胰空肠吻合术与胰管空肠粘膜吻合术的安全性比较的前瞻性临床随机.docx

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胰空肠吻合术与胰管空肠粘膜吻合术的安全性比较的前瞻性临床随机

封面

研究者自主发起临床研究方案

题目

研究药物：

适应症：

临床试验分期：

版本号：

1.0

版本日期：

X年X月X日

主办单位：

复旦大学附属肿瘤医院

主要研究者：

XXX

课题组成员：

XXX、XXX…..

统计设计与分析单位：

统计设计与分析人员：

版权为复旦大学附属肿瘤医院所有

未经复旦大学附属肿瘤医院允许，不得擅自使用、印刷或泄漏

研究者声明

本人已经认真阅读了该研究方案，并认可该方案涵盖了执行研究所需的所有必要内容。

本人将依据方案所述、遵照GCP原则进行临床研究。

本人将向协助本人进行此项研究的所有人员提供本研究方案和相关资料。

我将和他们就这些资料进行讨论，以确保他们完全了解有关研究方法、研究执行等信息。

主要研究者：

XXX

签名

日期

方案概要

试验名称

研究者

研究中心

试验预计持续时间

试验目标

主要目标

次要目标

研究设计

终点

主要终点

次要终点

方法学

安全性

疗效

受试者人数

主要入选/排除标准

研究药物

试验药物

对照药物

治疗周期

统计方法

样本量的计算

试验终点评估

主要终点

次要终点

目录

1、研究背景：

2、研究目的

3、研究内容与方法

3.1总体设计

3.2试验观察指标

3.3患者入组标准

3.4患者排除标准

3.5患者退出或终止标准

3.6随机化

3.7治疗方法

3.7.1试验药物和对照药物的剂量…………………………………………………

3.7.2给药方法………………………………………………………………………

3.7.3给药次数………………………………………………………………………

3.7.4给药疗程………………………………………………………………………

3.7.5用药的注意事项………………………………………………………………

3.7.6合并用药或伴随治疗的规定…………………………………………………

3.7.7试验药物剂量调整或中止/终止治疗的规定………………………………...

3.8统计方法

3.8.1样本量的估计

3.8.2统计分析

4、研究实施步骤和流程图

检查、评价项目及实施日程表

研究流程图

研究进度计划

5、伦理学事项

5.1研究者的责任

5.2独立伦理委员会或机构审查委员会

5.2知情同意

5.3个人数据的保密性15

6、研究管理及质量保证15

6.2病例报告表15

6.3严重不良事件报告16

6.4数据管理16

7.参考文献16

附录1ECOG体力状况评分标准18

首字母缩略词/缩写语列表

举例：

研究背景：

（不少于5000字）

研究疾病的相关治疗进展回顾

试验药物临床前研究资料（药代、毒理）；药物有关的临床研究结果；已知试验药物对人体的安全性研究。

病人获益/风险因素。

已上市药物提供临床应用的疗效和安全性数据。

本研究的主要科学依据，研究目的，所要达到的目标。

本研究可能存在的安全性问题以及处理对策。

国内外就该研究或相近领域最新的研究结果。

标明参考文献和文献出处。

2、研究目的

主要目的

举例：

本研究的主要目的是基于研究者评估的无进展生存期（PFS），证明初治的XX疾病患者在接受XX治疗后，PFS优于XX治疗。

（明确主要研究变量）

次要目的

举例：

评价并比较XX或XX两个治疗组的总生存时间（OS）

评价并比较两个治疗组的PFS

评价并比较接受XX或XX联合用药治疗的患者的安全性特征

评估两个治疗组的患者自述报告结局（PRO）

3、研究内容与方法

3.1总体设计

举例：

本试验为X中心的XX性、XXXX的临床研究，比较XX与XX的有效性和安全性。

选择XX的患者，按照XX的原则分为X组，分别行XX或者XX治疗。

观察XX的发生率以及XX的发生率，评价XX的有效性和安全性。

3.2试验观察指标

1）主要指标

2）其他指标

3）评价指标举例：

3.3患者入组标准

举例：

1）签署知情同意书，愿意按照方案完成研究的患者；

2）年龄18-XX岁；

3）ECOG评分0-2；

4）组织学/细胞学证实的XX癌；

5）可测量病灶（根据1.1版RECIST标准）

6）曾接受且仅接受过一种治疗转移癌的化疗方案。

3.4患者排除标准

举例：

1）有脑转移、不可控的脊髓压迫或癌性脑脊髓膜炎史，或新发现的脑部或软脑膜疾病证据。

2）曾有其他恶性疾病。

经适当治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈原位癌或已无病生存超过5年的其他癌症患者可以入组。

3）在随机分组前30天内参与另一项临床试验，并接受研究性药物和任何包含研究性药物的伴随治疗。

4）免疫缺陷、艾滋病感染者；

5）严重的心肺肝肾脏功能不全；

6）无法控制的感染或者活动性感染；

7）怀孕、哺乳期妇女。

3.5患者退出或终止标准

举例：

1）患者不能依从试验程序。

3.6随机化

随机分组可最大程度地降低已知或未知因素（如人口统计学和基线特征）可能导致的偏倚而增强两治疗组间统计学比较的有效性。

3.7治疗方法

采用随机对照研究的方法，分为X组：

Ø治疗组A（n=X）采用XX

Ø治疗组B（n=X）采用XX

试验药物和对照药物的剂量，给药方法，给药次数，给药疗程，用药的注意事项，合并用药或伴随治疗的规定，试验药物剂量调整或中止/终止治疗的规定。

举例：

1受试者治疗

1.1初始给药量

1.1.1X/X组的初始给药量

1）从Day1到Day21每天2次（早饭、晚饭后）按体表面积相应的剂量连续口服X21天；

给药量

给药时间

X

Xmg/m2

Day1

XX

XXmg/m2

Day1

1.2减量和停药标准

根据不良事件的分级（参考CTCAEv4.0）和相应的症状/体征，变更给药时间、给药量.

i

骨髓抑制

中性粒细胞计数≧1.5×109/L，血小板计数≧100×109/L

不过，使用G-CSF的病例应在G-CSF给药结束后观察3日，中性粒细胞计数应≧2.0×109/L

ii

肾功能障碍、肝功能障碍

血清肌酐值≦中心正常值上限

血清AST、ALT≦中心正常值上限2.5倍

iii

感染、发热、PS

没有疑为感染的38.5℃以上的发热

PS（ECOG）≦2

iv

消化系统毒性

腹泻、食欲不振、口腔炎≦1级

v

神经系统损伤

神经系统损伤≦1级

如果出现大于3级的神经系统损伤（也包括短暂性的）则须中止给药或结束试验

vi

浮肿

≦1级

最好采取适当的对症疗法，浮肿消失后慎重地重新开始给药

vii

其他非血液毒性

≦2级

从第2周期起的减量标准

上一个周期给药时出现的不良事件

X

XX

中性粒细胞计数<0.5×109/L，或血小板计数<25×109/L，3日后复查未缓解

不改变剂量

•120mg/day→100mg/day→80mg/day

•100mg/day→80mg/day

•80mg/day→中止

腹泻、口腔炎、食欲不振>3级

血清肌酐>1.5mg/dl

以10mg/m2的标度分段减量

中心正常值上限<血清肌酐值≦1.5mg/dl

不改变剂量

出现认为是CDDP给药引起的4级的恶心、呕吐、食欲不振

出现2级神经系统损伤并缓解

（3级以上的损伤应中止给药或结束试验）

X的停药、重新给药标准（治疗期）

停药标准

重新给药标准

中性粒细胞计数

<1.0×109/L

≧1.0×109/L

血小板计数

<50.0×109/L

≧75.0×109/L

血清肌酐值

>中心正常值上限

≦中心正常值上限

感染

有疑为感染的38.5℃以上的发热

没有疑为感染的38.5℃以上的发热

持续3日以上的消化系统症状（腹泻、食欲不振、口腔炎等）

>2级

恢复至≦1级

其他非血液毒性

>3级

恢复至≦2级

1.3合并用药（疗法）/支持疗法

本治疗中合并使用其他药物时须遵从下述规定，并将所用的合并用药（疗法）名称记录于病例报告表上。

1.3.1禁止合并的药物和禁止合并的疗法

1.3.2合并用药注意事项

与下列药物合用时需注意。

各药物的详细信息参照其最新的药品说明书。

1.3.2.1X合并用药注意事项

药物

症状、体征和处理

机理和风险因素

苯妥英类

可能发生苯妥英中毒（恶心、呕吐、眼球震颤和运动异常），须密切观察患者的一般状况。

如发现异常，须采取停药等相应措施。

替加氟可抑制苯妥英的代谢，从而导致苯妥英血药浓度升高。

华法令钾

可能增强华法令钾的作用，须注意凝血功能的变化。

其作用机理不明。

其它的抗肿瘤药或放射治疗

可能加重造血功能异常和胃肠道反应等不良反应，须密切观察患者的状况，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。

相互之间加重不良反应。

1.3.2.2X合并用药注意事项

支持疗法

根据不良反应可以予以相应的治疗，并在病例报告书上记录。

1）中性粒细胞减少时给予G-CSF制剂等药物（包括其他白细胞减少治疗药），但不可进行预防性给药。

出现以下情况时可给予G-CSF等药物治疗：

●中性粒细胞<1.0×109/L且出现发热症状（原则上在38.5℃以上）时

●中性粒细胞降至≦0.5×109/L时

●上一个周期中性粒细胞<1.0×109/L且出现发热症状（原则上在38.5℃以上）、或中性粒细胞降至≦0.5×109/L，相同的化学疗法后中性粒细胞不足1.0×109/L时

2）发生感染时可予以抗菌素治疗；

3）发生严重腹泻、脱水症状时可予以止泻药和输液治疗；

4）对恶心、呕吐进行止吐剂、地塞米松（Dexamethasone）等的预防性给药；

5）出现过敏症时须予以适当处理；

6）出现浮肿时须予以适当处理；

7）对高血压等并发症可予以适当的治疗；

8）对其他不良事件可予以适当处理。

1.4后续治疗

1）方案治疗结束后，无治疗观察直至PD。

关于PD后的治疗无特殊规定；

2）关于方案治疗中止后的后续治疗无特殊规定；

3）实施后续治疗时，应将实施的疗法记录于病例报告表。

1.5患者依从性的记录

主要研究者或研究者指导受试者遵守研究用药品的用药方法，门诊时就服药情况等仔细进行问诊和调查（回收剩余研究用药品等），并将结果记入病例报告表。

2疗效评价

2.1疗效评价指标

2.1.1无进展生存期

指从随机化开始到确认肿瘤进展日期或因任何原因死亡的日期中最早的日期的时间。

若未到上述标准，则采用末次评价日期进行分析。

2.1.2客观缓解率

指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，它包含了完全缓解（CR，CompleteResponse）和部分缓解（PR，PartialResponse）的病例。

计算公式为：

（CR病例数＋PR病例数）/FAS×100（%）。

FAS（全分析集）指合格病例中，给药一次以上的病例。

根据RECIST指南（1.1版）评价受试者可测量病灶缩小程度计算肿瘤缓解率。

2.1.2.1可测量病灶的定义

符合以下标准中任意一条的病灶为“可测量”病灶：

1）符合以下标准中任意一条的非淋巴结病灶：

1在层厚不超过5mm的CT图片上最长径≥10mm；

2在层厚超过5mm的CT图片上最长径≥2倍层面厚度；

3符合标准①或②的存在软组织成分的溶解性骨病灶；

4无可测量的非囊性病灶，符合标准①或②的囊性病灶。

2）在层厚不超过5mm的CT图片上淋巴结病灶的短径≥15mm；

注意：

短径≥10mm且<15mm的淋巴结病变是不可测量的病变，短径<10mm的淋巴结不作为病灶。

3）在肺区周围（不与胸壁或纵膈膜相连）通过X线胸部显示最长径≥20mm的病变；

4）可用测径器测量或能拍彩色照片（例如，皮肤转移灶）的最长径≥10mm的表面病变。

2.1.2.2不可测量病灶的定义

所有其他非可测量的病灶均视为不可测量病灶。

确定为不可测量的病灶包括：

1）除存在可测量的软组织成分的溶解性骨病灶以外的骨性病变；

2）除在上述④中描述的病变以外的囊性病变；

3）接受过局部治疗如放疗的病灶；

4）软脑膜疾病；

5）腹腔积液和胸腔积液、心包积液；

6）炎性乳腺病变；

7）皮肤或肺淋巴管浸润；

8）通过体格检查证实的腹部肿块/腹腔器官肿大，但是影像学技术无法重现的病灶。

2.1.2.3靶病灶的选择和基线记录

每位受试者最多选择5个病灶（每个脏器最多2个病灶）作为靶病灶，并以大小按降序排列：

按非淋巴结病灶的最长径和淋巴结病灶的短径。

靶病灶应该尽可能代表所有受累器官，并且易于重复测量。

靶病灶部位、测量方法、测量日期、非淋巴结靶病灶的最长径、淋巴结病灶的短径以及直径总和均将以从颅端到尾端在CRF中记录。

2.1.2.4非靶病灶的选择和基线记录

对于所有非靶病灶，无论是否可测量，均应记录病灶部位、测量或检测方法和日期。

在一个脏器或一个部位的多发病灶可收集记录为一个非靶病灶；例如，“多发的盆腔淋巴结肿大”或“多发性肝转移”。

2.1.2.5肿瘤缓解的记录

研究治疗开始后，使用与基线时相同的方法（相同的影像学检查条件如扫描的层厚、造影剂的使用）每6周（±1周）评价一次靶病灶和非靶病灶。

并记录以下数据：

非淋巴结靶病灶的最长径，淋巴结靶病灶的短径，非靶病灶消失或进展与否，以及是否发现新病灶。

（1）靶病灶

表7-1靶病灶的疗效标准

CR

（完全缓解）

所有靶病灶消失

任何有病理意义的淋巴结（无论是靶病灶或非靶病灶）的短径必须缩小至<10mm

PR

（部分缓解）

以基线直径总和为参考，靶病灶的直径总和缩小至少30%

SD

（疾病稳定）

以研究中最小直径总和为参考，既未出现足够的缩小确认PR，也未出现足够的增大以确认PD时

PD

（疾病进展）

以研究中最小直径总和（如果基线时总和为最小值时，包括基线时总和）为参考，靶病灶的直径总和增加至少20%。

除了相对增加20%以外，总和绝对值也必须证实增加至少超过5mm。

（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）

NE

（无法评估）

由于任何原因无法评价病灶，或测量结果不能提供CR、PR、PD或SD的证据

靶病灶大小总和的缩小率=（基线时总和-评价时总和）/（基线时总和）×100%

靶病灶大小总和的增加率=（评价时总和-最小总和）/（最小总和）×100%

1）基线时记录的所有靶病灶应该在随后的每次评价时记录其实际的测量结果，即使是非常小时也应记录（例如，<5mm）。

当靶病灶变得太小而无法测量时，无论CT扫描的层厚如何，如果病灶看起来消失，应该记录为0mm，如果病灶认为存在，记录为5mm；

2）如果病灶大小的缩小满足PR的标准而非靶病灶的大小的增加满足PD的标准，疗效将记录为PD；

3）如果非淋巴结病灶在治疗时散裂为多个病灶时，应将各单个病灶的最长径相加来计算靶病灶的总和；

4）如果靶病灶融合以致于无法彼此区分，应使用融合病灶的最长径作为靶病灶的直径总和。

如果一个病灶与另一个病灶相连，但是仍可彼此区分，将对每个病灶的最长径进行相加。

（2）非靶病灶

表7-2非靶病灶的疗效标准

CR

（完全缓解）

所有非靶病灶消失和肿瘤标志物水平正常。

所有淋巴结必须在大小方面无病理意义（短径<10mm）

非CR/非PD

一个或多个非靶病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在

PD

（疾病进展）

存在非靶病灶的“明确进展”（出现一个或多个新病灶也视为进展）（见下述）

NE

（无法评估）

由于任何原因无法评价病灶，或测量结果不能提供CR、PR、PD或SD的证据

1）当受试者同时存在可测量的病灶时。

这种情况下，即使是在靶病灶达到SD或PR，但整体肿瘤负荷增加导致治疗中止时，必须在非靶病灶的整体水平出现显著恶化才能判定为非靶病灶出现“明确的进展”；

2）当受试者仅有不可测量病灶时。

上述基本观点同样适用。

由于确实不容易定量检测非靶病灶恶化（定义：

所有的病灶确实不可测量），此时可以采用一种有用的测试评价受试者病灶的明确进展，即以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷/容积增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。

（3）新病灶

出现新发恶性病灶表明疾病进展；因此，对于新病灶检测的一些意见非常重要。

对于新病灶的放射学确诊无明确标准；但是对于新病灶的发现应该明确：

即不是由于扫描技术的差异、影像学技术的变化或除肿瘤以外的其他表现的发现（例如，一些“新发骨性病变”可能只是之前已存在病灶愈合，或加重所致）。

尤其是当受试者基线病灶显示为部分缓解或完全缓解时，这一点更为重要。

例如，一个肝脏坏死病灶在CT扫描可能报告为一个“新发”囊性病灶，而实际上并非如此。

随访研究时在基线未进行扫描的解剖部位发现的一个确认病灶应视为新病灶，表明疾病进展。

例如受试者在基线时有内脏病变，而在研究期间进行了脑部扫描CT或MRI时显示有脑转移灶的受试者。

对于这类受试者的脑转移，不管基线时是否进行过脑部影像检查，均应作为PD的证据。

如果一个新病灶不是很明确，例如由于病灶太小，将需要继续治疗和随访来明确其是否为真正的新病灶。

如果重复扫描证实这确实是一个新病灶，则应该使用首次扫描的日期作为疾病进展的日期。

当FDG-PET疗效评估需要额外的研究时，有时认为使用PDG-PET检查补充CT扫描用于评价进展（特别是可能的“新”病灶）是合理的。

使用FDG-PET成像检测新病灶时应遵从以下原则：

1）基线FDG-PET为阴性，随访为阳性是出现新病灶的PD信号；

2）如无基线FDG-PET，而随访中出现PDG-PET阳性时。

如果随访时FDG-PET为阳性，与经CT扫描证实相关该部位确实出现新病灶，则为PD。

如果随访时FDG-PET为阳性，但新部位未被CT证实，则应增加随访CT扫描，证实此部位是否确实出现新病灶（如果是，PD日期应为首次出现PDG-PET阳性的日期）。

若随访FDG-PET阳性病灶与此前的CT扫描所示病灶部位一致，而且解剖成像显示其为非进展，则不能评价为PD。

2.1.2.6效果判定

采用RECISTv1.1的规定进行肿瘤缩小效果的判定。

根据下表所示的标准，在考虑到靶病灶、非靶病灶和新发病灶的情况下，肿瘤评价每6周进行一次。

在基线时无非靶病灶的受试者中，将根据靶病灶和新病灶的缓解确定总缓解。

在基线时无靶病灶的受试者中，将根据非靶病灶和新病灶的缓解确定总缓解。

表7-3评价时点肿瘤缓解的标准：

存在靶病灶的受试者

靶病灶的疗效

非靶病灶的疗效

新发病灶

评价时点肿瘤缓解

CR

CR

无

CR

CR

非CR/非PD

无

PR

CR

无法评价

无

PR

PR

非PD或不是所有均评价

无

PR

SD

非PD或不是所有均评价

无

SD

不是所有均评价

非PD

无

NE

PD

任何

有或无

PD

任何

PD

有或无

PD

任何

任何

有

PD

表7-4评价时点肿瘤缓解的标准：

无靶病灶的受试者

非靶病灶的缓解

新发病灶

评价时点肿瘤缓解

CR

无

CR

非CR/非PD

无

非CR/非PD

不是所有均评价

无

NE

模糊PD

有或无

PD

任何

有

PD

2.1.2.7总体最佳疗效

总体最佳疗效CR>PR>SD>PD>NE，以最佳结果的降序排列。

将根据以下标准从整个治疗周期的总体缓解中确定总体最佳疗效。

当满足不同分类标准时，将选择最佳分类作为总体最佳疗效。

表7-5评价总体最佳疗效

CR

（完全缓解）

在≥4周的间隔期分别进行≥2次连续评价时总体疗效为CR。

确定CR总体疗效的第二次CR的日期将为证实CR的日期

PR

（部分缓解）

在≥4周的间隔期分别进行≥2次连续评价时总体疗效为PR。

确定PR总体疗效的第二次PR的日期将为证实PR的日期

SD

（疾病稳定）

在开始研究治疗后直至6周评价时总体最佳疗效未达到CR或PR，非PD或在一次或多次评价时总体疗效为SD或更好

PD

（疾病进展）

未达到CR、PR或SD，并且证实总体疗效为PD

NE

（无法评估）

在所有评价时总体疗效为NE

2.1.3总生存期（OS）

指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的患者，将最后一次随访时间计算为死亡时间）。

2.1.4治疗失败的时间（TTF）

指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。

2.2疗效评价方法

为控制偏倚，由中立机构在盲态下评价所有病例的影像学诊断，并采用该结果作为评价本试验的指标的依据。

3安全性评价

3.1定义

不良事件（AdverseEvent）指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

不良反应（AdverseDrugReaction）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

本研究的不良反应：

不良事件中被判定与研究药物有关的不良事件（包括实验室检查值的异常变动）为本研究的不良反应。

严重不良事件*（SeriousAdverseEvent）系指临床研究过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

*注：

因原发疾病进展PD（根据方案规定的PD）导致的不良事件，不应该纳入不良事件。

但是在方案治疗期间或方案治疗结束后30日以内PD导致死亡的事件，应作为SAE报告。

3.2评价方法

1）方案治疗中、或方案治疗结束后30日以内、二线治疗开始前，观察到的不良事件根据观察、检查项目及流程中规定的流程进行评价。

在病例报告表上记录各周期中各种不良事件及其严重程度；

以CTCAEV4.0对观察到的不良事件进行评价。

对不良事件进行分级时，定级为1-5级中最接近的一种：

1级：

轻症/轻度损伤

2级：

中度症状/中度损伤

3级：

重症/高度损伤

4级：

威胁生命或导致无法活动的损伤

5级：

死亡

2）与治疗方案的因果关系：

努力确定每个不良事件发生的原因。

基于试验药物和不良事件发生的合理可能性，将治疗方案与不良事件的相互关系分为以下两类：

无关：

试验药物与不良事件之间不存在合理的可能性

有关：

试验药物与不良事件之间存在合理的可能性

试验药物与不良事件之间的相关性建立在下面的基础上：

1包括实验室检查值异常在内的不良事件发生在试验药物给药后合理的时间内，然而不良事件不能被合理的解释为原发疾病、并发症或者合并用药所导致的临床状况；

2中止试验药物给药后出现例如不良事件消失或减轻等临床经过；   

3再次给药时，证实有药理或临床上的不良事件重现性。

3）将出现的不良事件的程度记录于病例报告表上