第11章缓控制剂PPT资料.ppt

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具体方法有：

增加粘度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等,水不溶性膜材包衣的制剂包衣膜中含有水溶性聚合物水不溶性骨架片,第十一章缓控制剂,1包衣：

包衣膜基本组成为：

包衣成膜材料，着色剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。

包衣材料有两大类：

（1）肠溶材料：

如CAP、虫胶、丙烯酸树脂（EUDRAGIT）

（2）阻滞剂：

如石蜡、高级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。

3.溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；

其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。

第十一章缓控制剂,4.渗透压原理,释药原理特点：

能恒速的释放药物，血药浓度稳定。

不受环境Ph、胃肠蠕动等因素的影响。

第十一章缓控制剂,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,水溶性大药物,水溶性小药物,混悬液渗透压低,组成渗透泵片的材料,1、药物2、半透膜材料为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。

具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。

常用的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。

3、渗透压活性物质渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。

常用的渗透压活性物质有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇等。

第十一章缓控制剂,组成渗透泵片的材料,4、助渗剂也称为促渗透聚合物。

能吸水膨胀，产生推动力，将药物推出释药小孔，故又称促进剂。

常用的助渗剂有分子量在1万-36万的PVP、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物等。

5、其它组成助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；

黏合剂如PVP；

润滑剂如硬脂酸镁；

润湿剂如脂肪季铵盐等。

第十一章缓控制剂,影响渗透泵片释药的因素1、膜内外的渗透压差渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。

2、包衣膜对水的渗透性包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性。

3、释药孔的大小释药孔太大，释药太快；

若太小，小于流体静压力，药物就不能释放出来4、包衣膜的厚度膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；

膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓度的释药水平。

第十一章缓控制剂,带电荷的药物可结合于树脂上。

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂+药物-+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。

干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。

5.离子交换原理,第十一章缓控制剂,X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来,影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素剂量大小pKa、解离度和水溶性分配系数稳定性生物因素生物半衰期吸收代谢,第三节缓释、控释制剂的设计,第十一章缓控制剂,缓释、控释制剂的设计药物的选择1一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2-8h）2一般在整个消化道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。

第十一章缓控制剂,不适宜的药物,制剂的设计设计要求缓、控式制剂的剂量缓、控式制剂的辅料,阻滞材料：

骨架型、包衣膜型和增粘剂等。

1、根据经验的方法计算2、根据药物动力学方法进行计算,有两项指标1生物利用度2峰浓度与谷浓度之比,第十一章缓控制剂,1、骨架型阻滞材料有三类：

溶蚀型骨架材料：

常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。

通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓释作用。

亲水性凝胶骨架材料：

有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。

不溶性骨架材料：

有EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡胶等。

第十一章缓控制剂,2、包衣膜阻滞材料,有两类：

不溶性高分子材料：

有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。

肠溶性高分子材料：

有CAP、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。

第十一章缓控制剂,3、增粘剂,增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，主要用于液体药剂。

常用的增粘剂有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。

第十一章缓控制剂,1.骨架型缓释、控释制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。

骨架片缓释、控释颗粒（微囊）压制片,不溶性骨架片亲水性凝胶骨架片溶蚀性骨架片制法：

水分散法凝固法热混合法,第四节缓释、控释制剂的制备,制法：

将不同释药速度的颗粒混合后，压片。

先制成微囊，再压制成片剂。

将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。

第十一章缓控制剂,胃内滞留片生物粘附片骨架小丸,一般可在胃内滞留时间达5-6小时，具有骨架片释药的特性。

一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。

生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。

制法:

旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法离心-流化制丸法制备,第十一章缓控制剂,2.膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片膜控释小片膜控释小丸膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。

肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。

与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。

膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。

第十一章缓控制剂,体外释放度试验,一、释放度试验方法1、转篮法（第一法）2、浆法（第二法）3、小杯法（第三法）,第十一章缓控制剂,二、释放试验的介质、试验安排与释放度标准,1、溶出介质及PH值：

人工胃液、人工肠液。

表面活性剂:

十二烷基硫酸钠（0.5）有机溶剂:

异丙醇、乙醇（浓度10以下，30）漏槽条件:

溶出介质的量药物饱和溶液的量的三倍，并脱气。

第十一章缓控制剂,0.1mol/L盐酸，PH6.8的磷酸盐缓冲液或PH48的缓冲液,2、取样点的设计与释放标准,要求:

3点以上突释:

0.52小时，释放量约30特征:

46小时,释放量约50%完全:

710小时，有些取12小时，释放量要求70以上,第十一章缓控制剂,第六节微囊微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000m封闭的微小胶囊。

微囊化：

把药物制成微囊的过程。

药物微囊化后的特点：

增加药物的稳定性延长药物的作用时间防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用掩盖药物的不良臭味防止药物的挥发损失使某些液体药物固体化减少复方制剂中的配伍禁忌,第十一章缓控制剂,一、微囊的组成囊心物：

主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂）囊材：

用于包囊所需的材料囊材应符合的特点囊材的分类：

天然高分子囊材半合成高分子囊材合成高分子囊材,第十一章缓控制剂,二、微囊的制备方法,物理机械法化学法物理化学法,单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法,喷雾干燥法喷雾凝结法,界面缩聚法辐射交联法,第十一章缓控制剂,固体或液体药物在气相中进行微囊化,溶液中通过聚合反应/缩合反应产生囊膜,液相中囊心物与囊材形成新相析出又称为相分离法,1.单凝聚法,概念以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。

凝聚作用原理凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。

再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。

常用的囊材明胶CAPEC,第十一章缓控制剂,固体或液体药物混浊液（或乳浊液）3%5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.53.8加稀释液凝聚囊加60%硫酸纳溶液5037%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH89）沉降囊固化囊（15以下）水洗至无甲醛微囊制剂,单凝聚法工艺流程,第十一章缓控制剂,2.复凝聚法制备,复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。

阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。

第十一章缓控制剂,复凝聚法工艺流程,维生素A油5%阿拉伯胶,4050乳化12min,初乳（O/W）型,5%明胶,3040D.W.750ml,乳状液,45505%醋酸溶液（5ml）使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,沉降囊,搅拌,第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚,第十一章缓控制剂,51037%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液调pH8左右,固化囊,水洗至中性无甲醛味,微囊,制剂,第十一章缓控制剂,三、微囊的质量评价微囊的囊形与大小药物溶出速度测定微囊中药物含量测定,影响微囊释放速度的因素微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型pH值的影响容出介质质子强度的影响,影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊材的用量制备的方法制备温度制备时的搅拌速度附加剂的浓度,第十一章缓控制剂,四、微球微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。

一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250m之间。

微球分类：

普通注射微球栓塞性微球磁性微球主要特点：

缓释长效、起靶向作用,第十一章缓控制剂,多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。

制备方法乳化-固化法喷雾干燥法液中干燥法,微球的制备材料,【课堂活动】单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键因素是什么？

第十一章缓控制剂,第十一章缓控制剂,缓控制剂及其相关理论的概念、优缺点、设计原理微囊特点，常用囊材和制法,第十一章缓控制剂,1.甲基纤维素的凝胶骨架片A、溶出原理B、扩散原理C、溶蚀与扩散相结合的原理D、渗透泵原理E、离子交换原理2.控释膜包衣材料A、PVAB、HPMCC、硅酮D、醋酸纤维素E、月桂氮酮3.渗透泵片控释的基本原理是片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出。

药物由控释膜的微孔恒速释放。

减少药物溶出速率。

减慢药物扩散速率。

片外渗透压大于片内，将片内药物压出,第十一章缓控制剂,4最适合制备缓、控释制剂的药物半衰期为小时小时小时小时小时5可作为不溶性骨架片的骨架材料是聚乙烯醇壳多糖果胶海藻酸钠聚氯乙烯,第十一章缓控制剂,多选1控释制剂的特点是给药量少给药次数少安全性高疗效差血药峰值高2。

缓、控释制剂释药原理为渗透压原理离子交换作用溶出原理扩散原理毛细管作用,