

紫外分光光度法效能指标：

精密度RSD不大于1%（n=3～5）

回收率98～102%

线性A一般在0.2～0.7，浓度点n=5，r大于0.999，方程截距近于零

灵敏度以实际的最低检测浓度表示

HPLC法效能指标：

精密度RSD小于2%

回收率做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做3份

线性浓度点n应为5～7，r大于0.999，方程截距近于零

专属性考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。

灵敏度以S/N=3时的最低检测浓度或最小检出量表示。

3．含量限度的确定：

依据以下3个方面

①，依据剂型（如VB1）

剂型含量%或标示量%

口服原料药含量：

≥98.5%

注射用原料药含量：

≥99%

口服片剂应为标示量的90.0～110.0%

注射剂应为标示量的93.0～107.0%

②，根据生产实际水平:

95.0～105.0……85.0-110.0%，不等。

③，依据分剂量大小

剂量标示量%

大（＞30mg）95.0～105.0%

中（1～30mg）93.0～107.0%

小（＜1mg＝90.0～110.0%

④，新药标准选用两种原理和方法比较测定（如UV/HPLC…）。

六、贮藏

通过药品稳定性试验来确定药品的有效期。

药品稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、室温留样试验。

稳定性试验是研究药品标准的重要内容之一。

以“暴露”（5-10mm摊在平皿中）及包装两种状态研究温度、湿度、光照等因素对药物的影响。

根据稳定性试验的结果确定包装和贮藏条件及贮藏期。

稳定性试验包括因素试验（10天）、加速试验（三个批号，三个月）、及室温留样试验（三个批号，24～36个月）。

⑴，因素试验

强光试验：

光照2000～4000Lx1\3\5\10各测一次。

高温试验：

温度40/60/80℃1\3\5\10各测一次。

高湿试验：

温度25℃，相对湿度75/92.5%1\3\5\10各测一次。

⑵，加速试验

药品在上市包装条件下进行.温度：

40/60℃、湿度：

75%，测定30天。

提高或降低条件作为贮藏依据。

⑶，室温留样试验

在0/1/3/6/12/18/24/36个月分别记录温度、湿度、及考察各项稳定性指标。

第三节药品质量标准与起草说明

“药品质量标准与起草说明”是一个文件包含两各部分，是标准制定或新药申报资料中的重要部分。

其内容和编写顺序由各类“新药申报资料形式要点”确定。

1，化学药品原料药质量标准与起草说明

□质量标准草案以药典内容（名称、性状、鉴别、检查、含测、类别、规格、贮藏、制剂等）和格式做参照。

□起草说明原则和内容：

⑴，说明研究对象的由来和历史、国内外标准的状况；

⑵，描述产品的合成路线、生产工艺；

⑶，标准制订的依据和理由；

□理化常数：

研究的数据、图谱。

确定项目的理由和结论

□纯度检查：

研究的数据、图谱。

确定项目的理由和结论

□含量测定方法：

□对照品质量标准：

2，举例：

（略）

[练习题与答案]

[A型题]

1．我国解放后第一版药典于

A．1951年出版B．1950年出版C．1952年出版D．1953年出版

E．1955年出版

2．至今我国共出版了几版药典

A．3版B．5版C．7版D．8版E．6版

3．我国出版的最新药典是

A．2002年版B．95年版C．98年版D．2000年版E．2001年版

4．我国药典几年修定一次

A．1年B．3年C．5年D．7年E．10年

5．我国药典名称的正确写法应该是

A．中国药典B．中国药品标准（2000年版）C．中华人民共和国药典

D．中华人民共和国药典（2000年版）E．药典

6．药品质量标准中药品的中文名称按以下原则命名

A．INNB．CADNC．应暗示出药理学作用D．应暗示出治疗学作用

E．应暗示出其生理学与病理学

7．《药品红外光谱集》是从哪年版中国药典开始不再收载于附录内，而另行出版的

A．1985年版B．1990年版C．1995年版D．2000年版

E．1977年版

8．第一部《中国药典》英文版是哪年版

A．1977年版B．1985年版C．2000年版D．1990年版

E．1963年版

9．《中国药典》第二部注释是从哪年开始出版的

A．1977年版B．1990年版C．1985年版D．1995年版

E．2000年版

10．中国药典（2000年版）规定盐酸苯海拉明的含量按干燥品计算，不得少于99.0%，这一含量应是

A．盐酸苯海拉明的真实含量B．盐酸苯海拉明的规定限度

C．盐酸苯海拉明的含量D．盐酸苯海拉明干燥品的含量

E．按盐酸苯海拉明计算的含量

[B型题]

1～4

A．附录B．正文C．凡例D．通则E．一般信息

1．药品的质量标准应处在药典的

2．对溶解度的解释应处在药典的

3．通用检测方法应处在药典的

4．制剂通则

5～8

A．中国药典（1995年版）二部B．中国药典（2000年版）二部

C．中国药典（1990年版）D．中国药典（1985年版）

E．中国药典（1977年版）二部

5．首次收载了药品的通用名，并取消了拉丁名

6．首次收载了毛细管电泳法、热分析法

7．首次出版了《临床用药须知》

8．首次取消了“剂量”和“注意”等项目

[X型题]

1．我国法定的药品质量标准有

A．中国药典B．局颁标准C．地方标准D．企业标准

E．临床试验药品标准

1．中国药典的内容应包括

A．正文B．性状C．凡例D．索引E．附录

3．中国药典正文中所收载药品或制剂的质量标准的内容包括

A．类别B．性状C．检查D．鉴别E．含量测定

4.中国药典（2000年版）收载的药品名称包括

A．中文名称B．拉丁名称C．化学名称

D．英文名称E．汉语拼音名称

5．美国药典第25版的正文包括

A．品名、来源或化学名B．物理常数C．包装和贮藏

D．参比物质要求E．化学文摘登录号

6．中国药典（2000年版）在正文部分的检查项下应包括

A．药物的真伪B．有效性C．均一性D．纯度要求E．安全性

二、答案

[A型题]

1．D2.C3.D4.C5.D6.B7.B8.B9.C10.B

[B型题]

1．B2.D3.C4.E5.B6.C7.A8.A

[X型题]

1.ABC2.ACDE3.ABCDE4.ACDE5.ABCDE6.BCDE

本章小结

一，药品质量标准的定义

二，药品质量标准的分类

三，制订药品质量标准的原则

四，制订药品质量标准的基础

（1）查阅文献和新药命名

（2）新药化学结构或处方的确定

（3）生产工艺和晶型：

不同生产工艺会有不同的异构体。

还会产生不同