版药品生产质量管理规范附录1无菌药品文档格式.docx

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的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下个级别：

级高风险操作区，如：

灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域

及无菌装配或连接操作的区域。

通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。

单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为-0.54m（指导值）。

应有数据证明单向流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

级

指无菌配制和灌装等高风险操作级区所处的背景区域。

级和级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下

表：

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数立方米

静态

动态（）

≥μ

≥μ（）

级（）

级

不作规定

注：

（）为了确定级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。

级区空气尘埃粒子的级别为，以≥μ的尘粒为限度标准。

级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为，同时包括表中两种粒径的尘粒。

对于级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为和。

对于级区（静态）空气尘埃粒子的级别为。

测试方法可参照。

（）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥μ尘粒的沉降。

在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

（）可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

.在关键操作的全过程，包括设备组装，应对级区进行微粒监测。

工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。

级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。

灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥μ粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

.在级区可采用相似于级区的监测系统。

根据级区对相邻级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。

.悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

.日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。

.在级区和级区，连续或有规律地出现少量≥µ

粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。

.生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经～分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

.应按照质量风险管理的原则对级区和级区（必要时）进行动态监测。

监控要求以及警戒纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。

.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十一条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：

棉签擦拭法和接触碟法）等。

动态取样应避免对洁净区造成不良影响。

成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。

在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准（）如下：

级别

浮游菌

沉降菌（90mm）

小时（）

表面微生物

接触碟（55mm）

碟

指手套

手套

－

（）表中各数值均为平均值。

（）单个沉降碟的暴露时间可以少于小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。

操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。

最终灭菌产品生产操作示例

级背景下的局部级

高污染风险（）的产品灌装（或灌封）

产品灌装（或灌封）

高污染风险（）产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理

轧盖

灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗

（）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；

（）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。

非最终灭菌产品的无菌生产示例

级背景下的级

处于未完全密封（）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、

分装、压塞、轧盖（）等

灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封

状态下的转运和存放

无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

处于未完全密封（）状态下的产品置于完全密封容器内的转运

直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存

放

灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制

产品的过滤

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

（）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

（）轧盖也可在级背景下的级送风环境中操作。

级送风环境应至少符合

级区的静态要求。

第四章隔离操作技术

第十四条采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。

高污染风险的操作宜在隔离器中完成。

隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。

传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。

无菌生产的隔离操作器所

处环境的级别至少应为级。

第十五条隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。

验证时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。

第五章吹灌封技术

第十七条吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。

第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有级空气风淋装置，人员着装应符合级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为级的环境中。

在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在级环境中。

第十九条因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

第六章人员

第二十条洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

第二十一条凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的

基础知识。

未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。

第二十二条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不应进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相关的人员净化规程。

第二十三条高标准的个人卫生要求极为重要。

应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。

当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。

第二十四条更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

第二十五条洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。

第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。

各洁净区的着装要求规定如下：

级区：

应将头发、胡须等相关部位遮盖。

应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。

应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。

应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。

工作服应不脱落纤维或微粒。

应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。

应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。

工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

第二十七条个人外衣不得带入通向、级区的更衣室。

每位员工每次进

入级区，都应更换无菌工作服；

或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。

操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。

第二十八条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。

工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。

第七章厂房

第二十九条洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入。

级区的设计应能从外部观察到内部的操作。

第三十条为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不应有难清洁的部位。

门的设计应尽可能便于清洁。

第三十一条无菌生产的级区内禁止设置水池和地漏。

在其它洁净区

内，水池或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。

同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入。

第三十二条更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。

更衣室应有足够的换气次数。

更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。

必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。

一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

第三十三条气锁间两侧的门不应同时打开。

可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

第三十四条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确保对周围低级别区的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

应特别注意保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。

必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。

第三十五条应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。

第三十六条应设送风机组故障的报警系统。

应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。

压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。

第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

第八章设备

第三十八条除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得在级区与低级别洁净区之间穿越。

第三十九条在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。

需灭菌的设备应尽可能在完全装配后进行灭菌。

第四十条无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。

因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。